TLRPPARγ异常与溃疡性结肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,TLR4、PPAR-异常与溃疡性结肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究,1,溃疡性结肠炎,（UC）,慢性非特异性肠道炎症性疾病。,青、中年好发。,部位：结肠粘膜和粘膜下层，以直肠和远端结肠为主。,症状：腹泻、粘液脓血便和腹痛。,治疗：5-AS、激素和免疫抑制剂。,2,UC流行病学,欧美患病率 200/10,5,，发病率,10-20/10,5,。,我国既往较少见，近年逐渐增多。,3,国内期刊检索结果取自,中国科技期刊数据库,1989.1-2003.10,包括中国实用内科杂志、中国实用外科杂志、中国影像学杂志、内镜、临床内科、临床消化杂志、华人消化杂志（中、英文版）、胃肠病学、中国肛肠病杂志、各医学院校学报、国外医学系列等,1260种,医学专业期刊，,2500多种,相关医学期刊全文（文摘），累计超过,1695841条,。,我国尚无流行病学报告,4,UC文章情况,小 计 2753,5,近15年UC病例数,年 代,U C,89-93,11195,94-98,30796,99-03,87693,小 计 129684,6,历次学术会报告病例数,年代 UC,1978 337,1986 581,1993 3065,1999 1507,7,不同年代我院住院病例数,50 60 70 80 90,_,UC 24 28 31 170 165,_,8,与其他发达国家类似，21世纪我国UC将进一步增加。,深入研究该病发病机制可能对其治疗和预后产生深远影响。,9,UC 病因、发病机制,遗 传,感 染,免 疫,10,遗传,家族聚集现象。,不同种族的发病率不同。,与免疫遗传疾病的关系。,UC相关基因研究：,HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相关。,HLA-DR4 负相关。,易感位点3、7、,12,条染色体。,11,感染,无直接证据表明细菌感染是UC的病因，但微生物促进UC发生的观点正被接受。,对动物模型的研究发现，大多数动物在无菌环境中不能诱导出结肠炎症。,针对细菌抗原的免疫反应增强。,抗生素和促生态制剂对,UC,病人有益。,12,免疫反应异常,肠粘膜免疫系统耐受性减弱，肠腔抗原容易使免疫细胞被激活。,T细胞亚群比例失调、过量促炎细胞因子，引起和放大粘膜炎症。,13,T细胞亚群和细胞因子平 衡,CD4,/CD8,T,细胞，,Th1/Th2,细胞亚群。,促炎与抗炎细胞因子、,Th1,和,Th2,样细胞因子。,14,15,16,肠粘膜免疫耐受减弱的原因,具体机制尚不明确，可能与,肠粘膜TLR4 (Toll like receptor 4) 表达增多,PPAR（Peroxisome proliferator activated receptor)-表达减少,有 关。,17,TLR4,TLRs,的一种亚型，为跨膜受体蛋白，含胞外亮氨酸重复序列和胞内,IL-1R,同源结构。,分布于免疫活性细胞和血管内皮细胞，介导对细菌和真菌感染的免疫反应。,连接先天性免疫和获得性免疫的重要物质。,18,TLR4主要识别革兰氏阴性细菌的胞壁成分LPS并被激活。,TLR4被激活后，向下传信号激活核转录因子-,B（NF-B)。,TLR4过量表达将导致,NF-B过度活化。,19,TLR4信号传导途径,20,NF-B,两个Rel家族亚单位组成，p50/p65异二聚体最常见。,能与多种基因启动子或增强子结合并促进其转录。,调节多种炎症和免疫基因的表达，影响多种细胞因子（如IL-1、TNF-等）基因转录。,通过多种途径对抗细胞凋亡。,21,凋亡,一定生理或病理条件下，遵循自身的程序，自行结束生命的过程。,在免疫系统中，调控免疫活性细胞的寿命，避免出现过高或无限制的免疫应答。,凋亡也是维持肠粘膜免疫系统稳态和对肠腔抗原耐受的重要机制。,22,NF-B过度活化将导致：,大量IL-1、IL-6和TNF-等促炎症性细胞因子产生。,细胞凋亡减少，包括免疫活性细胞的凋亡减少。,这些均可能引起肠粘膜免疫紊乱。,23,TLR4还可直接促进树突状细胞（DC）成熟，增强其抗原递呈和分泌促炎细胞因子分泌的能力。,DC是一种抗原递呈细胞，表达MHC-抗原肽复合物，并传递共刺激信号，促进T细胞激活，启动细胞介导的免疫反应。,因此， TLR4过度表达比将引起免疫紊乱和炎症反应级联放大。,24,国外的研究已经证明TLR4在UC结肠组织表达升高，我们的初步实验也证明了同样的结果。,国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜组织存在大量活化的,NF-,B,和促炎症性细胞因子。,25,研究显示UC肠粘膜的免疫活性细胞的凋亡较对照组明显减少。,UC肠粘膜TLR4 、,NF-,B,活化 、免疫活性细胞凋亡 和促炎细胞因子 之间的内在联系还需进一步证明。,26,PPAR-,一种由配体激活的转录因子，属型核受体超家族成员 。,PPAR-,主要在脂肪、肠组织和造血干细胞中表达。,在单核/巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞中也表达。,27,PPAR-信号传导途径,28,最初发现,PPAR-,与调控脂肪细胞的分化和脂肪代谢有关 。,后来发现它也参与炎症的调节，其机制可能为抑制,NF-,B,活化,。,PPAR-,可调控细胞的生长周期，,诱导DC凋亡，抑制DC活性,。,29,由此可见，,PPAR-,是一种对免疫和炎症反应具有负调控作用 的重要信号物质，其表达减弱很可能会引起过度的免疫和炎症反应。,30,国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜,PPAR-,表达减少。,PPAR-, 与,NF-,B,活化 、免疫活性细胞凋亡 和促炎细胞因子 之间的内在联系也需进一步证明。,31,综上所述，,TLR4,和,PPAR-,分别介导促进和抑制炎症的信号，在调控免疫和炎症反应的过程中具有相反作用。,32,TLR4,和,PPAR-,信号可能作用机制,33,TLR4,、,PPAR-, 将导致促进与抑制免疫和,炎症反应的信号失衡，引起了,UC,肠粘膜免疫紊乱和肠道炎症。,调节他们的水平是否有可能恢复促炎/抗炎信号的平衡，纠正,UC,肠粘膜免疫紊乱，控制过度的炎症反应呢？,34,研究显示：,TLR4基因突变可明显减轻STAT3敲除小鼠发生的结肠炎症。,利用表达,PPAR-,基因的腺病毒载体干预UC动物模型，可明显减轻肠道炎症。,PPAR-,配体噻唑烷二酮类药物干预UC动物模型或治疗病人减轻结肠炎症。,35,因此，阻断或减弱,TLR4,介导的信号，增强,PPAR-,介导的信号有可能恢复肠粘膜免疫的耐受性，减轻UC肠粘膜炎症，成为治疗UC的新靶点。,36,谢 谢 ！,37,