绪论-第二章生物合成课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,天然药物化学,Medicinal Chemistry of Natural Products,参考书：,上篇 总论,第一章 绪论,第二章 生物合成,第三章 天然药物的提取分离方法,第四章 天然药物的结构研究,中篇 各论,第五章 第十五章,（第六、十四章自学）,下篇 新药研发,第十六章 第十八章,(新药研究开发的程序与策略）,天然药物化学的概念和研究内容,天然药物化学研究的目的与任务,天然药物化学发展,概况,天然药物化学研究的发展趋势,学习,天然药物化学,的方法,第一章 绪论,第一章 绪论,1.,掌握天然药物化学的学科性质、研究内容和在药学,中的作用和地位；,2.明确学习天然药物化学的目的和意义,3.,掌握生理活性成分和无效成分之间的关系,4. 了解天然药物化学的发展概况、主要研究方法和,研究方向,教学目的要求:,天然药物化学的概念和研究内容,天然药物化学研究的目的与任务,天然药物化学发展,概况,天然药物化学研究的发展趋势,学习,天然药物化学,的方法,第一章 绪论,1. 天然药物化学的概念和研究内容,1.1 天然药物化学,（Medicinal Chemistry of natural products),天然药物化学,是运用现代科学理论、方法和技术研究,天然药物,中,化学成分、寻找药效成分,的一门学科。,1.2 研究内容：,各类天然药物化学成分（主要是,生理活性成,分或药效成分,）的, 结构特征, 物理化学性质, 提取分离纯化的方法, 生物合成途径, 结构鉴定,第一章 绪论, 药效与生理活性、全合成、结构修饰与改造、构效关系等,1.3天然药物的来源,中,草,药,中 药,（各级标准收载）,草 药,（地方、民间习用）,植物药,动物药,矿物药,海洋生物,微生物,天然,药物,天然药物化学（Chemistry of Natural Medicine),中药化学（Chemistry of Traditional Chinese Medicine),植物化学（Phytochemistry),天然产物化学（Chemistry of Natural Products),第一章 绪论,世界范围,中 国,高等植物1315万种，其中药用植物约14500种以上。活性筛选仅占 5%，化学成分研究则更少。,我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有25700余种，药用植物11800多种，常用5000余种。,1）植物药,1.4天然药物化学的主要研究对象,第一章 绪论,2）中药、民族药,中药：,本草纲目（明 李时珍）中记载1892种,本草纲目拾遗（清 赵学敏）中又补充1021种,草药：,民间用药，无人统计有多少,我国有56个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药. 等约有1500余种。,1.4天然药物化学的主要研究对象,第一章 绪论,中华药海（1994年）： 8000多种,天然药物普查（1994年完成）：12807种,3）海洋生物,它是目前新开发的目标。,海洋占整个地球的表面的71%，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点,。 我国的“蓝色国土”面积为470万平方公里，1.8万公里海岸线，开发前景非常广阔。,4）微生物,5）动物药,6）矿物药,1.4天然药物化学的主要研究对象,天然药物：,指人类在自然界中发现并可直接供药用的植物、动物、矿物、海洋生物、微生物等，及其部位、生物提取物与榨出物及从中分离得到的纯化合物（天然化学药物）。,第一章 绪论,1.5.天然药物的化学成分,2）有效部位,（,Effective fraction，or part,）,指天然药物中具有治疗作用的一类或数类化学成分的,总称，如：总生物碱、总皂苷、或某个极性部分等。,3）无效成分,（Ine,ffective fraction，or part,）,与有效成分共存的无药效作用或其他毒副作用。,4）有毒成分,小檗碱Berberine,1）有效成分（,Effective constituent,）,单体化合物：1）具有确定的分子组成和结构,2）具有一定的理化常数,3）具有明确治疗作用,+,第一章 绪论,生物活性成分,Bioactive constituent,1.6 天然药物的特点,1）化学成分复杂,2）,具有多种临床用途,鸦片（大烟、阿片、阿芙蓉）,如：鸦片,吗啡镇痛作用,罂粟碱解痉作用,可待因止咳作用,罂粟(,Papaver somniferum,),第一章 绪论,天然药物中真正完全阐明有效成分的品种并不多，更多的只是一些生理活性成分，即,经过不同程度的药效试验或生物活性试验（体内、体外）证明对机体具有一定生理活性的成分,，但是它们并不一定是真正代表该天然药物临床疗效的有效成分。因此，对天然药物的研究，必须缜密地、系统地、全面地进行才能真实地反映该药物原有的生物活性。,第一章 绪论,1.6 天然药物的特点,第一章 绪论,注意：辩证地理解“有效”与“无效”的相互关系。,1）“有效”是针对特定疾病的治疗作用；,2）同类成分对于不同的中药，作用不同。,地榆、五倍子,鞣质,：收敛、止血、抗菌消炎,灵芝、人参、猪苓、香菇,多糖,：抗肿瘤,天花粉中的,蛋白质,：引产,3）有些无效成分，虽无特定疗效，但可起到增效减,毒作用，或者有助于药效成分的溶出或稳定。,1.7 天然药物化学成分的类别,（自学）,第一章 绪论,1）化学结构分类法：,依据分子的骨架结构（skeleton sructure）分类,2）生理活性分类法：,依据生理活性分类，如：激素、强心苷、维生素等,3）来源分类法：,依据植物来源分类，如：鸦片生物碱、人参皂苷等,4）生源分类法：,依据生物合成来源分类,5）生源结合化学分类法,天然药物化学的概念和研究内容,天然药物化学研究的目的与任务,天然药物化学发展,概况,天然药物化学研究的发展趋势,学习,天然药物化学,的方法,第一章 绪论,2. 天然药物化学研究的目的与任务,1）从天然药物中研制开发新药（包括先导化合物,的结构修饰与改造、全合成）,19831994开发的新药中有41来源于天然药物,这是我们学习天然药物化学的主要目的之一。,第一章 绪论,在抗感染药和抗癌药物中，来源于天然药物的超过60,从天然药物中研制开发新药的方式：,a）从天然药物中寻找有效成分，直接开发为新药；,b）以活性成分为先导化合物（leading compound），经过结构修饰制备有效衍生物，从中开发新药；,c）根据生物活性成分的结构进行人工合成或受天然产物结构的启发进行人工设计和合成。,有人预测，未来的天然药物将与化学药物平分秋色，与生物药物一起呈三足鼎立之势。,d）从天然药物（包括中药）中开发有效部位新药：,如：银杏叶提取物；,绿茶多酚提取物Veregen软膏：,2006年10月 美国FDA批准的第一个植物性处,方药，用于治疗人类乳突病毒（人乳头瘤病毒）,所引起的生殖器疣,2. 天然药物化学研究的目的与任务,2）探索天然药物（中药）防治疾病的原理,(药效物质基础的研究）,如：,* 中药元胡中的13种生物碱为我国首次发现并鉴,定结构的,* 民间草药鹤草芽驱蛔，其活性成分鹤草酚也是,我国发现的，现已合成成功,第一章 绪论,2. 天然药物化学研究的目的与任务,3）开辟新药源,a) 西药药源的扩大：,天然药物的研究中发现了具有各种生理活性的成分，如：抗菌消炎药，西药有抗菌素，现在发现天然药物中有许多成分有抗菌消炎作用。如：黄连素、双黄连粉针（复方）、穿心莲内酯等，这些发现，使抗菌素的药源扩大了。,b）中药药源的扩大：,根据有效成分的化学结构特征和性质，结合植物的亲缘关系或化学分类学，开辟新的药物资源。,如：小檗碱，从黄连中分离鉴定后，又发现三颗针、古山龙等新资源，成为小檗碱生产的主要原料。,第一章 绪论,2. 天然药物化学研究的目的与任务,4）解决中药现代化的关键问题,a)中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生）,b)复方中药活性物质及其作用机理的研究,c)中药材规范化种植（GAP）研究（控制中药材的质量）,d)中药标准提取物及质量标准的研究（控制中药制剂的质量）,e)中药剂型改进的研究（提高临床疗效）,f)中药炮制的原理研究（为中药炮制提供现代科学根据）,研究阐明中药药效以及毒副作用物质基础是上述工作的前提与基础。,5）从天然药物中研制高质量的保健品,第一章 绪论,例：黄芩，清热解毒,南方：,黄芩有小毒，必须以冷水浸泡至色,变绿去毒后，再切制成饮片,北方：,黄芩遇冷水变绿影响质量，必须用,热水煮后切成片，以色黄为佳,黄芩苷 黄芩素(黄色) 绿色, 提供中药炮制的现代科学根据,1）炮制的目的：,增强疗效，降低毒副作用、便于贮藏和运输；,2）研究炮制前后成分的变化，以利于阐明炮制原理；,3）改进传统炮制方法,天然药物化学的概念和研究内容,天然药物化学研究的目的与任务,天然药物化学发展,概况,天然药物化学研究的发展趋势,学习,天然药物化学,的方法,第一章 绪论,3.1 国际发展史,1,）,天然药物化学的建立与形成,1769 酒石酸(酒石),1775 苯甲酸(安息香),1778 乳酸(酸乳),1785 苹果酸(苹果),观点2: “植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成”,1773 尿素 (脲),舍,勒 (,K. W. Sheller,),柏格曼,(Bargmann),1822 瑞香苷,1830 苦杏仁苷,观点1: “植物中只有酸性物质”,卢勒,(Rouelle),1776 尿酸 (脲),第一章 绪论,3天然药物化学的发展概况,3.1 国际发展史,1,）,天然药物化学的建立与形成,第一章 绪论,3天然药物化学的发展简史,观点3. “生物碱的研究是天然,药物化学发展的开端。”,1803 1806,吗啡(鸦片),德罗逊 (Derosen),斯托勒 (Sert,rner,),1818 士的宁碱,1820 咖啡因,1820 喹宁,1828 尼古丁,1831 阿托品,1833 乌头碱,morphine,3.1 国际发展史,第一章 绪论,3天然药物化学的发展简史,2,）,天然药物化学的兴衰,a）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究,二十世纪：,三十年代,磺胺药 (1935)、维生素问世,四十年代,盘尼西林的使用,五十年代,形成了新药上市的黄金时代,b）药害震惊全球,Thalidomide,西德1956年出售镇静药,“反应停”肽胺哌啶酮,到1962年就引起数千例,畸胎。,第一章 绪论,美登木碱,(Maytansine),利血平,(Reserpine,),紫杉醇,(Taxol),长春碱,(Vinblastine),长春新碱,(Vincristine),c,）大规模寻找天然活性物质,3.2 国内发展史,第一章 绪论,3天然药物化学的发展概况,明代1575年,，医学入门和本草纲目中都记载了,从五倍子得到没食子酸,的过程，为世界上最早制得的有机酸。它比瑞典药师及化学家舍勒（K. W. Schelle）从天然药物中制得到有机酸要早200年。,还有，如,用升华法制取樟脑,的过程见于,1170,年,洪遵著的集验方，后由马可波罗传至西方。欧洲直到,18,世纪下半叶才提出樟脑的纯品。,古代中国的医药化学在当时世界上居于领先地位，故有“医药化学源于中国”的高度评价。,1）古代,3.2 国内发展史,2,）,近代天然药物化学的引进和创建阶段,a,) 二十年代,主要成就是麻黄碱的研究,同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。,b) 三十年代,进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、,除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。,赵承嘏、黄呜龙等：延胡,索延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine),庄长恭等：粉防己防己诺林碱(Fangchinoline)；粉防己碱(Tetrandrine),延胡索乙素,粉防己碱 R=CH,3,防己诺林碱 R=OH,第一章 绪论,3.2 国内发展史,2) 近代天然药物化学的引进和创建阶段,c),四十年代,主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗,、,远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。,这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在,化学成分结构,的研究上却较少突破，,新成分,的发现也较少。,第一章 绪论,3,）,现代天然药物化学的建立和发展阶段,五十年代以后,a,）利用丰富药源生产药物,麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。,b）减少进口、自给自足药物,地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。,c）民间草药发掘药物,颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。,3.2 国内发展史,第一章 绪论,3.2 国内发展史,3,）,现代天然药物化学的建立和发展阶段,d,）特色天然化学药物,如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。,e）改构药物,如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。,f）合成药物,如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。,第一章 绪论,天然药物化学家,第一代（30-40年代）,赵承嘏 黄鸣龙 庄长恭 高怡生,第二代（50-60年代）,朱子清 林启寿 邢其毅 梁晓天,黄 量 姜达衢 周维善 王宪楷,赵守训,第三代（70-80年代）,徐任生 姚新生 于德泉 周 俊,孙南君 陈耀祖 贾忠健 陈延庸,张如意 潘德济 陈英杰 闵知大,第四代（80-90年代）,陈仲良 孙汉董 吴厚民 王锋鹏,天然药物化学的概念和研究内容,天然药物化学研究的目的与任务,天然药物化学发展,概况,天然药物化学研究的发展趋势,学习,天然药物化学,的方法,第一章 绪论,4.1 化学结构研究,1,）,快速,morphine,发 现,确 定 结 构,人工合成证实,Reserpine,提取分离: 1803-1806,提出结构: 1925,合成证实: 1952,1952-1956,4.,天然药物化学研究发展趋势,第一章 绪论,4.1 化学结构研究,4.,天然药化研究发展趋势,2) 微量,生物碱,(,Alkaloids,),1803-1952 950 950,1952-1962 1107 2057,1962-1972 3443 5500,1972-1987 4500 10000,莲心碱 (Liensinine),3) 准确,经典化学方法,现代波谱方法,50年代 I R,60年代,1,H-NMR,70年代,13,C-NMR,80年代 2D-NMR,MS,X-ray,第一章 绪论,4.2 研究的重大转变,病理模型,动物模型,离体气管,细胞水平,分子水平,酶 水 平,血清药理,粗总皂苷: 天 然 4.1 %,组织培养 21 %,薯蓣皂苷元: 天 然 1. 5 %,组织培养 2. 5 %,4.4 注重结构改造和仿生合成,1) 解决植物活性成分含量偏少,2) 合理保护药用资源,1. 活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分,2. 由单纯化学转向生物活性成分研究,3. 由单味中药转向复方中药,4. 生物活性检测转向细胞、分子水平,4.3 组织培养,4.,天然药化研究发展趋势,第一章 绪论,天然药物化学的概念和研究内容,天然药物化学研究的目的与任务,天然药物化学发展,概况,天然药物化学研究的发展趋势,学习,天然药物化学,的方法,第一章 绪论,5.,学习天然药物化学方法,（一）基本骨架类型及其结构特征,1. 基本骨架,2.,主要活性化合物,（二）各类成分的理化性质,1. 共性,1) 鉴别反应 (1) 沉淀反应,(2) 显色反应,2) 溶解性,3) 酸碱性,2. 特性,（三）各类成分的提取分离方法,1. 利用不同溶解度,2. 利用不同酸碱性,3. 利用层析分离法,（四）各类成分的结构测定方法,1. 各类成分的主要化学反应,2. 主要成分的波谱特征,理,论,和,实,践,并 重,特别注意,第一章 绪论,二级学科：,生药学,药物化学,药理学,药剂学,药物分析学,药事管理,天然药物化学,药 学 科 学, 结构类型与特点, 物理化学性质, 提取分离纯化的方法, 生物合成途径, 结构鉴定,天然药物化学成分的,上篇 总论,第一章 绪论,第二章 生物合成,第三章 提取分离方法,第四章 结构研究,第二章 生物合成,生物合成（biosynthesis）,是研究天然产物形成的规律的科学。,天然药物生物合成的目的：,探讨生物体次生代谢产物的生源途径及形成规律，研究从前体经中间体至产物的形成历程，涉及的反应机制等，为新药研发中先导化合物的发现和天然药物资源的可持续发展提供理论依据和新思路。,天然药物的化学成分,一次代谢产物（primary metabolites),:,糖类、脂质、蛋白质、核酸等,对机体生命活动来说不可缺少的物质，普,遍存在于动物、植物及微生物中。,二次代谢产物（secondary metabolites),:,生物碱、黄酮类、苷（甙）类、醌类、,萜类、挥发油、苯丙素类、甾体类、,鞣质、树脂、色素等,某个属、种或系统的生物所特有的，主要,在植物、微生物中比较常见的物质。这类化合,物结构富于变化，多数具有明显的生理活性。,1. 一次代谢和二次代谢,CO,2,H,2,O,磷酸烯醇式丙酮酸,葡萄糖,糖代谢,赤藓糖,4-磷酸,h,v,/叶绿素,生物碱类,肽 类,含氮化合物,醌类,木质素、木脂体,黄酮类,苯丙素类,鞣酸类,莽草酸,芳香族氨基酸,脂肪族及芳,香族聚酮类,嘌呤、嘧啶,脂肪族氨基酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,甲羟戊酸,甾 类,萜 类,胡萝卜素类,脂肪酸类,前列腺素类,核 苷,核苷酸类,丙二酸单酰辅酶A,胆碱、啉类,-氨基乙酰丙酸,三羧酸循环,(TCA),丁酮二酸,a,-酮戊二酸,丁二酸,2.生物合成假说的提出,（自学）,3.主要的生物合成途径,AA-MA,途径,（C,2,单位）,：,脂肪酸、酚类、蒽酮类等化合物,MVA途径,（C,5,单位）：萜类、甾类等,桂皮酸途径、莽草酸途径,（C,6,- C,3,单位）：香豆素、木脂体,等苯丙素类化合物,氨基酸途径,：生物碱类化合物,复合途径,：,第二章 生物合成,3.1 醋酸-丙二酸途径,（acetate-malonate pathway, AA-MA途径),* 脂肪酸、酚类、蒽酮类等化合物的生物合成途径,图 1-3 饱和脂肪酸的生物合成途径,1）脂肪酸类,* 出发物,* 延伸碳链的物质,* 发生的反应,（脱CO2）,3.1 醋酸-丙二酸途径,2）酚类,Polyketide,* 只有缩合过程,芳环上的含氧取代基多相互处于间位,3.1 醋酸-丙二酸途径,3）蒽酮类,聚酮类化合物可根据分子结构中醋酸单位的数目进行命名，如：聚戊酮类、聚己酮类等。,3.2 甲戊二羟酸途径,mevalonic acid pathway,MVA途径,萜类、甾类,类胡萝卜素类,acetyl CoA,O,O,S,C,o,A,H,O,O,C,S,C,o,A,H,O,O,乙酰辅酶A,乙酰乙酰辅酶A,H,O,O,C,O,H,H,O,2NADPH,2NADP,H,O,O,C,O,H,O,P,P,2ATP,2ADP,P,P,O,P,P,O,ADP,ATP,CO,2,甲戊二羟酸(MVA),甲戊二羟酸-5-焦磷酸,(mevaloyl-5-pyrophosphate),焦磷酸异戊烯酯,(IPP),焦磷酸二甲烯丙酯,(DAPP),单萜,(monoterpenoids),焦磷酸香叶酯,(GerPP),倍半萜类,(sesquiterpenoids),焦磷酸金合欢酯,(FarPP),二萜类,(diterpenoids),焦磷酸香叶基香叶酯,(GergerPP),反式角鲨烯,三萜类,(triterpenoids),甾类,(steroids),cartenoids,P,P,P,O,O,P,O,P,P,六氢番茄碱,(phytofluene),P,P,= P,2,O,5,H,2,(pyrophosphate),PP,1,NADPH,acetyl CoA,甲戊二羟酸单酰辅酶A(HMG CoA),甲戊二羟酸途径,经验的异戊二烯法则,生源的异戊二烯法则,1）桂皮酸途径,3.3 桂皮酸途径及莽草酸途径,（cinnamic acid pathway and shikimic acid pathway),桂皮酸途径,C,6,-C,3,苯丙素类,香豆素类,木脂素类,木质素类,C,6,-C,3,-C,6,黄酮类,图 1-8 莽草酸途径,2)莽草酸途径,苯丙素类,生物碱类,桂皮酸途径,氨基酸途径,3.4 氨基酸途径（amino acid pathway),1）天然产物中的生物碱类成分均由此途径生成,2）作为生物碱前体的氨基酸：,* 脂肪族：鸟氨酸、赖氨酸,* 芳香族：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,麦角酸,石榴皮碱,莨菪碱,鸟氨酸,赖氨酸,色氨酸,a,-酮酸,还原、氨化,？途径,1）一个化合物分子有来自2个或2个以上不同生物合成途径的单元,3.5 复合途径,大麻萜酚酸,大麻二酚酸,查耳酮,二氢黄酮,2）,一个化合物分子在不同植物中有不同的生物合成途径,图 1-10 没食子酸的生物合成途径,老鹳草,Epicoceum nigrum,漆树,苔藓酸,苔黑酚,没食子酸,莽草酸,桂皮酸,4.生物合成途径研究的意义,1）有助于对天然化合物进行结构分类或推测结构；,2）对植物化学分类学及仿生合成等学科的发展有,重要的理论指导意义；,3）对采用组织培养方法进行物质生产有实际指导,意义。,天然药物化学成分的生源研究,主要是研究各类成,分在体内生物合成的途径，各种酶在过程中,所起的作用以及过程中所产生的各种中间产,物的化学并测定它们的结构。,生源研究的意义:,思 考 题,1. 天然药物化学的定义、研究对象、任务及其在药学专业中的作用。,2. 何谓有效成分、有效部位和无效成分？它们与中药新药研究开发的关系如何？,3. 天然化合物生物合成的主要途径有哪些？与主要成分间相关性如何？,4. 你所知道的天然药物的化学结构中有哪些共同点？,