中枢神经抗感染治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中枢神经系统感染的抗菌治疗,Antimicrobial Therapy in Central Nervous System Infections,王明贵,复旦大学华山医院抗生素研究所,中枢神经系统感染,脑膜炎,脑炎和脊髓炎,脑脓肿、硬膜下脓肿、硬膜外脓肿,颅内化脓性血栓性静脉,炎,主要内容,细菌性脑膜炎（,Bacterial Meningitis,）,主要病原菌,治疗原则,各种细菌性脑膜炎的诊治,脑脓肿,(,Brain Abscess),脑膜炎的分类,按,病原体分为细菌性、病毒性、真菌性、寄生虫性,按脑脊液性质分为,化脓性,原发性主要见于脑膜炎球菌脑膜炎，亦可见于流感杆菌脑膜炎和混合细菌性脑膜炎,继发性常继发于肺炎、中耳炎、鼻窦炎、乳突炎、颅低外伤感染、败血症、心内膜炎等，常见病原菌为肺炎球菌、流感杆菌、及金葡菌,浆液性：常由病毒所致，亦可由结核杆菌、螺旋体、真菌、寄生虫所致，另见于未充分治疗的化脑,出血性：少见，可由结核杆菌、回归热螺旋体、炭疽杆菌等引起,按病程分为急性,(4,周以内）、慢性,(4,周以上）,细菌性脑膜炎的流行病学,美国,27,个州,1978,1981,年发病率约为,3/10,万,美国多个州,1986,年发病率自,1.9,4/10,万，年发病,5800,13000,例,巴西,1973,1982,年,4100,例研究表明发病率为,45.8/10,万，病死率为,33%,院内脑膜炎占总脑膜炎的比例,：,1962,70,年为,28,，,1971,79,年为,45,，,1980,88,年为,48,.,细菌性脑膜炎的发病率,(,例,/10,万,),院外获得性细菌性脑膜炎的病原菌,病原菌,美国,1978-81,英国,1980-84,塞内加尔达喀尔,1970-79,巴西萨尔瓦多,1973-82,流感杆菌,48,29,20,23,肺炎球菌,13,20,29,17,脑膜炎球菌,20,25,11,32,B,组链球菌,3,7,4,2,李斯特菌,2,2,0.5,其他,8,16,9,8,不明,6,26,19,细菌性脑膜炎的病原菌变迁,(,),细菌性脑膜炎的流行趋势,细菌性脑膜炎发病率,1995,年较,1986,年下降,55,流感杆菌脑膜炎发病率下降了,94,脑膜炎球菌脑膜炎下降了,33,B,组链球菌脑膜炎下降了,25,肺炎球菌脑膜炎增加了,4,李斯特菌脑膜炎下降了,5,细菌性脑膜炎平均发病年龄由,1986,年的,15,个月升至,1995,年的,25,岁,青霉素耐药肺炎球菌,(,PRSP),增多：,21,为中度耐药，,14,为高度耐药,年龄相关细菌性脑膜炎的病原菌,N,Engl,J Med 1997;337:970-6,60岁,B,组链球菌,70,20,3,3,3,肺炎球菌,10,45,28,60,68,脑膜炎球菌,30,59,18,2,李斯特菌,20,2,7,22,流感杆菌,5,8,12,3,院内细菌性脑膜炎的病原菌,(%,),儿童院内脑膜炎的病原菌,21,st,ICC P103 isolates=115,成人细菌性脑膜炎的危险因素,N,Engl,J Med 1993,328:21-8,因素,院外（,253,例次）,院内（,151,例次）,急性中耳炎,19,1,慢性中耳炎,7,0,鼻窦炎,12,4,肺炎,15,8,心内膜炎,7,1,近期头外伤,5,13,远期头外伤,4,0,神经外科手术,0,38,神经外科装置,1,32,免疫缺陷,19,31,糖尿病,10,6,酗酒,18,5,脑脊液漏,8,13,无,上述危险因素,25,8,儿童院内脑膜炎的危险因素,(,n=101)21,st,ICC P103,神经外科手术（,70.2%,）,脑脊液旁路（,42.9%,）,应用广谱抗生素（,64.1,）,中心静脉插管（,94.5,）,低体重早产新生儿（,32.8,）,全胃肠外营养（,68.8,）,再发性脑膜炎的危险因素,常见：解剖学异常,脑脊液瘘（筛孔板漏、进入鼻窦或中耳，空蝶鞍综合征）,头部外伤（脑脊液耳漏、脑脊液鼻漏）,乳突骨髓炎或胆脂瘤侵蚀,神经外科手术并发症（硬脑膜撕裂）,罕见,免疫球蛋白缺乏,无脾症,补体缺乏,成人再发性脑膜炎的病原菌,院外,(38,例次,),院内,(41,例次,),肺炎球菌,34,2,革兰阴性杆菌,0,46,脑膜炎球菌,8,0,链球菌,11,2,金葡菌,3,15,流感杆菌,11,0,CoNS,0,7,培养阴性,29,20,细菌性脑膜炎的诊断,流行病学资料：年龄、季节、伴发疾病、入侵途径,临床表现,发热：,95,颈项强直：,88,皮疹：,11,（,3/4,为脑膜炎球菌感染）,局灶症状：,28,抽搐,24,脑脊液改变,病原学诊断,细菌侵入脑膜的途径,血行播散：发生于菌血症或败血症之后，其唯一或主要表现为脑膜炎,直接扩散,颅外向颅内,颅脑外伤、颅底骨折、颅骨骨髓炎,邻近感染灶直接侵犯，如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎等,脑内向脑膜：继发于脑结核瘤、脑脓肿,逆行播散：继发于海绵窦血栓性静脉炎,脑脊液通路：经过腰穿，直接接种病原菌,成人院外细菌性脑膜炎局灶表现,发生时间,百分率,轻偏瘫,失语,视野缺损,凝视,抽搐,其他,早期,(24,h),9,6,3,10,15,5,晚期,(24,h),2,1,0.3,8,1,合计,11,7,3.3,10,23,6,细菌性脑膜炎脑脊液典型表现,检查项目,典型表现,压力,2.39,kPa,(180mmH,2,O),白细胞计数,1000500010,6,/L,中粒百分数,80,蛋白,15g/L,葡萄糖,0.4g/L,革兰染色,60,90,阳性,细菌培养,70,85,阳性,免疫学检查,50,100,阳性,PCR,检测,敏感性及特异性,91,，有假阳性,细菌性脑膜炎脑脊液表现（,1,）,院外,%(,n=296),院内,%(,n=197),脑脊液压力,mmH,2,O,0,139,140,299,300,399,400,9,52,20,19,23,52,11,15,WBC/mm,3,099,1004999,50009999,10，000,10(13),61(59),15(15),13(13),17(19),65(62),11(12),7(8),中粒百分数,0,19,20,79,80,2,19,79,2,31,66,细菌性脑膜炎脑脊液表现（,2,）,院外,%(,n=296),院内,%(,n=197),蛋白质（,mg/dl),0,45,46,199,200,4,40,56,6,42,52,葡萄糖,40,mg/dl,50,45,革兰染色阳性,60,46,培养阳性,73,83,发病机理及病理生理,细菌性脑膜炎的治疗原则,尽快检出病原菌，并进行药敏试验，以选择适当抗菌药物,病原菌未明确前，根据临床资料作出病原判断，尽快开始经验治疗,治疗原则,选用杀菌剂,细菌性脑膜炎为机体免疫功能不全部位发生的感染，脑脊液中通常缺乏特异抗体和补体，无有效吞噬作用，因此细菌繁殖极快,临床研究表明肺炎球菌脑膜炎,和,G-b,脑膜炎应用抑菌剂效果甚差,动物试验表明只有应用杀菌剂清除脑脊液中的细菌，动物才能存活,治疗原则,选择易透过血脑屏障的药物,增加抗生素通透性及浓度的因素,血脑屏障通透性增加,抗生素的特性,分子小,蛋白结合率,生理,pH,时的离子化程度,高度脂溶性,减低抗菌作用的因素,脑脊液,pH,值低,蛋白结合率高,脑脊液温度高,抗生素透入脑脊液的情况,易透入,炎症时达有效浓度,炎症时达一定浓度,不易透入,氯霉素,青霉素,头孢呋辛,万古霉素,二性霉素,B,磺胺药,氨苄西林,头孢噻肟,氨基糖苷类,多粘菌素类,甲硝唑,哌拉西林,头孢曲松,耐酶青霉素类,林可霉素,异烟肼,培氟沙星,头孢他啶,第一代头孢菌素,克林霉素,利福平,氧氟沙星,头孢唑肟,头孢哌酮,酮康唑,乙胺丁醇,环丙沙星,头孢吡肟,酮康唑,800,mg,吡嗪酰胺,亚胺培南,头孢匹罗,氟康唑,帕尼培南,氨曲南,氟胞嘧啶,美罗培南,磷霉素,治疗原则,局部给药应尽量避免,许多抗菌药物能很好地透过血脑屏障，达有效浓度,仅适用于脑膜通透性较差的抗菌药物,局部给药包括鞘内给药及脑室内给药,给药不当可致惊厥、昏迷等严重不良反应,经腰穿给药药物不易均匀分布于整个脑室系统,抗菌药物局部给药剂量,抗菌药物,成人,儿童,庆大霉素,510mg,1/2,成人量,阿米卡星,510mg,1/10-1/2,成人量,二性霉素,B,0.025mg,渐增至,1,mg,治疗原则,选择恰当的给药方,案,大剂量给药，务使,CSF,中药物浓度长期超过对致病菌的,MBC,一次剂量,使,CSF,中,Cmax,超过,MBC10,倍以上，可使治愈率大,90,以上,脑膜炎症减轻，血脑屏障通透性减低，因此病情好转不应立即减量,头孢噻啶治疗前,3,日,CSF/,血清为,33,，,4,日降至,22,疗程中血清及,CSF,的杀菌浓度需至少,1:8,以上,治疗原则,疗程因不同病原菌而异,病原菌,建议疗程（日）,流感嗜血杆菌,710,脑膜炎球菌,57,肺炎链球菌,1014,李斯特菌,1421,B,组链球菌,1421,革兰阴性菌,21,葡萄球菌,至少,21,治疗停药指征,脑脊液细胞数及各项生化指标基本恢复正常,白细胞,40,mg/dl,蛋白质,60,mg/dl,革兰染色及培养等病原学检查阴性,细菌性脑膜炎的经验治疗,患者情况,可能病原菌,选用抗生素,免疫功能正常,年龄,50,岁,肺炎球菌、李斯特菌、或革兰阴性杆菌,氨苄西林广谱头孢菌素,细胞免疫功能损害,李斯特菌、或革兰阴性杆菌,氨苄西林头孢他啶,头部外伤、神经外科手术、脑脊液旁路,葡萄球菌、革兰阴性杆菌、或肺炎球菌,万古霉素头孢他啶,根据脑脊液革兰染色治疗,染色结果,抗生素,革兰阳性球菌,万古霉素,+,广谱头孢菌素,革兰阴性球菌,青霉素,革兰阳性杆菌,氨苄西林和青霉素,+,氨基糖苷类,革兰阴性杆菌,广谱头孢菌素,+,氨基糖苷类,流感嗜血杆菌脑膜炎,发病率,0.2,0.9/10,万，病死率,3,6,流感杆菌脑膜炎,95,由,B,型所致,80,90,病例发生于,3,月,3,岁儿童；高峰发病年龄为,7,12,月，约占,70,；,5,岁以后发病率下降,年长儿童及成人易患因素为鼻窦炎、中耳炎、肺炎、糖尿病、酗酒、脾切除、脑脊液渗漏、免疫缺陷者,高发季节为秋冬季,11,次年,1,月，,2/3,起病前有上感，,1/3,继发于支气管肺炎,近年来由于应用流感杆菌疫苗，发病率显著下降达,90,以上,流感杆菌脑膜炎的治疗,产酶情况,首选,替换,注意,-,内酰胺酶阴性,氨苄西林,头孢噻肟,头孢曲松,氯霉素,美国产酶菌株达,30-50,B,型：接触,4,岁患者时，予利福平预防,疗程,7-10,日,-,内酰胺酶阳性,头孢噻肟,头孢曲松,氯霉素,肺炎链球菌脑膜炎,发病率,1.1/10,万，病死率,19,21,呈散发性，多见于冬春季节,多发于,2,岁以下儿童及老年患者，青年人亦不少见,常继发于肺炎、中耳炎、乳突炎、颅底骨折及脑脊液渗漏,严重感染见于脾切除、骨髓瘤、酗酒、慢性肝病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病等免疫缺陷者,肺炎链球菌脑膜炎的治疗,药敏情况,首选,替换,注意,青霉素敏感,MIC35%,高耐,3,8,疗程至少,10,日,治疗,24-36,h,后作腰穿：了解细菌清除、头孢菌素耐药,青霉素中度耐药,MIC0.1-1.0ug/ml,头孢噻肟,头孢曲松,万古霉素,青霉素高度耐药,MIC2ug/ml,万古霉素,利福平,脑膜炎球菌脑膜炎,发病率,0.6,0.9/10,万，病死率,3,13,青少年中常见，其中以,6,个月,2,岁发病率最高,国内,90,以上病例由,A,、,B,、,C,三群引起分离菌中,A,群占,97.3,，大流行由,A,群引起，,B,群和,C,群仅引起散发和小流行,多发于冬春季，,11,月开始上升，次年,2,4,月达高峰，,5,月开始下降,各地区由于各年龄组免疫力不同而有发病率差异,脑膜炎球菌脑膜炎的治疗,药敏情况,首选,替换,注意,青霉素敏感,青霉素,氨苄西林,头孢噻肟,头孢曲松,青霉素耐药罕见,与患者密切接触及家庭成员应用环丙沙星或利福平预防,疗程,7,日,青霉素中耐,MIC0.1-1ug/ml,青霉素,氨苄西林,头孢噻肟,头孢曲松,氯霉素,产,-,内酰胺酶菌株,氯霉素,万古霉素,B,组链球菌脑膜炎,发病率,0.3,0.4/10,万，病死率,7,12,为新生儿脑膜炎的重要病原菌,成人易患因素包括老年人、糖尿病、产妇、酗酒、结缔组织病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、应用糖皮质激素等,我国少见,B,组链球菌脑膜炎的治疗,首选氨苄西林庆大霉素,替换品为第三代头孢菌素,对,内酰胺类过敏者选用万古霉素,李斯特菌脑膜炎,发病率,0.2,1.0/10,万，病死率,15,22,经食物传播，常见于新生儿、老年人、孕妇、酗酒、恶性肿瘤、免疫缺陷者,易患因素包括器官移植、血液透析、激素、细胞毒药物、糖尿病、肝肾功能不全、结缔组织病等,过去,30,年间在大型综合医院发病率增高,8-10,倍,李斯特菌脑膜炎的治疗,首选氨苄西林、或青霉素,替换品为复方新诺明,利福平疗效并不比单用青霉素好,万古霉素体外敏感，但疗效不满意，脑室给药有成功者,美罗培南体外药敏及动物试验证明有效,氯霉素体外抗菌作用不稳定，治疗成功率不高,所有头孢菌素均无效,疗程,14,21,日,个例：李斯特菌脑膜炎,男，,40,岁，建筑工程管理,发热、头痛、恶心、呕吐,6,天，复视,4,天入院。检体：克氏征、布氏征阳性，左眼外展障碍,CSF,：,Wbc 300,10,6,/L,；外周血,Wbc,及,P,偏高,T3,，,T4,淋巴细胞正常，无其他免疫功能缺陷,使用头孢曲松治疗,3,天无效,个例：李斯特菌脑膜炎,入院后,CSF,细菌培养，同时,10ml,注入血培养瓶中送培养，细菌报告为李斯特菌,因青霉素皮试阳性，改用磷霉素阿米卡星，体温下降，,37.538,再次询问青霉素既往使用情况及皮试，严密观察下使用大剂量氨苄西林（,4.0 ivgtt q8h,），体温降至正常，用药,3,周，左眼外展功能逐渐恢复。,因,CSF,中,Wbc,仍略偏高，服,SMZco6,片,/,日,2,周，完全恢复正常,What can we learn from this case?,病原学诊断重要，,CSF,注入血培养瓶可提高细菌培养阳性率,李斯特菌脑膜炎也可发生于免疫功能正常者,外展神经在颅底行程长，脑膜炎时易于受累,李斯特菌脑膜炎青霉素为首选药物,葡萄球菌脑膜炎,金葡菌脑膜炎,35%,发生于颅脑手术、颅脑外伤及脑脊液分流术患者，,25%,发生于,SIE,及脊髓旁感染,其他易患因素有糖尿病、酗酒、血液透析、静脉吸毒、恶性肿瘤、腰穿、新生儿脐带及皮肤感染,病死率达,14,77,表葡菌脑膜炎占,3,，多见于脑脊液分流术后,葡萄球菌脑膜炎的治疗,药敏情况,首选,替换,金葡菌,MSSA,耐酶青霉素,利福平,万古霉素,利福平,MRSA,万古霉素,+,利福平,表葡菌,万古霉素,+,利福平,革兰阴性杆菌脑膜炎,多为院内感染，病死率可高达,50,75,常见者为大肠杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属,常发生于新生儿、颅脑外伤、神经外科术后、老年人、免疫缺陷者、慢性中耳炎、长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂及,GNB,败血症患者,肠杆菌科菌脑膜炎的治疗,首选第三代头孢菌素,氨基糖苷类,次选氨曲南、广谱青霉素,氨基糖苷类,需作体外药敏,应用杀菌剂，氯霉素不宜应用,氨基糖苷类全身,局部给药,亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类,氨基糖苷类,疗程,21,日,假单胞菌及不动杆菌脑膜炎的治疗,首选头孢他啶氨基糖苷类,次选抗假单胞菌青霉素或氨曲南氨基糖苷类,需作体外药敏,氨基糖苷类全身,局部给药,亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类,氨基糖苷类,成人细菌性脑膜炎给药剂量,抗菌药物,每日剂量,给药方法,头孢噻肟,头孢曲松,头孢他啶,12g,4g,6g,Q4h,Q21h,Q6-8h,青霉素,氨苄西林,奈夫西林,苯唑西林,哌拉西林,24,mu,12g,9-12g,9-12g,24g,Q4h,Q4h,Q4h,Q4h,Q4h,庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,3-5mg/kg,3-5mg/kg,15mg/kg,Q8-12h,Q8-12h,Q8-12h,万古霉素,氯霉素,利福平,氨曲南,环丙沙星,SMZ/TMP,美罗培南,2g,4-6g,600mg,6-8g,800mg,20mg/kg,6g,Q12h,Q6h,Q24h,Q6-8h,Q12h,Q6-12h,Q8h,细菌性脑膜炎的病死率,(%),细菌性脑膜炎的病死率,（,MGH, 493,例次）,影响预后的因素,暴发型患者病情凶险，预后较差,2,岁以下及高龄患者预后差,流行高峰期发病者预后差，末期较佳,反复惊厥、持续昏迷预后差,治疗较晚或治疗不彻底预后不良，易有并发症及后遗症,肺炎球菌脑膜炎,CSF,中,WBC1000/mm,3,者，预后不良,脑脓肿的病原,化脓性细菌,链球菌,60,70,厌氧菌,20,40,肠杆菌科,25,33,金葡菌,10,15,真菌：隐球菌、放线菌常见,原虫：溶组织阿米巴常见,脑脓肿的感染来源,耳源性脑脓肿：占全部脑脓肿的半数,急性中耳炎,中耳乳突炎：急性、慢性化脓性,胆脂瘤性中耳炎，并发脑脓肿最多,鼻源性脑脓肿：占,10-20,，多继发于额窦炎,损伤性或医源性脑脓肿：占,10,血源性脑脓肿：占,25,隐源性脑脓肿,脑脓肿的发病机理,邻近组织炎症的直接蔓延：脑脓肿常为单发，与邻近组织炎症有关联,耳源性,鼻源性,血源性：脓肿呈多发性、多房性、痈性，但单发者亦不少见,脑脓肿的临床表现,症状体征,百分率,头痛,5075,发热、头痛、局灶损害,50,发热,4050,局灶损害,50,抽搐,2540,恶心,/,呕吐,2250,颈项强直,25,视乳头水肿,25,脑脓肿的诊断,病人有化脓性感染病灶,颅内占位病变表现,全身感染的表现,抗菌治疗注意事项,用药要及时，剂量要足，全身给药,必要时局部给药,初始治疗需考虑混合感染可能，选用广谱抗菌药物或联合用药,而后根据培养及药敏结果，进行针对性治疗,疗程宜长，必需在体温、脑脊液和血常规均正常后方可停药,脑脓肿术后应用抗生素，不可少于,2,周,脑脓肿的治疗,伴发疾病,可能病原菌,治疗,鼻窦炎,厌氧菌、微需氧菌及需氧链球菌、拟杆菌属,甲硝唑青霉素、头孢噻肟甲硝唑,中耳炎,脆弱拟杆菌、拟杆菌属、链球菌、肠杆菌科细菌、绿脓杆菌,甲硝唑青霉素头孢他啶,神经外科术后,金葡菌、表葡菌、肠杆菌科菌、绿脓杆菌,万古霉素头孢他啶,颅脑外伤,金葡菌、肠杆菌科菌,奈夫西林头孢噻肟,心内膜炎,金葡菌,链球菌属,耐酶青霉素、 万古霉素,青霉素,氨基糖苷类,青紫型心脏病,链球菌属,青霉素,甲硝唑,