人工合成抗菌药廖课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,人工合成抗菌药,Artificial,synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药,磺胺类,和甲氧苄啶,抗菌药,硝基呋喃类和硝基咪唑类,喹诺酮类抗菌药,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。,优点：,抗菌谱广,、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。,已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,1.,第一代药物：,萘啶酸,（,1962,年合成）,目前已不用（属淘汰之列）。,2.,第二代药物：,吡哌酸,（,1974,年合成）,抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿脓杆菌有效，不良反应较少。,主要用于,尿路,和,肠道感染,。,【,发展概况与分代,】,3.,第三代药物：,诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星,等,自,1979,年合成诺氟沙星,(norfloxaein),以来相继合成了为数众多的,含氟,的喹诺酮类衍生物,，,为临床提,供,了具有广阔应用前景的一系列新产品。,对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。,4.,第四代药物：,加替沙星，莫西沙星，吉米沙星,等,特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。,各代喹诺酮类药物的主要特性,发展趋势,分 代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用,第,1,代,差 小 中等 窄 泌尿系感染,(G,-,除铜绿,),第,2,代,较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染,(G,-,铜绿,部分,G,+,),第,3,代,良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染,(G-,G,+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌,),第,4,代,良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染,(G,-,G,+,支,衣,军,分枝,厌氧菌,),药动学特性包括：口服,F,，药物血浓和组织中浓度，,t,1/2,【,构效关系,】,基本结构:4-喹诺酮,3,位,COOH,和,4,位,C=O,为活性必需,在,C,6,、,N,1,、C,7,、C,8,引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、,CNS,毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,【,构效关系,】,C,6,引入,氟,抗菌,活性,5-100倍，与,DNA,回旋酶,的亲和性,2-17,倍，如全部,氟喹诺酮类,。,N,1,引入环丙基抗菌活性，对衣原体、支原体作用，如环丙沙星等。,C,7,引入哌嗪环抗铜绿、金葡，如诺氟，环丙,【,构效关系,】,C,7,引入甲基哌嗪环口服,F,，,穿透力,如氧氟、左氧氟。,C,7,引入甲基哌嗪环,+ C,8,引入氟 脂溶性、口服,F,、,t,1/2,、抗菌谱及抗菌活性,，如洛美,-,、氟罗,-,。,C,8,引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星,甲氧基取代,C,8,的氟或氯光敏反应,如莫西,沙星。,【,作用机制,】,1,、主要机制：,抑制细菌,DNA,回旋酶,(,对,G,-,菌,),和拓扑异构酶,(,对,G,+,菌,),干扰细菌,DNA,复制，杀灭细菌。,（,1,）对,G,-,菌：,DNA,回旋酶,(gyrase),（,2,）对,G,+,菌：,拓扑异构酶,(topoisomerase)IV,2,、其他可能机制,:,诱导,DNA,的,SOS,修复，引起,DNA,错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡,使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌,抗菌后效应,【,作用机制,】,DNA,回旋酶的作用,DNA,复制、转录、重组与修复均,要求,DNA,为负超螺旋状,在,DNA,复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状,DNA,形成。,DNA,回旋酶的功能在于使正超螺旋状,DNA,恢复负超螺旋结构。,细菌,DNA,回旋酶为四聚体,(,2,2,),，作用于正超螺旋：,亚基,切断后侧双链,(,开口活性,nicking activity),亚基,介导,ATP,水解供能、前侧双链后移,亚基,封闭切口,(,封口活性,closing activity),最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA,回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA,回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋,DNA,负超螺旋,DNA,喹诺酮类抑制,DNA,回旋酶切口活性与封口活性,问 题,喹诺酮类药物能否影响人体,DNA,复制？,哺乳动物真核细胞中不含,DNA,回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,拓扑异构酶,的作用,拓扑异构酶(,topoisomease)(,四聚体,C,2,E,2,),为解链酶，可在,DNA,复制时将环连缠绕的子代,DNA,解环连,拓扑异构酶,IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶,IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶,IV,的解环连活性阻碍细菌,DNA,复制细菌死亡,(),【,耐药性,】,特点,:,本类之间有,交叉耐药性,，与其他抗菌药物之间无交叉耐药。,耐药菌: 金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌,机 制:,1、,DNA,回旋酶变异（,gyrA,突变所致）或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力；,2、外膜通透性降低；如,:OmpF,缺失。,3,、外排体系增强（外排泵）,。,【,体内过程,】,吸收：,PO,吸收良好,，血药浓度高。但可螯合多价阳离子如,Fe,2+,、Ca,2+,、Mg,2+,、Zn,2+,等使,F,。,分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，,分布广泛,：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度,血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度,血浓。,代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星约,80%,以上以原形经肾脏排出,。,【,抗菌作用,】,抗菌性质：,广谱、杀菌,抗菌谱：,对需氧的,G-,菌,(,包括铜绿假,),有强大杀灭作用；,对大多数,G+,菌,(,包括金葡菌和产酶金葡,),作用良好；,对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第,4,代抗厌氧菌作用最强）。,1,、呼吸系统感染：,(1),青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染,:,首选莫西沙星，或,+,万古霉素；,(2),支原体、衣原体、军团菌感染：,左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。,(3),结核病和非典型分枝杆菌感染：,环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【,临床应用,】,2,、肠道感染及伤寒：,菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选,伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松,【,临床应用,】,【,临床应用,】,3,、泌尿生殖道感染:,（,1,）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效；,（,2,）淋病：首选环丙,-,、氧氟,-,、,内酰胺类,（,3,）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星,4、其他,骨骼系统感染 包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染,皮肤软组织感染 包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染,【,临床应用,】,【,不良反应,】,1、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟,-,易引起。,2、中枢神经系统毒性：兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/,NSAID,合用,机制：,Quinolones,抑制,-,氨基丁酸,(GABA),与受体结合。,Quinolones,抑制茶碱类代谢。,NSAID,使,Quinolones,对,GABA,抑制增强,3、皮肤反应及光敏反应：,28%,（司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西,-,无，左氧氟,-,极低）。,表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。,【,不良反应,】,4、软骨损害：,（,1,）幼龄动物负重关节软骨损害。,（,2,）儿童用药后出现关节肿痛。,（培氟、氟罗,-,多见；诺氟、环丙,-,无）；,5、其他：,肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,【,不良反应,】,第一个用于临床的氟喹诺酮类药；,抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。,为口服制剂：口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高（,2,3,倍），以尿、粪药物浓度较高。,主要用于：,肠道和泌尿生殖道感染，淋病,。,因对骨组织有影响，故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。,常用氟喹诺酮类药物的特点,诺氟沙星(,norfloxacin,，氟哌酸,),1,、高效、广谱抗菌药，目前喹诺酮类中,体外抗菌活性最强,者。对一些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。,对多数厌氧菌不敏感。,2,、主要用于：各系统感染,3,、不良反应：可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员甚用；其他同诺氟沙星。,环丙沙星（,ciprofloxacin,）,1,、高效、广谱抗菌药，与环丙沙星相似，另外对沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。,2,、口服吸收快而完全，分布广，,尿中、胆汁中浓度高,（胆汁中为血中,7,倍）。,3,、主要用于敏感菌引起的感染：,（,1,）呼吸道感染，尿路及肠道感染。,（,2,）皮肤软组织感染，盆腔感染。,（,3,）结核病，应和其它抗结核药合用。,4,、不良反应：同环丙沙星,氧氟沙星 （,ofloxacin, OFLX,）,抗菌活性比氧氟沙星强，对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的杀灭作用。,口服吸收完全，,生物利用度接近,100%,，,应用,：敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。,不良反应,是第三代喹诺酮类中,发生率最低,者，主要是胃肠道反应,左氧氟沙星（,levofloxacin),德国,Bayer,公司研制开发，,1999.9,德国首先上市，我国,2002,年上市。,1,、高效、广谱；,2,、对大多数,G,+,、,G,-,、结核菌、衣原体、支原体、,厌氧菌,活性强；,3,、不良反应,发生率低,，,几乎无光毒性。,莫西沙星,(moxifloxacin),对幼年动物可引起软骨的损害，所以,儿童、孕妇不宜用,，哺乳妇服药期间停止哺乳。,可引起中枢神经不良反应，故有,癫痫、惊厥史者不宜用,。（与阻断中枢,GABA,和受体结合有关）。,过敏反应：药疹、红斑、光敏反应等，特别是接触 日光部位，应避免阳光直射，以免发生光敏性皮炎。,不与抗酸药合用：降低生物利用度（环丙沙星、氟秦酸等可降低,5090%,）。这是由于抗酸药的,Mg,2+,、,Al,3+,与喹诺酮类药物形成络合物所致。,可抑制茶碱类、咖啡因、抗凝血药代谢。,用药注意,第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶,氨苯磺胺分子中有一个苯环，一个磺酰胺基（,N,1,上）和一个对位氨基（,N,4,上,),。,抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关，对位上,游离氨基,是抗菌活性必须的基团,构效关系,4,1,基本结构：对氨基苯磺酰胺,1,、对位氨基必须保持游离状态，才有抗菌作用。如取代其中一个氢原子，药效大大减弱，必须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用。,例如：琥珀酰磺胺噻唑（,SST,），酞磺胺噻唑（,PST,），必须在体内游离，恢复游离氨基后才能发挥作用。,2,、磺酰胺基上的氢被取代，抗菌作用增强，根据这一原理，合成了许多具有抗菌作用的磺胺药，如,SD,，磺胺甲基异恶唑。,3,、磺酰胺基一个氢原子（,R,1,),被杂环取代可获得口服易吸收的磺胺药：,SD,，磺胺异恶唑等。,4,、对位氨基上一个氢原子（,R,2,）被取代可得到口服难吸收的磺胺药， 如柳氮磺胺吡啶。,1.,肠道易吸收的磺胺类,（全身应用的磺胺药）,根据血浆半衰期又分为,短效类：血浆半衰期不足,2,8,小时（磺胺异恶唑，,SIZ,）,中效类：血浆半衰期在,10,17,小时（磺胺嘧啶，,SD,）,长效类：血浆半衰期在,30,48,小时以上（磺胺多辛）,2.,肠道不易吸收的磺胺药,（主要用于肠道感染）,SASP,（柳氮磺胺吡啶）,3.,外用的磺胺药：,SD-Na,（磺胺醋酰钠）,SD-Ag,（磺胺嘧啶银）,分 类,抗菌谱广,，对多数,G,+,菌及,G,-,菌都有抑制作用。,1,、,G,+,菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。,2,、,G,-,菌： 脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌等,3,、痢疾杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，沙眼衣原体，放线菌，疟原虫等也有效。,4,、,SMZ,（新诺明）对伤寒杆菌有效。,SML,（磺胺脒隆）与,SD,Ag,对铜绿假单胞菌有效。,抗菌作用,对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用,PABA,和二氢蝶啶合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶形成四氢叶酸，参与核酸代谢。,磺胺药与,PABA,化构相似，可相互,竞争二氢叶酸合酶,，从而组止敏感菌二氢叶酸的合成，最终影响核酸的合成，达到抑菌的目的。,抗菌机制,细菌产生更多,PABA,，导致磺胺类药物竞争力降低；,细菌二氢叶酸合酶发生改变，对磺胺类药物亲和力下降。,细菌改变叶酸合成途径，直接利用外源性叶酸；,细菌灭活药物能力增强，如乙酰转移酶活力增强；,药物通透力降低。,耐药,机制,吸收,（,1,）口服易吸收磺胺药吸收快而完全。,（,2,）口服不易吸收的磺胺药在肠道可保持较高的浓度，,必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用,。,分布与代谢,SD,脑脊液浓度高，流脑多用,SD,。主要在肝代谢。,排泄,磺胺药以游离型和乙酰化型从肾排泄。磺胺药在尿中溶解度受尿液中,pH,影响很大，在酸性尿中溶解度降低，易析出结晶，损害肾脏。,体内过程,1,、肾损害：,在酸性尿中易析出结晶，可出现血尿，结晶尿，管型尿，严重者可出现少尿，尿闭甚至尿毒症。,预防：,碱化尿液,多饮水,定期查尿,老年人，脱水、肾功能不良及少尿者不用,不良反应,2.,过敏反应,(,多见，有些比较严重）,3.,血液系统,粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，再障等,4.,其它,（,1,）黄疸（新生儿，早产儿）,可能与肝功能发育不全，对血中游离胆红素,处理能力差，而磺胺药与胆红素竞争血浆蛋,白结合部位，使,血中游离胆红素增加,，引起,或加重黄疸，故孕妇、新生儿、早产儿不用。,（,2,）头晕、精神不振、恶心、呕吐等。,一般不严重，但高空作业及驾驶员等慎用。,磺胺嘧啶（,SD,）,1,、血浆半衰期为,1013 h,，属中效磺胺药。,2,、,抗菌作用强；血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（可达血药浓度,40,80%,），,是治疗,流脑的首选药,。,3,、注意对肾脏损害。,磺胺甲恶唑（,SMZ,，新诺明）,1,、血浆半衰期为,10,12h,，为中效磺胺药。,2,、,抗菌作用同,SD,；脑脊液浓度高，但不及,SD,。主要用于,泌尿系统感染,；,3,、注意对肾脏损害。,柳氮磺胺吡啶,(SASP,）、肽磺胺嘧啶（,PST,）,1,、口服不易吸收，在肠道分解为磺胺吡啶和,5-,氨基水杨酸盐，磺胺吡啶抗菌作用弱，而,5-,氨基水杨酸盐可分解为磺胺嘧啶发挥抗菌作用。,2,、用于,溃疡性结肠炎及直肠炎、肠道术前预防感染,。,3,、不良反应：皮疹，药热等。,磺胺嘧啶银（,SD-Ag,）,磺胺咪隆,（,Sulfamylon,，,SML,）,1,、外用药，抗菌谱广，均对,铜绿假单胞菌作用强,；,2,、,SD,可发挥抗菌及硝酸银双重作用，有收敛作用，可促进创伤愈合，主要,用于烧伤,。,3,、抗菌活性不受脓液和坏死组织中,PABA,的影响，能迅速渗入到创面及焦痂中，使用于烧伤及大面积创伤后的创面感染，并能提高植皮成功率。,磺胺醋酰钠（,SD-Na,）,1.,局部应用无刺激性，（因水溶液接近中性，,pH,为,7.4,）,2.,穿透力强，易进入房水和眼组织中，为眼科常用药。,3.,常用于：结膜炎，沙眼及其它,眼部感染,。,1.,抗菌作用,抗菌谱与磺胺药相似，但抗菌作用比磺胺强，因极易产生抗药性，故很少单独应用，,常与磺胺药合用,，抗菌作用明显增强，故又称磺胺增效剂。,2.,抗菌机制,抗菌机制与磺胺相似，抑制,二氢叶酸还原酶,，阻碍四氢叶酸合成。与磺胺药合用，在细菌代谢过程中起双重阻断作用，抗菌作用增强几倍到几十倍，甚至对部分细菌产生杀菌作用。,其它合成抗菌药,-,甲氧苄啶 （,TMP,）,3.,临床应用,（,1,）常与,磺胺甲恶唑（,SMZ,，新诺明）,合用，,组成,复方新诺明,(,SMZ:TMP),以,5,：,1,为最好。,合用根据：,两药在吸收、血药浓度达高峰时间、血浆半衰期（,10h,）、排泄等方面相似，能在体内始终保持比较稳定的血药浓度而发挥协同作用。,协同作用，抗菌活性增强数倍或数十倍。,（,2,）常用于：呼吸道、泌尿道、肠道感染；,伤寒、霍乱等。,呋喃妥因（,nitrofurantoin,，呋喃坦啶）,1,、对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作 用，,耐药菌株形成缓慢,，与其他类别抗菌药之 间无交叉耐药。,2,、口服吸收快，迅速从尿中,排出，尿中浓度较高，,而血中浓度低，所以主要用于,治疗泌尿道感染,。,在酸性尿中抗菌作用强。,3,、常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过,敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕 和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。,-,硝基呋喃类,其它合成抗菌药,呋喃唑酮（痢特灵）,1.,口服不易吸收，主要在,肠道发挥作用,；抗菌谱与 呋喃妥因相似。,2.,主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等,肠道感染性疾 病。,尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗 幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。 栓剂可用于治疗阴道滴虫病。,3.,不良反应同呋喃妥因。,-,硝基呋喃类,其它合成抗菌药,