人工合成抗菌药-喹诺酮类--薛占霞课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第43章,人工合成抗菌药,人工合成抗菌药,Artificial,synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药(,quinolones,),磺胺类抗菌药(,sulfonamides,),其他合成类抗菌药,(others),甲氧苄啶（,trimethoprim,）,硝基呋喃类（,nitrofurans,）,硝基咪唑类（,nitronidazoles,）,第一节,喹诺酮类抗菌药,quinolones,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有,4-喹诺酮,母核、人工合成。,优点：,抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性,等。,已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物,（,氟喹诺酮类,）,。,【,发展概况与分代,】,分代 代表药,第一代,(1962-1969),萘啶酸,(,nalidixic,acid),第二代,(1969-1979),吡哌酸,(,pipemidic,acid,PPA,）,第三代,(1980-1996),诺氟沙星,(,norfloxacin,),(,氟喹诺酮类,),第,四,代,(1997-),莫西沙星,(,moxifloxacin,),(,新型,氟喹诺酮类,),各代喹诺酮类药物的主要特性,发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用,第,1,代,差 小 中等 窄 泌尿系感染,(G,-,除铜绿,),第,2,代,较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染,(G,-,铜绿,部分,G,+,),第,3,代,良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染,(,G,-,G,+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌,),第,4,代,良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染,(G,-,G,+,支,衣,军,分枝,厌氧菌,),药动学特性包括：口服,F,，药物血浓和组织中浓度，,t,1/2,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【,构效关系,】,基本结构:,4-喹诺酮,3,位,COOH,和,4,位,C=O,为活性必需,在,C,6,、,N,1,、C,7,、C,8,引入不同的基团,改变,抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、,CNS,毒性,形成各具特点的,喹诺酮类药物。,【,构效关系,】,C,6,引入氟；,N,1,引入环丙基；,C,7,引入哌嗪环；,C,7,引入甲基哌嗪环；,C,7,引入甲基哌嗪环,+ C,8,引入氟；,C,8,引入氯或氟；,甲氧基取代,C,8,氟或氯,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基,甲基,哌嗪环,【,构效关系,】,C,6,引入氟抗菌活性,5-100倍,与,gyrase,的,亲和性,2-17,倍，,如全部氟喹诺酮类。,N,1,引入环丙基抗菌活性，,对衣原体、支原体作用,如环丙沙星 等。,C,7,引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,【,构效关系,】,C,7,引入甲基哌嗪环口服,F,穿透力,如氧氟、左氧氟。,C,7,引入甲基哌嗪环,+,C,8,引入氟 脂溶性、口服,F,、,t,1/2,、抗菌谱及抗菌活性,，如洛美,-,、氟罗,-,。,C,8,引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星,甲氧基取代,C,8,的氟或氯光敏反应,如莫西,沙星。,【Mechanism of Action】,important,1.,主要机制：,抑制细菌,DNA,回旋酶,(,对,G,-,菌,),和 拓扑异构酶,(,对,G,+,菌,),干扰细菌,DNA,复制，杀灭细菌。,（,1,）,DNA,回旋酶,(,gyrase,),（,2,）,拓扑异构酶,(,topoisomerase,)IV,【Mechanism of Action】,important,2.,其他可能机制,:,（,1,）抑制细菌,RNA,及蛋白质合成；,（,2,）诱导菌体,DNA,错误复制；,（,3,）抗菌后效应,（,PAE,）,。,（,4,）,新近研究发现：,新型氟喹诺酮类可能同时作用于,gyrA,和,gyrB,DNA,回旋酶的作用,DNA,复制、转录、重组与修复均要求,DNA,为负超螺旋状,在,DNA,复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋,，导致,正超螺旋状,DNA,形成。,DNA,回旋酶的功能,在于,使正超螺旋状,DNA,恢复负超螺旋结构。,细菌,DNA,回旋酶为四聚体,(A,2,B,2,),，作用于正超螺旋：,A,亚基,切断后侧双链,(,开口活性,nicking activity,),B,亚基,介导,ATP,水解供能、前侧双链后移,A,亚基,封闭切口,(,封口活性,closing activity,),最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA,回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA,回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋,DNA,负超螺旋,DNA,喹诺酮类抑制,DNA,回旋酶,切口活性,与,封口活性,。,问 题,喹,诺酮类药物能否影响人体,DNA,复制,？,哺乳动物真核细胞中不含,DNA,回旋酶，而含有概念及机制上相似的,拓扑异构酶,，喹诺酮类,仅在很高浓度才能将其抑制，故,喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,拓扑异构酶,的作用,拓扑异构酶(,topoisomease,),(,四聚体,C,2,E,2,),为解链酶，可在,DNA,复制时将环连的子代,DNA,解环连,拓扑异构酶,IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶,IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类,抑制,拓扑异构酶,IV,的解环连活性,阻碍细菌,DNA,复制细菌死亡。,(),【Resistance】,特 点：,本类之间有交叉耐药性。,耐药菌:,金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。,机 制:,1.,gyrA,基因突变或拓扑异构酶变异；,2.外膜通透性降低；如,OmpF,缺失。,3.,外排体系增强（外排泵）,。,研究进展：,DNA,回旋酶抑制剂,2-Pyridone,；,外排泵抑制剂,MC-207110,。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星 (,norfloxacin,),环丙沙星 (,ciprofloxacin),氧氟沙星 (,ofloxacin,),左氧氟沙星 (,levofloxacin,),洛美沙星 (,lomefloxacin,),氟罗沙星 (,fleroxacin,),司氟沙星 (,sparfloxacin,),培氟沙星 (,pefloxacin,),依诺沙星 (,enoxacin,),莫西沙星(,moxifloxacin,),吉米沙星(,gemifloxacin,),加替沙星（,gatifloxacin,）,（后三种为第四代）,三、氟喹诺酮类的共性,体内过程,抗菌作用,临床应用,不良反应,用药注意,【,Pharmacokinetics,】,1.,吸收：,PO,吸收良好，但可螯合多价阳离子如,Fe,2+,、Ca,2+,、Mg,2+,、Zn,2+,等 使,F,。,2.,分布：,血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度,血浓， 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度,血浓。,3.,代谢与排泄：,培氟,-,主要肝代谢、胆汁排泄；,氧氟,-,、左氧氟,-,、洛美,- 70%,原形肾排；,其他药物肝肾清除均很重要。,【Antibacterial,Action,】,important,抗菌性质：,广谱杀菌,抗 菌 谱：,对,需氧的,G,-,菌,(,包括铜绿假,),有强大杀灭作用；,对,大多数,G,+,菌,(,包括金葡菌和产酶金葡,),作用良好,对,分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌,有作用（第,4,代抗厌氧菌作用,最强,）。,【Clinical,Uses,】,important,1.泌尿生殖道感染:,（,1,）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、,前列腺炎等,均有效；,（,2,）淋病：,首选,环丙,-,、氧氟,-,、,内酰胺类,（,3,）铜绿假单胞菌性尿道炎：,首选,环丙沙星,【Clinical,Uses,】,important,2.,呼吸系统感染：,(1),青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染,:,首选,左氧氟,-,、莫西沙星，或,+,万古霉素；,(2),支原体、衣原体、军团菌感染：,左氧氟沙星、莫西沙星,替代大环内酯类。,(3),结核病和非典型分枝杆菌感染：,环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【Clinical,Uses,】,important,3.肠道感染及伤寒：,菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：,首选,伤寒、副伤寒：,首选,氟喹诺酮类,/,头孢曲松,4.流脑鼻咽部带菌者 的 根,除治疗,。,5.,除,诺氟沙星,外，均可用于：,铜绿所致,骨与关节感染、,G,-,杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。,【,Adverse Reaction,】,important,1.胃肠反应：,环丙、氧氟、培氟,-,易引起。,2.中枢神经系统毒性:,兴奋,。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/,NSAID,合用,机制：,Quinolones,抑制,GABA,与受体结合。,Quinolones,抑制,茶碱类,代谢。,NSAID,使,Quinolones,对,GABA,抑制增强,【,Adverse Reaction,】,important,3.皮肤反应及光敏反应：,28%,（,司氟、氟罗、洛美,最多见；,莫西,-,无，,左氧氟,-,极低）。,表现：,皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。,机制,：,（,1,）,过敏反应；,（,2,）,光敏性与产生,1,O,2,有关。,【,Adverse Reaction,】,important,4.软骨损害：,（,1,）幼龄动物负重关节软骨损害。,（,2,）儿童用药后出现关节肿痛。,（培氟、氟罗,-,多见；,诺氟、环丙,-,无）,；,5.其他：,肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性,等。,全球近,20,年撤出市场的喹诺酮类药物,药物 上市时间 上市国家 撤市原因,替马沙星,1992,美国,溶血性贫血、,低血糖、肾衰,格帕沙星,1997,德国,Q-T,间期延长,曲伐沙星,1998,美国 肝脏毒性,阿拉沙星,1998,美国 肝脏毒性,加替沙星,1999,美国 血糖紊乱,【Caution】,important,不宜常规用于,18,岁青少年儿童、孕妇、授乳妇,禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者,慎与茶碱类、,NSAID,合用 或 避免合用。,与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔,2-4h,用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-),四、常用氟喹诺酮类药物的特点,诺氟沙星(,norfloxacin,氟哌酸,淋克星,),第一个用于临床,的氟喹诺酮类药；,口服,F,较低，,t,1/2,为,3-4h,；,主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；,对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌,无效。,环丙沙星,(,ciprofloxacin,环丙氟哌酸,悉得欢,),体外抗菌活性,最强（对,G,-,菌）,；,对,铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌,抗菌活性高；,对氨基糖苷类,/,第,3,代头孢耐药菌仍敏感。,对多数厌氧菌,不敏感,。,氧氟沙星,(,ofloxacin,氟嗪酸,奥氟星,泰利必妥,),胆汁中浓度高,(,为血浓的,7,倍,),，尿中原形,70%,；,对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。,左氧氟沙星(,levofloxacin,利复星,),第三代中安全性、有效性,最优,；,抗菌活性是氧氟,-2,倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对,MRSA,有活性。,洛美沙星,(,lomefloxacin,多龙,洛美灵,),体内 抗,G,-,、,G,+,菌、结核菌 活性较强；,对多数厌氧菌的活性,10h),；,体内抗菌活性较高，,体外活性略,环丙沙星。,光敏反应,多见。,德国,Bayer,公司研制开发,，,1999.9,德国首先上市，我国,2002,年上市。,1,、,高效、广谱,；,2,、对大多数,G,+,、,G,-,、结核菌、衣原体、支原体、,厌氧菌,活性强；,3,、不良反应,发生率低,，,几乎无光毒性。,莫西沙星(,moxifloxacin,，,拜复乐,）,要点回顾,各代喹诺酮类药物的药理学特性,氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。,细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。,常用的氟喹诺酮类药物的主要特点。,