NSCLC靶向治疗新进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,NSCLC,靶向治疗新进展,呼吸内科 尹琦,精准医疗（,Precision,Medicine,）,以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行,生物标记物,的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的,靶点,，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行,个性化精准治疗,的目的，提高疾病诊治与预防的效益。,IPASS,研究开启了肺癌精准医学的里程碑,基因指导下的精准医学延长肺癌患者的,OS,肺癌精准医学,=,精确诊断,+,靶向治疗,肺腺癌患者突变情况,某些细胞信号通路上的基因突变可驱动肺癌的发生发展；,常见驱动基因：,EGFR,、,KRAS,、,EML4-ALK,、,ROS1,、,C-Met,等；,80%,的肺腺癌可发现驱动基因，,EGFR,依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占,50%,，高加索裔,EGFR,突变率,10%-20%,。,针对肺鳞癌的,NCI LungMap,研究,背景：,在一个大型连续肺鳞癌患者队列中同时评估了,NGS,用于临床研究分组的可行性和潜在可作为治疗靶点的变异发生率，并将结果用于指导临床治疗。,方法：,多中心招募肺鳞癌患者；,根据研究机构,IRB,批准方案，取得活检样本；,测序：对感兴趣的,300,个基因组靶点进行,NGS,含量测定，覆盖,35,个基因的内含子，并通过免疫组化法确定特定蛋白质异常；,收集所有肺鳞癌患者临床和,NGS,数据，评估检测使用率、含量测定失败率和检出基因组变异率。,NCI LungMap,研究方法,肺癌靶向药物,EGFR-TKIs,ALK,抑制剂,其它靶点抑制剂,肺癌免疫治疗,EGFR-TKIs,靶向药物,代表药物,靶点,突变概率,第一代,易瑞沙（,Iressa,吉非替尼,）,特罗凯（,Tarceva,厄洛替尼,）,凯美纳（埃克替尼）,19,外显子点缺失,21,外显子突变,亚洲人群,3050%,女性,61.1%,、从不吸烟者,60.7%,男性,44%,，有吸烟史,43.2%,第二代,阿法替尼（,Afatinib,）,Dacomitinib,表皮生长因子受体,(EGFR),、,人表皮受体,2(HER2),酪氨酸激酶,双重非可逆性,第三代,O,simertinib,（,AZD9291),Rociletinib,（,C0-1686),HM61713,获得性耐药,T790M,基因突变,2/3,表皮生长因子受体 （,EGFR+,）,的肺癌患者,与含铂双药化疗相比，一线给予,EGFR-TKIs,治疗,EGFR,突变的晚期,NSCLC,患者，显著延长患者,PFS,，并显著提高患者的,ORR,。,19,外显子缺失患者较,21,外显子点突变患者可能会从,EGFR-TKIs,一线治疗中获得更长的,PFS,。,对于,18-21,外显子的少见突变，单一少见突变的,NSCLC,患者也能从,EGFR-TKIs,中获益，但不及经典突变。（阿法替尼 复合突变 ）,ARCHER 1009,LUX-Lung 8,研究,OS,的主要分析（,N=795),结论,:,阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达,19%,。且阿法替尼在所有研究终点和亚组分析中较厄洛替尼具有明显获益，提示阿法替尼可以成为鳞癌患者二线,TKI,治疗的选择。,一代,VS,二代,结果：,与吉非替尼相比，阿法替尼显著改善,PFS,，,ORR,高于吉非替尼。,结果：,Dacomitinib,对于,EGFR,突变,19,外显子缺失的患者疗效更好。,（,ARCHER1050 is ongoing,。）,第三代,EGFR-TKI,的疗效和安全性,液体活检,PK,组织活检,Rociletinib I/II,期研究，接受,Rocelitinib,治疗的是,EGFR,突变耐药后的晚期,NSCLC,；,以组织学检测为标准，血浆,T790M,突变检测敏感性为,80.9%,（,313/387,），尿液,T790M,突变检测敏感性为,81.1%,（,142/175,）；,三种方法中,T790M,阴性个体并不完全重叠，提示三种检测手法有互补可能，最好联合两种甚至三种方法。,组织活检,VS,液体活检,组织活检,液体活检,优势,肿瘤细胞含量高,无创，标本易得,直接来自肿瘤局部信息,容易重复获取,方法学要求较低,可动态检测,临床应用基础好,可克服异质性,劣势,组织获取困难,敏感性较低,重复活检更困难,方法学要求高,组织的有限性,解读注释难度较大,肿瘤的异质性,价格偏高,EGFR-TKIs,进展小结,第三代,EGFR-TKIs,在初治,EGFR,敏感和,EGFR-TKIs,耐药伴,T790M+,的患者均显示非常好的疗效；,Rociletinib,的研究显示体液,T790M,的检测是可行的；,LUX-lung8,是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的,III,期临床研究，结果显示,Afatinib,较厄罗替尼降低显著降低死亡和疾病风险。,ALK-TKIs,第一代：,Crizotinib,第二代：,Ceritinib,、,Alectinib,、,Brigatinib,第三代：,Lorlatinib,后续,ALK,抑制剂的研发,ALK,抑制剂,Alectinib,治疗,Crizotinib,治疗失败,ALK+ NSCLC,的疗效和安全性一项开放单臂,II,期临床研究（,NP28673,）,研究设计,Crizotinib,耐药的,ALK+,NSCLC,患者,Alectinib,显示出显著疗效,治疗,Crizotinib,耐药的,ALK+NSCLC,患者的,PFS,其它研究,Ceritinib,和,Crizotinib,治疗既往未经克唑替尼治疗的,ALK+,晚期或转移性,NSCLC,患者的疗效比较；,Crizotinib,和,Alectinib,初治,ALK+,NSCLC,患者的疗效比价,J-ALEX,研究中期分析，,Crizotinib,的,PFS,（,10-11m,）达到预期设想，,Alectinib,并未达到,PFS,的主要研究终点（目前,20m),，此外在治疗脑转移人群中,Alectinib,与,Crizotinib,能降低脑转移疾病进展风险,ALK,抑制剂进展小结,克唑替尼仍是,ALK+,晚期,NSCLC,的一线首选治疗,，包括亚裔和脑转移患者；,Ceritinib,在一线初治的,ALK+,NSCLC,患者显示出较,Crizotinib,更好的疗效；,一代,ALK,抑制剂耐药后，无论是,Brigatinib,还是,Lorlatinib,都有超过,50%,的近期缓解率，尤其是三代,Loratinib,对继发耐药靶点有一个更广泛的抑制，同时对透过血脑屏障有更强的能力。,ALK,抑制剂进展小结,ALK TKIs,耐药后大部分依然依靠,ALK,通路，,ALK,通路仍然非常重要，在整个治疗过程中首先考虑的治疗都是,ALK TKIs,的治疗；,不同,ALK TKIs,的耐药突变谱是不同的，在治疗过程中耐药突变和克隆发生着动态演变；,重复活检非常必要，结合分子检测可精确了解耐药机制及动态演变，指导精准克服耐药的治疗策略，未来根据耐药机制进行,ALK TKIs,合理的序贯治疗非常重要。,其它靶点抑制剂,BRAF,抑制剂达拉非尼（,D,）与,MEK,抑制剂曲美替尼（,T,）联合治疗,BRAF V600E,突变转移性,NSCLC II,期研究（,BRF113928),达拉非尼抑制,BRAF V600,激酶和曲美替尼抑制下游,MEK,信号通路,结果：,与达拉非尼单药治疗,BRAF V600E,突变,NSCLC,相比，两药,联合组抗肿瘤活性具有更高的,ORR,，且两药联合组安全可控。,（后续研究,ongoing,）,Cabozantinib,治疗,Ret,重排的晚期肺癌,II,期临床研究,肺癌中的,Ret,重排基因,Cabozantinib,研究设计,Cabozntinib,在,Ret,重排的肺腺癌患者中的疗效,PFS,另外，在,E1512,研究中，入组了,117,例,EGFR,野生型的晚期,NSCLC,患者，结果显示,Cabozantinib,及,Cabozantinib,联合厄罗替尼相较于厄罗替尼在二三线治疗,EGFR,野生型,NSCLC,均提高了,PFS,，,OS,方面也显示出优势。,克唑替尼治疗晚期,ROS1,重排,NSCLC ACSe II,期研究初步结果,ROS1,重排,ROS1,编码一种受体酪氨酸激酶（,RTK,），与细胞生长、增值、分化、生存有关；,ROS1,重排多发生在年轻、不吸烟的肺腺癌患者；,R0S1,与其它突变不同时存在一个人的肿瘤组织中；,在,10731,例大样本,NSCLC,组织标本中,FISH,筛查，,ROS,重排占,1.7%,。,ROS1,阳性腺癌的组织学级别更高。,疗效,生存数据,C-MET,C-MET,原癌基因属于,PTKs,（蛋白酪氨酸激酶,),家族中,Ron,亚族，编码,c-met,蛋白,MET,活化形式多样，包括,MET,基因扩增、,MET,蛋白过表达和,MET,基因突变。,2014,年,TCGA,关于肺腺癌的基因组学研究发现,MET,扩增是,2.2%,腺癌的关键驱动基因。,C-MET,C-MET,过表达的诊断,C-MET,阳性为有,50%,以上肿瘤细胞中高强度染色,克唑替尼治疗反应,MET,外显子突变肺腺癌患者使用,MET,抑制剂治疗,研究结果,生存情况,相对基线的最佳治疗反应,其它靶点研究进展小结,达拉非尼联合曲美替尼证明在,BRAF V600E,突变的,NSCLC,较单用达拉非尼有更高的客观缓解率，且安全性可控；,Cabozantinib,对,RET,重排的肺腺癌患者有疗效；,ACSe II,期研究进一步证实了克唑替尼在,ROS1+,NSCLC,中的疗效；,克唑替尼对,MET,点突变、过表达和扩增的,NSCLC,患者有效。,免疫治疗研究进展,抗,CTLA-4,途径：,Ipilimumab,、,Tremelimumab,抗,PD-1/PD-L1,途径：,Nivolumab,、,Pembrolizumab,；,Atezolizumab,、,Durvalumab,（,FDA,已经批准,Nivolumab,用于转移性肺鳞癌）,联合治疗,checkpoint,联合：,Nivolumab+Ipilimumab,一线治疗进展期,NSCLC,（,I,期,)/,二线治疗,IIIB/IV,期,NSCLC,；,抗,PD-1,联合靶向治疗：,Nivolumab,联合厄罗替尼在,EGFR,突变患者中疗效,I,期研究（,对部分厄罗替尼获得性耐药患,者可达到,PR,，且反应还在持续）,checkpoint,联合化疗：,Pembrolizumab,联合卡铂,+,紫杉醇 任何组织学类型）,/,培美曲塞（非鳞癌，无,EGFR /ALK,突变）治疗初治,IIIB/IV,期,NSCLC,患者（,研究显示联合治疗具有良好,ORR,）,免疫治疗进展小结,抗,CTLA-4,、抗,PD-1/PD-L1,对于,NSCLC,具有良好的治疗反应，可延缓肿瘤生长，延长生存；,如何发现有效的,biomarker,来预测疗效是最大的挑战；,在早期肿瘤的新辅助免疫治疗，无反应者的免疫状态特征，联合用药等需进一步研究,感谢聆听,