D二聚体(FDPs)检测在排除VTE诊断中的价值

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,D,二聚体,(,FDPs,),检测在排除,VTE,诊断中的价值,上海交通大学医学院附属瑞金医院,上海血液学研究所,王鸿利,2007.5,D-D (,FDPs,),的生成,凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽,A(FPA),和纤维蛋白肽,B(FPB),，生成纤维蛋白单体,(FM),和多聚体,;,在活化,FXIII,的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原,(,Fg,),和纤维蛋白单体,(FM),生成的峰产物称,FgDPs,;,纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物,(,FbDPs,),，其中包括,D-D,和其它的片段。因此,FDPs,应包括,FgDPs,和,FbDPs,两组降解产物。,D-,二聚体生成示意图,内源凝血 外源凝血,FXIII,凝血酶,FXIIIa,纤维蛋白原 纤维蛋白的单体 交联的纤维蛋白,FPA,、,FPB,纤溶酶,纤维蛋白原降解产物 交联的纤维蛋白降解产物,(,FgDPs,) (,FbDPs,),血液凝固的终产物,:,纤维蛋白凝块,Coagulation,Thrombin,|2FPA,|2FPB,Fibrin,monomers,Fibrinogen,D,E,D,Fibrin,Polymer,(soluble),Fibrin clot,(not soluble),XIIIa,纤维蛋白溶解的终产物,:D-,Dimers,Fibrin clot,(not soluble),Plasmin,Fibrinolysis,E,D-,Dimer,D-D,的检测方法,D-D,的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于,ELISA,原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典,ELISA,法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如,VIDAS D-,dimer,检测等 。,D-D,的检测方法,单份标本检测 快速 定量 敏感性 特异性,胶乳法,经典血浆胶乳法,+,全血胶乳法,SimpliRed,+,+,+/-,ELISA,经典,ELISA,法,+,+,快速,ELISA,法,VIDAS D-D,+,+,+,+,两种快速,D-D,检测方法与经典检测方法的比较,D-D,的检测方法,对于用于排除诊断,VTE,的,D-D,检测方法而言，下列几个指标非常重要：,敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率；,特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率；,阴性预测值（,NPV,）：,即当,D-D,水平低于临界值,或为阴性时，患者确实不患,VTE,的可能性；,阳性预测值（,PPV,）：,即当,D-D,水平高于临界,值或为阳性时，患者确实患有,VTE,的可能性。,其中,D-D,检测方法对,VTE,的敏感性和,NPV,是评价该方法至关重要的指标。,（四）方法学的局限性,对于基于胶乳凝集原理的快速检测方法来讲,敏感度低是其最大的缺点，且由于其结果判断以阴性和阳性表示，无法通过降低临界值水平来提高敏感性。另外由于结果需肉眼观察，不可避免地存在不同观察者之间的差异。,（四）方法学的局限性,D-D,检测方法的四步评估包括：,检测方法所用的技术；,与标准诊断方法作全面比较，确定新方法的严格临界（采用,Receiver Operating Characteristic,Curre,ROC,曲线分析）以及相应的对确诊,VTE,的敏感性和特异性；,“管理”实验，即,D-D,浓度低于临界值的患者，停服抗凝剂，随访三个月以观察其是否有迟后发病现象，由此判断新方法的真正诊断价值；,比较新方法的价效比。,D-D,检测的临床应用,1,、 用于排除,DVT,，,而不是诊断,DVT,2,、,用于排除,PTE,，,而不是诊断,PTE,3,、,在可疑,VTE,患者中的其它应用,（,1,）在无症状的高危患者中筛选,DVT/PTE,（,2,）,诊断复发,VTE,4,、在,DIC,诊断中的意义,5,、溶血栓治疗的监测,静脉血栓栓塞发病率,深静脉血栓,(DVT),-,西方国家发病率,(Van,Beek,)=1,肺栓塞,(PE),-,西方国家发病率,(Van,Beek,)=0.5,美国心脏协会,-,静脉血栓栓塞,-,每年二十万人死与静脉血栓栓塞,VTE,的危险因素,(,预测可能性因素,),高度危险因素（预测可能性高）,多发性骨折（,40%76%,）,髋部骨折（,50%75%,）,严重创伤（,35%50%,）,腹部大手术（,15%30%,）,脊髓损伤（,50%100%,）,脑卒中（,30%60%,）,高龄,80,岁（,88%,）,VTE,的危险因素,(,预测可能性因素,),中度危险因素（预测可能性中度）,下肢骨折（,3.7%50%,）,充血性心衰（,8%12%,）,恶性肿瘤（,5%42%,）,冠脉搭桥术（,3%9%,）,急性心梗（,5%35%,）,口服避孕药（,3%12%,）,家族出血史,（,5%13%,）,自身免疫病（,SLE,）,VTE,的危险因素,(,预测可能性因素,),低度危险因素（预测可能性低度）,制动,5,天,经济舱综合征,吸烟,血黏度增高,妊娠,/,产后,疝修补术,肾病综合征,真性红细胞增多,D-D,检测用于排除,DVT,DVT,的临床症状和体征,肢体,/,腹部疼痛,90%,肢体肿胀,8090%,浅静脉曲张,4050%,全身症状,3870%,栓塞后综合征,2070%,DVT,主要影像检查,敏感性（,%,）,特异性（,%,）,加压超声显像,（,CUG,）,7397,98,磁共振,（,MRI,）,90100,90100,静脉造影,（“金标准”）,近,100,近,100,各种手术与,VTE,的发生率（表,-1,）,手术名称,VTE,发生率（,%,）,神经手术,745,冠脉搭桥术,0.750,瓣膜置换术,1.050,心、肝、肾、胰移植术,1.811.3,疝手术,2550,妇科手术,745,人工心脏,50,普外科手术,435,胸外科手术,2665,各种手术与,VTE,的发生率（表,-2,）,手术名称,VTE,发生率（,%,）,剖宫产术,22.4,髋关节手术,3774,髋股,V,血栓摘取术,31100,直,/,结肠手术,3570,泌尿系手术,2040,全膝关节置换术,4076,股骨骨折手术,50,DVT,的诊断程序,Wells,评分标准判断,DVT,临床可能性,低,/,中 高,VidasD,-D,测定,CUS,阴性 阳性 无,DVT,有,DVT,不治疗,CUS,静脉造影 治疗,无,DVT,有,DVT,不治疗 治疗,可疑,DVT,的诊断程序,注,:CUS,加压超声显像,;DVT,深静脉血栓,D-D,检测用于排除,PTE,PTE,的临床症状和体征,症状 体征,呼吸困难及气促,80,90%,气促,70%,胸痛,40,70%,心动过速,30,40%,晕厥,11,20%,紫癜,11,16%,咯血,11,30%,发热,43%,咳嗽,20,37%,颈静脉充盈,12%,心悸,10,18%,胸腔积液,24,30%,PO,2,上升,/,分裂,23%,细湿罗音,18,51%,PTE,的主要影像检查,敏感性（,%,） 特异性（,%,）,核素肺通气,/,灌注扫描,92 87,螺旋,CT/,电子束,CT,造影,53,89 78,100,肺动脉造影,98 95,98,可疑,PTE Wells(2000),评分标准（简化）,有,DVT,临床症状和体征（有水肿和疼痛）,3,与其他疾病相比，,PTE,的可能性更大,3,固定,/,制动，卧床连续,3,天或,4,周内曾行手术,1.5,曾有,DVT/PTE,史,1.5,心率,100,次,/min 1.5,咯血,1,癌症活动期（正在治疗,/6,个月前治疗）,1,注：,0,2,分：预测可能性低；发病率,4%,3,6,分：预测可能性中度；发病率,21%, 6,分：预测可能性高；发病率,67%,PTE,临床可能性判定,中,/,低度 高度,Vidas,D-D,测定,CUS,阴性 阳性 无,DVT DVT,不治疗,CUS,螺旋,CT,治疗,无,DVT DVT,无,PE PE,螺旋,CT,治疗,V/Q,扫描 治疗,或血管,无,PE PE,造影,不治疗 治疗,可疑,PTE,的诊断程序,注：,CUS,加压超声显像；,V/Q,通气灌注扫描,D-,dimers,作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案,D-,二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞,:,第一方案,: D-,dimers,作为独立诊断实验,第二方案,: D-,dimers,与临床预评估结合应用,第一方案,: D-,dimers,作为独立诊断实验,D-,dimers,0.5ug/ml,进一步检查,临床,辅助检查,无血栓症,血栓症,不需治疗,血栓,临床验证的方法可用于深静脉血栓和肺栓塞的排除,（,n5000,NPV95%,）,第二方案,: D-,dimers,与临床预评估结合使用,经验证可用于排除深静脉血栓,/,肺栓塞（,NPV99%,）,Bucek,RA.,thrombosis,research;2002,Palud,L.,Archives,des maladies,du,coeur,et des vaisseaux;2004,Ghanima,W.,Journal,of Thrombosis and Haemostasis;2005,Ghanima,W.et,at.-British Journal of haematology.2006,D-,Dimers,与,弥散性血管内凝血（,DIC,）,DIC,第一步,:,异常激活凝血过程,败血症,释放内毒素,释放促凝血酶原激酶样物质,(TF),生成大量的凝血酶,第二步,:,消耗凝血因子,抑制物,血小板,生成大量的纤溶酶,(,有益的,),溶解微血栓,(,FDPs/D-Di,),在此状态下,纤溶酶破坏凝血因子,形成弥散性微血栓,(,器官衰竭,),出血,DIC,的诊断,广泛出血,循环衰竭,MODS,微血管性溶血,如何诊断,DIC,筛选实验,:,不特异,不敏感,血小板,:,减少,90%,病例,70%,病例,PT,不正常,50%,病例,APTT,不正常,FIB:100 0,分,100 0,分,100 1,分,100 1,分,50 2,分,动态观察,:,升高,-1,分,稳定,0,分,降低为,1,分,SFMC/FDP,不升高,0,分,不升高,0,分,中度升高,2,分,升高,1,分,高度升高,3,分,动态观察,:,升高,-1,分,稳定,0,分,不升高为,1,分,PT,（,s,）,未延长或延长,3 0,分,未延长或延长,3 1,分,延长,6 2,分,动态观察,:,缩短,-1,分,稳定,0,分,延长为,1,分,Fg,（,g/L,）,1.0 0,分,5,分,为显性,DIC,每天重复测定记分,动态观察,积分,2,5,分,提示非显性,DIC,每天需重复测定记分,动态观察,.,注,:SFMC,可溶性纤维蛋白单体复合物,;TAFI,凝血酶激活的纤溶抑制物,;F1+2,凝血酶原片段,1+2,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,1,）,VTE,患者对,D-D,检测具高度敏感性,(82%100%),，但特异性不高,(32%52%),，故不能单凭,D-D,水平升高来诊断,VTE,。,然而，,D-D,水平正常或低于预设定的截断范围,(ELISA,法,500,g/L,),，患,VTE,的可能性极小，,D-D,检测的价值就在于其有高度阴性预测值,(NPV),，,可安全排除,VTE,的存在。,D-D,检测可疑,VET,的评价（,2,）,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,3,）,VTE,作者,(,年份,),例数,NPV(%),特异性,(%),DVT,Palareti,G(2003) 106 100 52.5,PTE,Kabrhel,C(2003) 140 100 35,PTE,Kruip,M(2002) 234 99 52,PTE,Dunnk,L(2002) 1106 99.6 52,PTE,Funfsinn,N(2001) 965 100 38,DVT,及,PTE,Jolicoeur,M(2002) 782 99.7 44.4,DVT,及,PTE,deMoerloose,P(2001) 918 100 33,DVT,及,PTE Perrier A(1999) 234 99 51,VTE (19992003) 4485 99100 3352.5,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,4,）,国内吴俊等（,2005,）报道：以临床评分（,PCP,）、,ELISA,法测,D-D,水平、螺旋,CT,和下肢加压超声显像（,CUS,）,诊断,40,例,PTE,。,D-D,检测的,cut-off,值定为,500,g/L,时：,D-D,值,500,g/L,时，诊断,PTE,的可能性为,39.5%,因此，,D-D,值对排除,PTE,有重要价值，且对危险度低者更有价值。,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,5,）,D-D,检测与,VTE,临床评分结合应用更具合理性。它对排除中度,/,低度可能性,(,危险性,),的,VTE,更有价值，而对高度可能性,(,危险性,),的,VTE,意义较小。,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,6,）,ELISA,法检测,D-D,阴性患者,(,假阴性,),，仍有极少数患者,(2%),伴静脉血栓，其原因：,1.,血栓体积很小,/,远端小血栓,2.,放射线,/,超声检查出现假阳性,3.,临床表现与标本采集时间相隔太长,4.,纤溶活性降低,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,7,）,D-D,检测阳性患者不一定就有,VTE,。,因为,D-D,对,VTE,不具有特异性和阳性预测值,(PPV);,而有高度敏感性和阴性预测值,(NPV),。,D-D(+),见于老年、孕妇、癌症、,DIC,、,肝病、感染、炎症、创伤、手术、溶栓治疗、冠心病等。,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,8,）,D-D,检测排除复发,VTE:,区分复发,VTE,与既往,VTE,非常困难。大部分急性,DVT,后于,3,个月内,D-D,浓度恢复正常。由此可见，当怀疑复发,VTE,时，若,D-D,正常，可排除复发,VTE,的可能性。,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,9,）,D-D,检测排除妊娠,VTE,：,随着妊娠期的发展，孕妇的,D-D,值随之逐渐升高，可高至基础值的,3 4,倍。若妊娠期发生,VTE,即可干扰,D-D,排除,VTE,的有效性。若,D-D,结果阴性，仍有排除,VTE,的价值,D-D,检测可疑,VTE,的评价（,10,）,D-D,检测对抗凝治疗的监测：,抗凝治疗过程中（,3 6,个月），,D-D,值逐渐减低。若停用抗凝剂，,D-D,值水平正常则对复发,VTE,有较高的阴性预测值（,NPV),，,所以,D-D,检测对监测抗凝治疗有指导意义。,诊断,DIC,试验的评价,检测指标,异常指标,敏感度（,%,）,特异度（,%,）,诊断效率（,%,）,单个实验,Plt,（,10,9,/L,）,3,91,27,57,PTT,（,s,）,延长,3,91,42,57,TT,（,s,）,延长,3,83,60,70,Fg,（,g/L,）,1.5,22,100,65,AT:A,（,%,）,10,100,67,87,D-D,（,mg/L,）,0.25,91,68,80,SC,（,%,）,2,23,73,51,诊断,DIC,试验的评价,检测指标,敏感度,(%),特异度,(%),诊断效率,(%),串联试验,(,几个试验均为阳性,),PT+PTT+TT,83,11,51,PT+PTT+Fg,22,100,65,PT+PTT+FDP,91,71,86,FDP+D-D,91,94,95,国内标准,:*10s;, ,60%;SC;,破碎红细胞,