第二节新药研制过程

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 新药研制过程,新药研制主要分新药临床前研,究和新药临床研究两个过程。,l新药临床前研究内容,药学研究,药理学研究,毒理学研究,1,一、药学研究主要内容, 原料药生产工艺研究, 制剂处方及工艺研究, 确证化学结构或组分研究, 质量研究：包括理化性质、纯,度检查、溶出度、含量测定等,2, 质量标准草案及起草说明, 稳定性研究, 临床研究用样品及其检验,报告, 产品包装材料及其选择依据,3,二、新药药理毒理学研究,1药理学内容：,药效学试验：,主要药效学试验,一般药理学试验；,药动学试验。,4,2主要药效学研究,1） 药效学试验：应以动物体内试验,为主，必要时配合体外试验，从,不同层次证实其药效。,2） 观测指标：应选用特异性强、敏,感性高、重现性好、客观、定量,或半定量的指标进行观测。,5,3）实验动物：根据各种试验的,具体要求，合理选择动物，对,其种属、性别、年龄、体重、,健康状态、饲养条件、动物来,源及合格证号等，应有详细记,录。,6,5） 给药剂量及途径, 试验分组：各种试验至少应设,三个剂量组，剂量选择应合理，尽,量反映量效和或时效关系，大动,物（猴、狗等）试验或在特殊情况,下，可适当减少剂量组。, 给药途径：应与临床相同，如,确有困难，也可选用其他给药途径,进行试验，但应说明原因。,7,6）对照：主要药效学研究应设对照,组，包括：, 正常动物空白对照组；, 模型动物对照组；, 阳性药物对照组（必要时增设,溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药,应选用正式批准生产的药品，根据需,要设一个或多个剂量组。,8,3一般药理学研究,主要观察给药后对动物以下三个系统的影响：,）神经系统：活动情况、行为变化,及对中枢神经系统的影响。,）心血管系统：对心电图及血压等,的影响。,）呼吸系统：对呼吸频率、节律及,幅度的影响。,9,须设23个剂量组，低剂量,应相当于药效学的有效剂量；给,药途径应与主要药效学试验相同，,10,4药动学研究,对有效成分明确的第一类新药，,可参照化学药品的药动学方法，研,究其在动物体内的吸收、分布、代,谢及排泄，并计算各项参数。,11,5毒理学研究Toxicology Study,1）急性毒性（Acute toxicology）,2）慢性毒性（Chronic toxicology）,3）特殊毒性（Special Test）,12,半数致死量,Lethal Dose 50 (LD,50,),最大耐受量,Maximal Resistance Experiment,13,1）急性毒性试验,(1）LD,50,测定选用拟推荐临床试验,的给药途径，观察一次给药,后动物的毒性反应并测定其,LD,50,。,14,水溶性好的一、二类新药应测定,二种给药途径的LD,50,。给药后至少,观察7天，记录动物毒性反应情况、,体重变化及动物死亡时间分布。对,死亡动物应及时进行肉眼尸检，当,尸检发现病变时应对该组织进行镜,检。,15,2）最大给药量试验,如因受试药物的浓度或体积限制，,无法测出半数致死量（LD,50,）时，可,做最大给药量试验。试验应选用拟推,荐临床试验的给药途径，以动物能耐,受的最大浓度、最大体积的药量一次,或一日内23次给予动物。,16,（如用小白鼠，动物数不得少于,20只，雌雄各半），连续观察7天，,详细记录动物反应情况，计算出,总给药量（折合生药量g/kg）。,17,3）长期毒性试验,长期毒性试验是观察动物因连,续用药而产生的毒性反应及其严重,程度，以及停药后的发展和恢复情,况，为临床研究提供依据。,18,长期毒性实验条件Conditions for Chronic Experiment, 动物 （Animals）, 剂量 （Dosage）,方法与给药途径,（Methods and route of administration）, 实验周期（Experimental cycle）,19,治疗局部应用的药物,Drugs for local application,治疗局部疾患且方中不含毒性药,材或有毒成分的第三、第四类外用药，,一般可不做长期毒性试验。,但需做局部刺激试验、过敏试验，,必要时需做光敏试验。,20,可能影响胎儿或子代发育的药物，,除按一般毒理学要求进行试验外，,还应增做相应的生殖毒性试验,(reproductive experiment) 。,21,特殊毒性实验（Special Test）,致癌实验（Carcinogenesis test）,genetic mutation,致突变实验（Mutagenesis test）,cancer induction,致畸癌实验（Teratogenesis test）,congenitally deformed baby or,congenital malformation,Drug dependence Test: addiction,22,进行临床研究应具备的条件,申报临床研究并获得国家食品药品监督,管理（SFDA)局批准,Application for Clinical Study,Approval by CDA,获得伦理委员会批准,Supervised by Ethic Council,23,新药临床实验Clinical Study of New Drugs,临床试验（Clinical Trials),生物等效性试验,（Bio-equivalent Study）,24,临床试验分期Clinical trials,I 期,II期,III期,IV期,25,I期临床试验,为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的,耐受性,（tolerance）和,药动学规律,，为制定给药方案提供依据。,26,Biological equipotent,experiment 生物等效性试验,27,II 期临床试验,为随机盲法对照临床试验，主要对新药,有效性,及,安全性,作出初步评价，并推荐临床给药剂量。,28,III期临床试验,为扩大的多中心临床试验，,应遵循随机对照原则，进一步评,价新药的有效性和安全性。,29,IV期临床试验,为新药上市后的监测，在广,泛使用条件下进一步考察新药的,疗效和不良反应（尤其注意罕见,的不良反应）。,30,临床研究要求Principle Require,获得国家食品药品监督管理（SFDA),局批准,符合国家药品监督管理局药品临,床试验管理规范的有关规定。,临床研究的病例数应符合统计学要,求。,31,4在SDA确定的药品临床研究基地中,选择临床研究负责和承担单位, 临床研究单位应了解和熟悉试验用,药的作用和安全性，按GCP要求制,定临床研究方案。, 应指定具有一定专业知识的人员遵,循GCP的有关要求，监督临床研究,的进行。,32, 不良事件（Adverse events ）,临床研究期间若发生严重不,良事件，须立即采取必要措施,保护受试者安全，并在24小时,内向当地省级药品监督管理部,门和国家药品监督管理局报告。,33, 临床研究完成后，临床研究单,位须写出总结报告，负责单位,汇总，交研制单位。,34,有关试验和具体要求, 耐受性试验,受试对象、受试例数、分组、,确定初试剂量,35, 耐受性试验, 受试对象：应选择健康志愿者，,特殊病证可选轻型患者。健康状况,须经健康检查，除一般体格检查外，,尚要做血、尿、粪便常规化验和心、,肝、肾功能检查，并应均属正常。,36,要注意排除有药物、食物过敏史者。,对妊娠期、哺乳期、月经期及嗜烟、,嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响,试验结果和试验对象健康的隐性传染,病等。,37,受试例数2030例，以1850岁为宜，,男女例数最好相等。, 分组：在最小初试剂量与最大初试,剂量之间分若干组。, 确定初试剂量：最小初试剂量一般,可从同类药物临床治疗量的1/10开,始。,38, 药动学研究, 可与耐受性试验结合进行, 质控要求：检测方法应灵敏度,精、专属性强、回收率高和重,现性好。,39,药品不良反应,（adverse drug reaction，ADR）,不良事件,（adverse event）,40,药品不良反应和不良事件的判断与处理, 药品不良反应,（adverse drug reaction，ADR）,指在规定剂量正常用药过程中所产,生的有害而非期望的、与药品应用有,因果关系的反应。,41,在一种新药或药品新用途的,临床试验中，如治疗剂量尚未确,定时，所有的有害而非期望的、,与药品应用有因果关系的反应，,也应视为药品不良反应。,42, 不良事件（adverse event）：,病人或临床试验受试者接受一种药,品后出现的不良医学事件，但并不,一定与治疗有因果关系。,43, 严重不良事件,（serious adverse event）：,临床试验过程中发生需住院治疗、,延长住院时间、伤残、影响工作能,力、危及生命或死亡、导致先天畸,形等不良事件。,44, 药品不良反应分类,临床试验中药品不良反应分临,床反应和化验异常两部分。,临床反应常分为A、B、C三型。,45, A型反应：由药物药理作用过强或,与其他药物出现相互作用所引起。,临床试验中观察、检查和评价的主,要是A型反应，其评价方法与上市,后监测药物不良反应的方法相似，,都是通过所发现的反应与所用药物,之间的因果分析来评定反应与药物,是否有关。,46,B型反应：又称特异反应，可危,及生命且不能预测，一旦发生，,需立即向主办单位与药政管理,部门报告。,C型反应：常以疾病形式出现，在,新药试验中不易被察觉，常通过流,行学研究发现。,47,药品不良反应的评价标准,五级标准：,有关 /很可能有关 /可能有关 /,可能无关 /无关,用前二种相加来统计不良反应发生率。,48, 七级标准：,有关/很可能有关/可能有关/不大可能有关/可能无关/无关/无法评价。,49,如何确定不良事件与药物存在因果关系,用药与出现不良事件的时间关系以,及是否具有量效关系,停药后不良事件是否有所缓解,在严密观察并确保安全的情况下，,观察重复给药时不良事件是否再次,出现等。,50,临床试验设计原则Principle of clinical trials,随机性（randomization）,合理性（rationality）,重复性（replication）,代表性（representativeness）,51, 随机性：两组病人的分配均匀，不,随主观意志为转移。, 合理性：既要符合专业要求与统计,学要求，又要切实可行。, 代表性：受试对象的确定应符合样,本抽样符合总体的原则。, 重复性：经得起重复验证。排除系,统误差。,52, 对照试验, 平行对照试验：,随机分组对照试验，最常用的是试,验药A与对照药B（或安慰剂）进行,随机对照比较。, 交叉对照试验：,拉丁方设计（latin square design）。,53, 设盲（blindingmasking）：,使一方或多方不知道受试者治疗分配的一种程序。,双盲法试验（double blind technique）,54, 安慰剂（placebo）,安慰剂是指没有药理活性的物质如乳,糖、淀粉等，常用作临床对照试验中,的阴性对照。,安慰剂可引起疗效（正效应）和不良,反应（负效应）。镇痛、镇静止咳等,的有效率平均可达35.2土2.2。,55,分类：,纯安慰剂:无药理活性,不纯安慰剂:指作用不强的药物，,有时起安慰剂的作用。,安慰剂效应（placebo effect）,56, 疗效判断,临床疗效评价（response assessment）,公认标准采用四级评定。,痊愈（cure）,显效（excellence）,好转（improvement）,无效（failure）,痊愈率+显效率=有效率（）。,57, 药品临床前试验管理规范（good laboratory practice，GLP）,GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告等实验室组织管理、工作方法和有关条件所提出的法规性文件。它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化学试剂、化妆品及其他医用物品的动物,58,毒性评价而制定的法规，目的在,于严格控制药品安全性评价的各,个环节，包括严格控制可能影响,实验结果准确性的各种主、客观,因素，如保证实验研究人员具备,一定素质、实验设计慎密合理、,各种实验条件合格、数据完整准,确以及总结资料科学真实等。,59,2. 药品临床试验管理规范,（good clinicaI practice，GCP）,GCP的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方，即申办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。,60,3. 药品生产质量管理规范,（good manufacture practice, GMP）,GMP是为生产出全面符合质量标准的药品而制定的生产规范，它由硬件和软件组成，其实施包括药品生产的全过程，从对原料、制剂一直到销售、退货以及药品管理部门,61,全体人员应具备的条件等都做了详细的规定。原料药的制作与制剂在实质上有一定差别，但GMP要求基本精神要一致。,62, 药品供应质量管理规范,（good supply practice,GSP）:,GSP是为保证药品在运输、贮存,和销售过程中的质量和效力所,制定的管理规范。,63, 道地药材生产规范,（good organic practice，GOP）,GOP是关于大宗药材基地化和集约化的,生产管理规范，目前正进行GOP基础研究，,争取到2010年，使100种最常用道地药材,的质量稳定在高标准水平上，基本消灭,次、劣品；使出口值排在前10位的药材,达到国际无公害药材（Organic）水平。,64,国家基本药物Essential Drugs in China,1985年，WHO在内罗毕会议上扩展,了基本药物的概念，使其包括了高度重,视合理用药的内容，同时，在推荐基本,药物目录遴选程序时，还把基本药物的,遴选过程与标准治疗指南以及国家处方,集结起来，也就是使基本药物与合理用,药相结合。,65,我国的国家基本药物是从我国临床应用,的各类药物中，经科学评价而遴选出的,具有代表性的药品，无论从疗效、不良,反应、价格和质量，还是从稳定性、使,用方便性和可获得性等方面，都是同类,药物中最佳的；是在经济条件允许的情,况下，治疗某种病症的首选药品，它必,须能满足大部分人口卫生保健的需要。,66,处方药与非处方药, 处方药(prescription drug), 刚上市的新药：对其活性和副作用,还需进一步观察；, 可产生依赖性的药品：如吗啡类镇,痛药及某些催眠安定药；, 本身毒性较大的药品，如抗癌药等；,67, 用药时要经医生开处方并在其指,导下使用，或治疗需实验室确诊,的某些疾病的药品，如治疗心血,管疾病的药品。,68,国家非处方药遴选原则,应用安全、疗效确切、,质量稳定，使用方便。,69, 非处方药(Over the counter, OTC),OTC多治疗诸如感冒、发烧、咳,嗽、消化系统疾病、头痛、关节疾,病、过敏症（如鼻炎）等疾病；它,还包括营养补剂如维生素、中药补,剂等药品，大多安全而有效。,70,甲类非处方药的零售企业必须具有,药品经营企业许可证。经省级,药品监督管理部门或其授权的药品,监督管理部门批准的其它商业企业,可以零售乙类非处方药。,71,零售乙类非处方药的商业企业必,须配备专职的具有高中以上文化,程度，经专业培训后，由省级药,品监督管理部门或其授权的药品,监督管理部门考核合格并取得上,岗证的人员。,72,使用注意：因非处方药不需要凭执业,医师或执业助理医师处方，消费者即,可按药品说明书自行判断、购买和使,用，为此，对部分品种除规定了使用,时间、疗程外，还强调遇到某些情况,时应向医师咨询等。,73,The End,74,