21.药物相互作用与合理用药3

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,药物相互作用与合理用药,基本概念,配伍禁忌,：药剂生产和应用中的物理、化学配伍变化，影响制剂质量、疗效,药物相互作用,：配伍用药时体内相互作用，影响疗效、不良反应,药物相互作用,机理,药物动力学方面：影响药物体内过程；,药效学方面：影响与受体的结合；,类型,协同作用：相加或增强,拮抗作用：,效果,有益的相互作用,有害的相互作用,主要内容,药动学相互作用,药效学相互作用,中西药相互作用,药物动力学相互作用,有益的相互作用,如多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）可抑制左旋多巴在外周的脱羧。两者合用可增加药物进入中枢而提高疗效，减少外周部位的不良反应。,有害的相互作用,降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反应，合用普萘洛尔可掩盖这些反应，但普萘洛尔可阻抑肝糖的代偿性分解，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反应的危险性。,红霉素与阿司匹林：两者均有一定的耳毒性，单独应用毒性不显著。联合应用毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。,药物动力学相互作用,胃肠道吸收的改变,络合作用和吸收作用,四环素类在胃肠道内能与金属离子(钙,镁,铝,铁)形成难吸收络合物.因此某些食物(如牛奶)或药物(含镁,铝和钙盐的制品,铁制剂)能显著减少四环素的吸收.,降血脂药物消胆胺为阴离子交换树脂，它与甲状腺素、保太松、洋地黄毒甙、华法等药物配伍时，由于吸附作用影响这些药物吸收，如同时应用需间隔5个小时。,来烯胺和考来替泊除了能与胆酸结合,阻止胆酸再吸收作用外,还能与胃肠道中酸性药物(如华法林)结合,因此,服药间隔的时间应尽可能延长(最好是4小时). .,药物动力学相互作用,胃肠道吸收的改变,pH,值改变：,酮康唑口服需要酸性环境下溶解,不宜与抗酸药、抗胆碱药、,H2,受体阻断药或酸(质子)泵抑制药(奥美拉唑)合用。如需合用,应至少在酮康唑应用2小时后给予。,碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收，因为四环素在,pH5,左右溶解度是最小，与碳酸氢钠配伍时胃液,pH,升高，使四环素溶解度下降，影响四环素的吸收。,药物动力学相互作用,胃肠道吸收的改变,运动的改变 ：,甲氧氯普胺、西沙必利、泻药增加胃肠蠕动，加速其他药物通过胃肠道,由此引起吸收减少,特别是对那些需要与吸收表面长期接触的药物以及仅在胃肠道特殊部位被吸收的药物影响更大.如可减少控释制剂和肠溶制剂的吸收.,抗胆碱能药减弱胃肠道运动,既可使其他药物溶解延迟,也可减慢胃排空而减少吸收；又可使一种药物较长时间停留于适宜的吸收区域而增加吸收.,药物动力学相互作用,胃肠道吸收的改变,胃肠道酶的影响：,口服地高辛以后，部分药物可在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双氢地高辛和双氢地高辛甙元，但口服红霉素等药物后可抑制肠道里这些细菌的转化作用，使地高辛的转化减少，在肠道里的吸收增加，血浓度升高，可引起中毒。,药物动力学相互作用,分布的改变,蛋白结合率的改变：,若二种药物在蛋白同一结合位置上进行竞争，亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来，结果使置换下来的药物其游离型浓度增加。蛋白结合率越高(90%)、表观分布容积小的药物，相互作用危险性较大。,丙戊酸可竞争苯妥英的蛋白结合,并抑制苯妥英的代谢.合用两种药物,即使总苯妥英血药浓度在安全治疗范围内,但苯妥英游离浓度增高,仍可引起不良反应.相反,苯妥英可降低丙戊酸血清浓度.并用两种药物时应密切监测, 调整剂量.,药物动力学相互作用,分布的改变,蛋白结合率的改变：,如磺胺类、水杨酸类药物、保泰松、可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药的蛋白结合，引起低血糖反应；,保泰松、羟基保泰松、水杨酸类、安妥明、苯妥英钠可置换双香豆素、华法林等抗凝血药的蛋白结合，引起凝血障碍、出血等。,药物动力学相互作用,在实际工作中，水合氯醛、氯贝丁酯、萘啶酸、吲哚美辛、阿司匹林、保泰松、长效磺胺等均有较强的蛋白结合能力。它们与口服降糖药、口服抗凝药（双香豆素）、抗肿瘤药（如,MTX,）,等联合应用，可使后面一些药物的未结合型者血浓度升高。如不注意，可致意外。,药物动力学相互作用,影响代谢的因素：引起药物相互作用的主要原因,酶抑制作用,酶诱导作用,药物代谢酶,细胞色素,P450,（,CYP450),（肝微粒混合功能氧化酶系统，,MFO,）,非微粒体酶,底物（,substrate,）与抑制剂（,inhibitor,）,在代谢药物中，最重要的是,CYP3A4,亚族，约占全部药物的,50%,；,CYP2D6,约为,30%,；,CYP2C9,约占,10%,；,CYP1A2,约占,4%,；,CYP2A6,和,CYP2C19,分别占,2%,。,能抑制或诱导,CYP3A4,活性的药物，发生药物相互作用的可能性越大。,2D6,、,2C9,、,2C19,等与,遗传多态性,有关。,P450,酶及其分类,P450,的遗传多态性,肝微粒体细胞色素,P450,混合功能氧化酶系统，可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素的影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。,由于,P450,的遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是,CYP2C19,和,2D6,。一般分为两种表型，即快代谢型,EM,（,extensive metabolizer,）和慢代谢型,PM,（,poor metabolizer,）。,CYP2D6,和,CYP2C19,存在遗传多态性。,20%,的亚裔人几乎完全缺乏,CYP2C19,。异喹胍的,4-,羟基化代谢，存在强代谢型和弱代谢型两种人群，与,CYP2D6,的肝内缺乏及其基因突变有关。,表型分型可采用药酶的特定底物作为探针药或工具药，如异喹胍、右美沙芬等，判定人群中的,EM,和,PM,。也可用,DNA,作等位基因进行基因分型。这对合理用药和预防不良反应，有着重要意义。因,PM,可使药物在体内蓄积而致不良反应增高。,P450,的遗传多态性,代谢物,砜,5,- 羟基,5,-氧- 去甲基,27%,27%,2,C19,3,A4,46%,94%,4%,3,A4,2,C19,R,-,异构体,2%,CYP450,CYP450,Cl,int,= 14.6 L/min/mg,Cl,int,= 42.5 L/min/mg,与,R,-,异构体相比，,S-,异构体由,CYP2C19,代谢更少,Omeprazole R/S,代谢差异,快,快,慢,慢,S-,异构体,P450,与药物代谢,主要被,CYP3A4,代谢的药物：,大环内酯类；钙拮抗剂；卡马西平；酮康唑；,主要被,CYP2C19,代谢的药物：,奥美拉唑；阿米替林；苯巴比妥；美芬妥因,主要被,CYP2D6,代谢的药物：,普罗帕酮；普萘洛尔；右美沙芬,P450,酶的诱导与抑制,酶促作用,:,诱导药酶活性增强、使其它药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂。,酶抑作用,:,抑制或减弱药酶活性、减慢其它药物代谢、导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。,药物相互作用：酶抑制作用所致药物相互作用远大于酶促作用，约占全部相互作用的,70%,；酶促作用占,23%,，其它为,7%,。,P450,酶的诱导与抑制,常见酶抑制剂,别嘌呤醇、乙胺碘呋酮、,氯霉素,、,氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇（急性中毒时）、,红霉素、,丙米嗪、异烟肼、,酮康唑,、美托洛尔、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟保泰松、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙戊酸钠、磺吡酮、磺胺药、硫利达嗪、甲氧苄院、,维拉帕米,等。遇有这些药物时应警惕酶抑相互作用的发生。,CYP450,酶抑制与相互作用,酶抑药,(A),联用药物,(B),相互作用及后果,氯霉素,双香豆素类,B,代谢受阻，可引起出血,环丙沙星,茶碱,B,代谢受阻，血浓度升高，出现不良反应，甚至可致死,红霉素,茶碱,同上,呋喃唑酮,麻黄碱,间羟胺,B,血浓度上升。血压异常升高,别嘌呤醇,巯嘌呤，,硫唑嘌呤,A,抑制黄嘌呤氧化酶，使,B,的代谢受阻，效应增强，有危险性,常见酶诱导剂,巴比妥类（苯巴比妥诱导作用最强）、卡马西平、乙醇（嗜酒慢性中毒者）、氨鲁米特、灰黄霉素、氨甲丙酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、磺吡酮（某些情况下起酶抑作用）等。,可使其他合并用药代谢加速，血药浓度降低，药效降低。,CYP450,酶诱导与相互作用,酶促药,(A),联用药物,(B),相互作用及后果,苯巴比妥,口服抗凝药,B,加速失效,苯巴比妥,多西环素,B,的抗菌作用减效,苯巴比妥,维生素,K,B,减效可引起出血,利福平,口服避孕药,B,加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血,苯巴比妥,环磷酸胺,B,B,为前体药物，在体内代谢为醛磷酸胺而作用，加速代谢可加强细胞毒性,典型事例,特非那定,(terfenadine),是第二代非镇静性抗组织胺药物，问世后不久成为最受临床欢迎的抗过敏药物。,1986,年,1996,年间，,WHO,药物不良反应协作中心共收到,17,个国家,976,例抗组织胺药的不良反应报告，几乎全部为第二代抗组织胺药物所致。,其中发生心脏毒性反应最多的就是特非那定,98,例,;,其次是阿司咪唑,25,例，氯雷他定,13,例，西替利嗪,2,例。,发生机制：代谢性相互作用。,典型事例,特非那定,(terfenadine),80,年代初由德国一家药厂开发成功，属于第二代抗组胺药。它的最大优点是药物本身和它的代谢产物，不会透过血脑屏障，因而不会对中枢神经系统产生镇静作用，没有服用苯海拉明、非那根和扑尔敏后出现的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用。,特非那定”属于强效抗过敏药，服药后半小时，即在血液中出现并起效，,2,小时后血中浓度达到最高值，药效维持可长达,12,小时以上；一天之内只需要服用,2,次，服药也方便，,典型事例,特非那定,(terfenadine),1989,年，美国的一位妇女，在用药第,9,天时，突发昏厥，经医生做心电图检查发现异常。对这件事进行联机检索，发现了类似病例。,当一小部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定时，由于性别对药物反应的差异而引发室性心动过速，对年轻妇女极为有害，甚至有可能导致意外死亡。美国,FDA,立即着手追查原因,结果发现，,“,特非那定,”,药物本身没有可疑之处，很可能与用药不当有关。,特非那定为前体药物，主要由,CYP3A4,代谢为特非那定酸，此活性代谢产物既发挥抗组织胺作用，且心脏毒性比原形药物显著为低。,当并用,CYP3A4,抑制药物（如红霉素、唑类抗真菌药物、,H2,受体阻滞剂、皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，致使复极离散，最终发生,TdP,（尖端扭转型）室性心动过速而致死。,典型事例,特非那定,(terfenadine),典型事例,特非那定,(terfenadine),美国,FDA,、法国、意大利撤出市场；,德国、丹麦、英国,改为处方药管理；,我国仍为非处方药。应慎重使用。,典型事例,美贝拉地尔,是一个钙通道（,T,通道）阻滞剂。,因严重药物相互作用，于,1998,年,6,月，,FDA,与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅,11,个月。,机制：此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制,CYP3A4,酶和,2D6,酶，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。,与美托洛尔并用，可使血药浓度增加,45,倍，导致严重心动过缓；,与,受体阻滞剂（普萘洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔、美托洛尔加尼索地平）并用致严重心源性休克，甚至死亡；,使环孢素血药浓度增加,23,倍；使奎尼丁,AUC,增加,50%,；,使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加，,QTc,延长致严重心律失常；,使他汀类调血脂药物血浓度增高，显著增加骨骼肌溶解的危险性；,现在已知至少与,26,种药物发生不良相互作用。,典型事例,美贝拉地尔,典型事例,大环内酯类：红霉素,其药物相互作用机制分为两类。,一类发生在肝脏，通过抑制,CYP3A4,使药物代谢受阻；,另一类发生在肠道，通过抑制肠道菌群使药物分解代谢受阻。如溴隐亭、地高辛、环孢素,也有促胃肠动力作用，使胃肠道蠕动亢进，吸收面积增大，均使受变药物作用增强。,临床所见相互作用大多数属于第一类情况。,此类抗生素为,1416,员环的内酯化合物，结构中心连有,23,个氨基糖，在肝脏经,CYP3A4,代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的,N-,甲基，此代谢物再与,P450,分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基链烃复合物而使药酶失去活性。,红霉素,罗红霉素,一般,14,员环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与,CYP3A4,形成复合物的作用最强，发生的不良反应最严重；,罗红霉素和,16,员环的交沙霉素、米欧卡霉素、螺旋霉素等次之；,15,员环的阿奇霉素和,14,员环的地红霉素等最弱。,克拉霉素还可抑制,CYP2D6,介导的抗精神病药匹莫齐特的代谢，使其,Tmax,升高，,T,1/2,延长，,QTc,延长,47%,致心脏毒性。,典型事例,葡萄柚汁,又称葡萄柚汁,(Grapefruit juice),（简称,GFJ,），因可做矫味剂或日常饮料在国外应用广泛。,一杯,(,约,240ml),的现榨葡萄柚汁富含超过,90,毫克,(mg),的维他命,C,，还能提供,400,毫克,(mg),的钾，热量仅有,96,卡，是控制体重的的有效方法。,葡萄柚有防癌作用：葡萄柚含有类黄酮，能有效抑制正常细胞产生癌变，经常食用葡萄柚,(,汁,),可以增加身体抵抗力。,典型事例,葡萄柚汁,主要是葡萄柚汁中含有的黄酮类柚苷和二羟佛手苷亭，能选择性抑制肠壁组织中的药物代谢酶，,很强的酶抑制作用，会强烈抑制肝脏微粒及,肠壁组织中的药物代谢酶，,细胞色素,P450,的,CYP1A2,、,CYP3A3,、,CYP3A4,酶，使其他药物的代谢及首过代谢受到抑制，特别是经由,CYP3A4,代谢的药物。只要一杯约,200,至,300ml,的葡萄柚汁，使许多药物的生物利用度明显增加。,典型事例,葡萄柚汁,首次发现葡萄柚汁与药物发生相互作用是在,1990,年，有高血压患者同时服用非洛地平缓释片（波依定）,5mg,和一杯葡萄柚汁（约,200ml,）后，非洛地平的生物利用度（即药物进入血液循环的相对吸收程度与速度）增加了平均,284,，也就是说，血中药物浓度几乎增加了两倍，使患者血压显着下降，心率明显加快。患者改服橙汁，就没有这种相互作用。,典型事例,葡萄柚汁,GFJ,可增加钙通道阻滞剂、环孢素、咪达唑仑、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等,20,多种药物的生物利用度或血药浓度，从而易发生不良反应。,高血压患者饮用葡萄柚汁应注意。,由于个体差异，,GFJ,对各药的影响不尽相同：,使生物利用度增加,雷尼替丁,=,乙溴替丁,抑制,CYP2A6,依次为西咪替丁,雷尼替丁,=,乙溴替丁,抑制,CYP3A4 /5,依次为乙溴替丁,西咪替丁,雷尼替丁,结论：凡是被,CYP3A4 /5,代谢的药物，均可受到乙溴替丁和西咪替丁的影响，而很少受雷尼替丁的影响。,典型事例,唑类抗真菌药,是一类,P450,酶抑制剂，但不同药物对各种同工酶的作用有异：,氟康唑主要抑制,CYP2C9,；,酮康唑、依曲康唑主要抑制,CYP3A4,；,氟康唑每日,800mg,可抑制,CYP3A4,。,最严重的药物相互作用是在唑类药物与特非那定、阿司咪唑、西沙比利之间，使这些药物的血药浓度升高，,QTc,延长而发生,TdP,，甚至死亡；,使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；,使环孢素和他克莫司发生氮质血症；,使他汀类降脂药发生横纹肌溶解；,使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；,使苯妥英、奎尼丁发生中毒；,使华法令发生出血；,使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张、血压过度降低；,使磺脲类降糖药发生低血糖。,典型事例,唑类抗真菌药,典型事例,利福霉素类,包括利福平、利福布汀、利福喷丁等，是一类强效、广泛、特异的,P450,同工酶诱导剂，包括,CYP1A2. 2C,和,3A4,。,作为促变药可使下列药物血药浓度降低、作用减弱：口服避孕药、皮质激素、环孢素、异烟肼、酮康唑、依曲康唑、苯妥英、奎尼丁、磺脲类降糖药、维拉帕米、普萘洛尔、华法令等。,典型事例,抗病毒药,非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平为,CYP3A4,诱导剂而使一些药物减效，如口服避孕药、,HIV-1,蛋白酶抑制剂等；,非核苷逆转录酶抑制剂地拉韦定为,CYP3A4,抑制剂而使一些药物增效，如阿普唑仑、阿司咪唑、西沙比利、利福平、利福布汀、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、三唑仑等。,美国,FDA,最近统计,1992,年至,1997,年共批准新分子实体（,NMEs,）,194,个，其中约,30%,在申报时提供了以代谢为基础的研究资料。,以神经系统药物最多，接近,70%,；,其次为抗病毒药、心血管药、抗肿瘤药、胃肠道药等。,尚未进行体外相互作用研究的有：放射性药品、皮肤用药、牙科用药、抗炎药、镇痛药、眼科用药和非处方药。,药动学相互作用,影响肾排泄的相互作用,竞争排泌：,两种或两种以上通过相同机制排泌的药物联合应用，就可以在排泌部位上发生竞争。易于排泌的药物占据了孔道，使那些相对较不易排泌的药物的排出量减少而潴留，使之效应加强。例如丙磺舒可减少青霉素、头孢菌素类的排泄而使之增效；丙磺舒减少甲氨蝶呤（,MTX,）,的排泄而加剧其毒性反应，保泰松使氯磺丙脲潴留而作用加强等。,药动学相互作用,影响肾排泄的相互作用,影响药物的重吸收：,尿,pH,值 可影响药物的肾小管重吸收；如酸化可加快有机酸类药物的排泄或碱化尿液。,酸化尿液：氯化铵、维生素,C、,二巯基丙醇、降糖灵、盐酸精氨酸等,碱化尿液：碳酸氢钠、碳酸钙、氯噻嗪类利尿剂等,药动学相互作用,影响肾排泄的相互作用：,曾有服酮洛芬病人死于甲氨蝶呤毒性的报告,.,可能是酮洛芬抑制甲氨蝶呤主动分泌所致,.,大多数肿瘤病人是死于为治疗恶性肿瘤而接受了大剂量的甲氨蝶呤,.,病人接受小剂量甲氨蝶呤逐渐增量以治疗类风湿关节炎,并同时服用非类固醇抗炎药时需格外谨慎,.,影响肾排泄的相互作用,抑制肾小管分泌药,使分泌减少的药物,丙磺舒,水杨酸类,双香豆素类,保泰松,羟基保泰松,青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生,丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑,氯磺丙脲,乙酰苯磺酰环乙脲,青霉素,影响肾排泄的相互作用,尿液性质,使排泄增多的药物,碱性,酸性,巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素,吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林,药效学相互作用,药效学相互作用,对受体的竞争；,改变受体；,改变作用部位的其它成分；,如阿托品、筒箭毒碱及普萘洛尔只具有很弱的活性，但它能占有受体或阻断受体如乙酰胆碱或肾上腺素等活笥物质的效应。,药效学相互作用,药效学相互作用：,如异丙肾上腺素在体内代谢为,3,甲基异丙肾上腺素，使体内累积大量,3,甲基异丙肾上腺素，导致哮喘进一步恶化。,如甲状腺素增加华法令对受体的亲和力而增加作用。,如体内失钾(如利尿剂)使心脏对洋地黄强心甙更加敏感。,如乙醇、吩噻嗪、麻醉性镇药与巴比妥类间配伍可能由于它们作用于相同受体的不同部位而加强了镇痛作用。,药效学相互作用,药效学相互作用：,例如排钾利尿药可降低血钾浓度，使心脏对强心甙药物的敏感性增加，容易发生心律失常。,长期服用胍乙啶后使肾上腺素受体的敏感性增强，可使去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。,锂制剂与甲基多巴和氟哌啶醇合用，可引起严重的帕金森氏综合征和精神失常。,个例：喹诺酮类药物的相互作用,含铝、钙、铁等多价阳离子制剂：,如氢氧化铝、乳酸钙、碳酸钙、小苏打、硫酸镁 、铁剂等。由于阳离子与喹诺酮类药的4-酮氧基-3羟基发生络合反应，因此减少喹诺酮类药物的吸收，,AUC,可减少98%，生物利用度降低，所以两药应避免同时使用，若需要联用时，可先服用喹诺酮类药物，2小时后再服用阳离子制剂。,维生素,C、,氯化铵：,喹诺酮类药物在中性或弱碱性环境中杀菌力最强，且不易产生抗药性；在偏酸性时抗菌作用最弱，因此不宜与酸性药物合用。,个例：喹诺酮类药物的相互作用,利福平及氯霉素：,利福平是肝药酶诱导剂，能增强肝药酶的活性，加速喹诺酮药物的代谢，降低其活性，因此两药不宜合用；利福平可使萘啶酸、氟哌酸的作用完全消失。,抗酸剂：,如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑等抗酸剂，对喹诺酮类也有不利影响，特别是对环丙沙星，合用既影响其吸收又使其在肾小管中的溶解度下降，易析出结晶损伤肾脏。,个例：喹诺酮类药物的相互作用,万古霉素：,万古霉素对喹诺酮类药物有拮抗作用，同时使用可降低喹诺酮类药物的疗效。,嘌呤化合物,：如咖啡因、茶碱类等，喹诺酮类药物可抑制其代谢，降低其消除率，易增加咖啡因和茶碱类药物的不良反应，引起中枢神经系统过度兴奋。,其它药物：,与口服抗凝血药物如华法令同时使用有增加出血的危险。依诺沙星与布洛芬合用有引起惊厥的危险。司巴沙星与胺碘酮、阿司咪唑、卡普地尔、奎尼丁、舒托必利、特非那定等联用有增加心律失常的危险。,个例：单胺氧化酶抑制剂相关的药物相互作用,单胺氧化酶（,MAO）,分布于中枢神经细胞、外周肾上腺素能、多巴胺能神经末梢、肝脏和肠壁，能够分解,5-,羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺，有,A,、,B,两型。,单胺氧化酶抑制剂可抑制单胺氧化酶，增加中枢神经部位单胺含量，可引起去甲肾上腺素在肾上腺素能神经元内积聚.用于治疗抑郁症、帕金森氏病；,上市药物包括苯乙肼、异卡波肼、反苯环丙胺（最易引起高血压）、吗氯贝胺、司来吉兰。,个例：单胺氧化酶抑制剂相关的药物相互作用,单胺氧化酶抑制剂与多种药物发生相互作用，可能会产生严重的后果。使用本类药物的患者，不可随意使用含拟交感胺类感冒药、抗抑郁药、麻醉性镇痛剂、中枢抑制剂、左旋多巴等，手术前,2,周应停止使用本类药物，,合并摄入含高酪胺的食物和饮料(如某些奶酪,含醇饮料,浓缩酵母提取物,蚕豆荚,腌鲱鱼)后,可发生高血压危象.这种作用已被称谓“奶酪反应” 。在正常情况下,酪胺被存在于肠壁及肝中,MAO,代谢,当,MAO,被抑制后,未代谢的酪胺累积,并使去甲肾上腺从肾上腺素能神经元中释放出来。,个例：单胺氧化酶抑制剂相关的药物相互作用,司来吉兰(,selegiline),选择性地抑制,B,型单胺氧化酶,在应用常规剂量时(每日不超过10,mg),司来吉兰不与其他药物或含酪胺食物起相互作用.然而,司来吉兰可以与三环类抗抑郁药、选择性5-,HT,再摄取抑制药(如氟西汀)和哌替啶发生相互作用,如果司来吉兰每日剂量超过10,mg,它的选择性降低,发生相互作用的危险增加.,个例：抗真菌类药物相互作用,静脉注射两性霉素,B,与氨基甙类合用有可增加肾毒性作用；,与其他排钾利尿药、刺激性泻药、糖及盐皮质激素合用可增加低血钾危险，应定期监测血钾，尤其是并用洋地黄治疗时，更应重视。,与环孢素合用，则可使血肌酐明显增加，因两药对肾脏毒性有协同作用，应予重视。,与洋地黄类合用，则低血钾症易引起洋地黄的中毒作用，应监测血钾及心电图。,与齐多夫定合用，可增加对骨髓及血液的毒性作用，故应定期检查血象。,个例：抗真菌类药物相互作用,氟康唑,与口服华法林抗凝剂合用，可抑制肝脏代谢、降低华法林的抗凝作用，增加出血危险。,与苯妥英合用，氟康唑可使后者血浆浓度增至中毒值，因其可抑制苯妥英的肝脏代谢。,与磺脲类降糖药合用，可使后者半衰期延长而发生低血糖。,与茶碱及氨茶碱等合用，由于氟康唑可降低其清除率，故可升高其血浓度而出现过量的危险。,与齐多夫定合用，由于氟康唑可增加循环量而增加其不良反应的危险，故应定期进行临床检测。,个例：抗真菌类药物相互作用,酮康唑,与乙醇合用或饮烈性酒可出现发热、面红、呕吐、心动过速等双硫仑样作用。,与阿司咪唑、特非那丁合用，因其可降低抗组胺药的肝脏代谢，而有增强室性心律失常危险。,与西沙必利合用，有增强室性心律失常危险。,与异烟肼合用，可降低酮康唑的血浆浓度，故应至少间隔,2,h,服用，并调整其剂量。,与咪达唑仑、三唑仑合用，由于酮康唑可抑制其肝脏代谢，而使其血浓度升高，三唑仑更为明显，可增强其镇静作用。,与氢氧化镁、钙、铝等合用，因可增高胃内,pH,值，而降低酮康唑的吸收，故应间隔,2,h,以上，分开服用。,中西药相互作用,中西药合用产生有毒化合物，增加毒副作用,含雄黄的中成药如牛黄解毒丸、牛黄安宫丸、六神丸等，不宜与硫酸盐、亚硝酸盐同服，因雄黄主要成分为硫化砷，可生成硫化砷酸盐。硝酸盐、硫酸盐可在胃液中产生微量硝酸、硫酸，使雄黄所含的硫化砷氧化，增加毒性。,含朱砂(,Hg),的中成药如朱砂安神丸、梅花点舌丹、七厘散、冠心苏合丸等，与还原性西药如溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠、硫酸亚铁、亚硝酸盐等同服，可生成有毒的溴化汞或碘化汞等沉淀物，引起赤痢样大便，导致药源性肠炎。,中西药相互作用,中西药合用可出现重复用药、剂量增加、毒副反应加重：,如：冰凉花、蟾酥、罗布麻、荚竹桃等中药，含有强心甙或强心物质，具有与洋地黄相似的强心作用，若与洋地黄类强心药合用，则总剂量增加，可引起强心甙中毒，易出现心动过缓，甚至停搏等严重中毒症状。,甘草具有糖皮质激素样作用，甘草中的皂甙水解后生成甘草次酸，其结构和功能类似肾上腺皮质激素，若与阿司匹林、消炎痛、保泰松等药物合用，可诱发或加重溃疡。,中西药相互作用,中西药的拮抗作用,含钙离子的中药石膏、牡蛎、珍珠母等，对神经有抑制作用，与某些治疗心血管疾病的西药，如洋地黄类强心甙、心可定、心痛定等合用时，可引起心律失常和传导阻滞。,麻黄碱具有兴奋,受体和收缩周围血管的作用， 使降压药作用减弱，疗效降低，甚至使血压失去控制，严重者可加重高血压患者的病情。,中西药相互作用,影响药物的吸收,如含颠茄类生物碱的中药与洋地黄类强心甙合用，因前者可减慢胃排空和胃肠蠕动，使后者吸收增加，血药浓度增高，易致中毒。,治疗冠心病用,5%,葡萄糖加丹参注射液、细胞色素,C,静脉滴注，因丹参酮含酚性成分，细胞色素,C,为含铁的络合物，故混用可使药液浑浊，妨碍吸收，影响疗效。,甘草与多元环碱性较强的盐酸麻黄碱同服，可产生沉淀，使吸收减少而影响药效。,中西药相互作用,影响药物的吸收,中药炭以及瓦楞子、牡蛎不宜与多酶片、胃蛋白酶等合用，因为炭等会吸附酶类制剂从而降低疗效。,含有皂苷成分的中药，如人参、三七、远志、桔梗等不宜与酸性较强的药物合用。因在酸性环境中，在酶的作用下，皂苷极易水解失效。,含鞣质较多的中药及其中成药，如五倍子、石榴皮等不能与胃蛋白酶合剂、淀粉酶、多酶片等合用，因蛋白质结构中的肽键或酰胺键与鞣质结合发生化学反应，形成氢键缔合物而改变其性质,不易被胃肠道吸收，从而引起消化不良等症状。,中西药相互作用,影响分布排泄：,碱性中药硼砂与西药卡那霉素，链霉素、庆大霉素、新霉素等同服时，能使这些抗生素排泄减少、疗效增加，但同时又能增加脑组织中的药物浓度，产生前庭紊乱的毒性反应，形成暂时性或永久性的耳聋及行动蹒跚，尤其对少年儿童危害更大，这种不正常的药物分布，使毒性增加。,中西药相互作用,影响代谢,含麻黄的中成药如大活络丸、人参再造丸、气管炎丸、气管炎糖浆、半夏露冲剂等，与西药痢特灵、异烟肼等单胺氧化酶抑制剂合用，可医治麻黄中的麻黄碱的代谢，随血液循环至全身组织，促使单胺类神经递质大量释放，可引起恶心、呕吐、腹痛、头痛、呼吸困难、运动失调、严重时可出现高血压危象和脑出血。,中西药相互作用,几组不宜同时服用的中成药和西药,牛黄解毒片与诺氟沙星,：,应用：流感、咽炎及肺部感染。牛黄解毒片由牛黄、大黄、黄柏、黄芩、连翘等配伍而成，内含硫酸钙，与诺氟沙星同服，钙离子与诺氟沙星可形成诺氟沙星,-,钙络合物，溶解度下降，肠道难以吸收，降低疗效。两者不宜同服，必要时可间隔,2,3,h,后分服。,中西药相互作用,几组不宜同时服用的中成药和西药,六神丸和地高辛片：,房颤，以地高辛片维持；因生热疖服六神丸。六神丸含蟾酥，蟾酥为强心的固醇混合物，有20余种成份，主要有蟾毒配基与蟾酥毒，经水解后，生成蟾甙配基、辛二酸、精氨酸，结构似强心甙，其强心作用虽不强，但可引起心律紊乱。其中有效成分蟾酥精，药理作用与洋地黄相似，可通过兴奋迷走神经中枢及末梢，并直接作用于心肌。与地高辛等洋地黄类并用，对心脏作用可大大加强，结果导致强心甙中毒。因此使用强心甙类药物时，不宜同时服用六神丸。,中西药相互作用,几组不宜同时服用的中成药和西药,牛黄解毒片与硫酸亚铁片：,患者缺铁性贫血，给铁剂治疗；因咽喉肿痛，给予牛黄解毒片。含有雄黄的牛黄解毒片与亚铁盐类药物同服，可使雄黄生成硫代砷酸盐，致疗效显著降低。其他含有雄黄的中成药牛黄消炎丸、六神丸，小儿化毒散等也不能同亚铁盐类药同服。,中西药相互作用,几组不宜同时服用的中成药和西药,穿心莲片与乳酸菌素片,应用：肠炎。乳酸菌系活菌，在肠内分解糖类产生乳酸，降低肠液,pH,、,抑制腐败菌的繁殖及防止蛋白质发酵，减少肠内产气。穿心莲片具有抑菌作用，在胃中就可将乳酸菌灭活，二药合用，可产生不良的相互作用。其他具有抗菌、抑菌的清热解毒中成药如清热解毒片、保婴散等也不能和乳酸菌素片合用。,Thanks,！,