ICH简介及质控规范课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2008-07-08,ICH简介及质控规范解读,主要内容,1、ICH简介 2、质控规范解读,1.1 起源 2.1 Q7A目录,1.2 组成及分类 2.2 分析报告单,1.3 特征和目标 2.3 原料药稳定性考察,2.4 有效期与复验期,2.5 留样,1.1 ICH 的起源,为了严格管理药品,必须对药品的研制、开,发、生产、销售、进口等进行审批，形成了药,品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求,各不相同，这不仅不利于病人，在药品的安全,性、有效性和质量方面得不到科学的保证及国,际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科,研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类,医药事业的发展。,因此，由美国、日本和欧盟三方的政府,药品注册部门和制药行业在1990年发起的,ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization,of Technical Requirements for Registration,of Pharmaceuticals for Human Use）就是这,样应运而生的。,1.2 ICH 的组成及分类,ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书,处组成。 秘书处设在日内瓦。,ICH文件分为质量、安全性、有效性和综,合学科4类。,质量（,Quality,，包括稳定性、验证、杂质、,规格等），以“,Q”,表示，现已制定,12,个文件；,我们在医药行业常提到的,Q7a,就是其中一项。,安全性（,safety,，包括药理、毒理、药代,等试验），以“,S”,表示，现已制定,16,个文件。,有效性（,Efficacy,，包括临床试验中的设计、,研究报告、,GCP,等），以“,E”,表示，现已制定,14,个文件。,综合学科（,Multidisciplinary,，包括术语、,管理通讯等），以“,M”,表示，现已制定,4,个文,件。,1.3 ICH的特征和目标,（1）病人第一,一切从病人利益出发是ICH讨论和协商的,基础，决定技术文件的准则是：“是否有利于,病人？如何才能更快地为病人提供高质量、,安全有效的药物？如何才能按国际标准进行,高质量的临床试验？”,（2）对话和协作,管理部门和工业部门的专家在同一原则,下进行讨论，从不同角度提出更合理的见,解，避免片面性。在ICH会议中，管理部门,和工业部门是对话，不是对抗；是相互合作,和相互信任，不是互相扯皮。,（3）透明度,透明度是ICH的另一个重要特征。为了使,达成一致的协议能很快付诸实施，要求所讨,论的技术信息不仅在三方17国之间共享，而,且应尽量使信息传递到非ICH国家，使更多国,家了解ICH的活动，并从中获益。,（4）高科技,ICH虽然只有17个国家参加，但这17个国,家的制药产值占了世界的80%，所使用的研,究和开发费用占了世界药物研究总投入的,90%，并集中了国际上有经验的药品审评和,研究开发方面的专家智慧，提出一套技术要,求的指导原则。,主要内容,1、ICH简介,2、质控规范解读,1.1 起源 2.1 Q7A目录,1.2 组成及分类 2.2 分析报告单,1.3 特征和目标 2.3 原料药稳定性考察,2.4 有效期与复验期,2.5 留样,2.1 Q7A目录,1. 简介1.1目的1.2法规的适用性1.3范围,2.质量管理2.1总则2.2质量部门的责任2.3生产作业的职责2.4内部审计（自检）2.5产品质量审核,3.人员3.1人员的资质3.2人员卫生3.3顾问,4.建筑和设施4.1设计和结构4.2公用设施4.3水4.4限制4.5照明4.6排污和垃圾4.7卫生和保养,5.工艺设备5.1设计和结构5.2设备保养和清洁5.3校验5.4计算机控制系统,6.文件和记录6.1文件系统和质量标准6.2设备的清洁和使用记录6.3原料、中间体、原料药的标签和,包装材料的记录6.4生产工艺规程6.5批生产记录6.6实验室控制记录6.7批生产记录审核,7.物料管理7.1控制通则7.2接收和待验7.3进厂物料的取样与检验 7.4储存7.5复验,8.生产和过程控制8.1生产操作8.2时限8.3工序取样和控制8.4中间体或原料药的混批8.5污染控制,9.原料药和中间体的包装和贴签9.1总则9.2包装材料9.3标签发放与控制9.4包装和贴签操作,10.储存和分发10.1入库程序10.2分发程序,11.实验室控制11.1控制通则11.2中间体和原料药的测试11.3分析方法的验证,11.4分析报告单11.5原料药的稳定性考察11.6有效期和复验期11.7留样,12.验证12.1验证方针12.2验证文件12.3确认12.4工艺验证的方法12.5工艺验证的程序12.6验证系统的定期审核12.7清洗验证12.8分析方法的验证,13.变更的控制14.拒收和物料的再利用14.1拒收14.2返工14.3重新加工14.4物料与溶剂的回收14.5退货,15.投诉与召回,16.协议生产商（包括实验室）,17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新,包装者和重新贴签者17.1适用性17.2已分发的原料药和中间体的可追溯性17.3质量管理17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签,和待检17.5稳定性17.6信息的传达17.7投诉和召回的处理,17.8退货的处理,18.用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南18.1总则18.2细胞库的维护和记录的保存18.3细胞繁殖/发酵18.4收取、分离和精制18.5病毒的去除/灭活步骤,19.用于临床研究的原料药19.1总则19.2质量19.3设备和设施19.4原料的控制19.5生产19.6验证19.7变更19.8实验室控制19.9文件,20.术语,2.2 分析报告单,“在有要求的情况下，应该为每个批次的,中间体或原料药提供可靠的分析报告单。”,（,1,）分析报告单是建立在真实的放行检,测数据基础之上的，任何不真实的、伪造的,数据都是违反本条规范的。（,2,）检测发现有,OOS,的批次不得签发分析报告单，也不得为,未经实验室调查阶段或正式调查阶段就进行,的复测的中间体或原料药,OOS,批次签发分析,报告单，因为第一违反关于,OOS,调查程序，,第二加大了关于,“TEST INTO COMPLIANCE”,（为合格检测）的嫌疑。（,3,）未经,QA,批,准，,QC,不得为已经签发分析报告单的中间体,或原料药重新签发分析报告单或签发不同质,量标准的分析报告单。,2.2 分析报告单,（,4,）发现为有差错的中间体或原料药批次签,发了分析报告单，需要立即对该批产品采取,隔离措施，禁止放行。对已经放行的批次，,需要立即启动召回程序，追回产品并采取隔,离措施。,2.2 分析报告单,“中间体或原料药名称、等级、批次号和,放行日期的信息应该包括在分析报告单中。,带有有效期的中间体或原料药，有效期应该,包括在标签和,/,或分析报告单上。带有复验期,的中间体或原料药，复验期应该指示在标签,和,/,或分析报告单上。”,分析报告单是一份,GMP,重要文件，同时,也是一份科学数据文件，因此数据的来源必,2.2 分析报告单,须清楚，有据可查。需要认真的依据中间体,或原料药的质量标准进行检测，并按照规范,要求把真实可靠的数值填写在标签和分析报,告单上。不能随意进行检测项目的增减和有,效数据的修改。,对于使用过渡标签的中间体或原料药，分,析报告单按不同质量标准重新签发的可能,性，因此在,QA,批准的情况下，要保证新签发,2.2 分析报告单,的分析报告单上的质量指标检测数据符合最,初的检验结果，不得改变中间体或原料药的,等级、含量、批号、放行日期等关键信息。,“分析报告单应该列出按照法定或客户要求,进行的每一项检测，包括验收限度和所得到,的数字结果（如果检测结果是数字）。”,分析报告单上的检验结果是依据法定要,2.2 分析报告单,求（药典）或客户要求来填写的。特别重要,的是，分析报告单上的检验结果都应该小于,验收标准，并以数值表示，以说明检测方法,的准确度、灵敏度、精确度等检测方法的质,量。注意事项：（,1,）类似,“,符合要求,”,、,“,合,格,”,等这样的定性描述需避免；（,2,）在可以,用准确数字表达的情况下，避免使用大于等,2.2 分析报告单,于号（）或小于等于号（）；（,3,）分析,报告单上数据的有效数字需要符合相关要求,来报告，不得采取,“,为合格检测,”,的错误态度,修改有效数字。（,4,）有关杂质都有明确的规,定，特别是对超出阈值杂质结果不仅需要在,分析报告单上如实填写，而且需要说明为什,么可以采纳的理由。,2.2 分析报告单,2.3 原料药稳定性考察,“稳定性考察样品必须保存在模拟上市的包,装中。例如，某,API,是以包装袋装入纤维桶的,形式上市的，其稳定性试验的样品可以装在,相同材料的包装袋并置于与上市包装桶的材,料相近或相同的小规格的包装桶中。,一般情况下，应对首次生产的前三个商业,批次进行稳定性监控以确定其复验期或有效,期。如果有以往的研究数据表明,API,至少可以,保持稳定二年以上，其供稳定性考察的样品,批数可少于,3,批。,此后，凡当年有生产的,API,至少抽取一批,加入稳定性考察并对其进行至少一年一次的,检测以论证产品的稳定性。”,这三条规范提出稳定性考察需要采取模,拟包装、新产品最少三个批次留样和原料药,2.3 原料药稳定性考察,每年,1,批常规留样的要求。（,1,）模拟包装是,考察稳定性的自然选择，特殊留样由于考察,装置的空间限制需要采用缩小尺寸的模拟包,装进行实验。（,2,）在最先三个商业批次稳定,性考察成功完成后，同一原料药的稳定性考,察可以进入常规留样阶段。一般两年以内，,对常规留样进行比较频繁的稳定性检测（至,少每年,1,次），两年以后，可以按照,0,、,12,、,2.3 原料药稳定性考察,24,、,36.,的月份间隔来对留样进行稳定性,检测。（,3,）稳定性考察数据（特殊留样、常,规留样和检测方法验证状况）都需要在年度,报告中评价。,2.3 原料药稳定性考察,2.4 有效期与复验期,“API,的有效期或复验期的确定应基于对其,稳定性试验数据的评估。通常的做法是采用,复验期而非有效期。”,对于原料药而言，,ICH,建议采用复验期而,不是采用有效期，因为复验期可以提醒用户,注意库存情况并能够在复验期后还可以使用,（复验是一种保险措施可以考察是否符合质,量规格要求）。,2.5 留样,“留样的包装和存放是供将来可能的已生产,的原料药批次质量评估之用，而不是为以后,的稳定性试验所准备。,留样应保存在与产品相同的包装中或保存,在保护性不亚于产品的上市包装中。留样量,应至少可供二次按药典标准的全检之用，若,无药典标准则按认可标准的全检用量的二倍,量来计算。”,作为质量追溯用途的原料药普通留样做,了明确规定：这里规定的留样与稳定性考察,留样不同，普通留样不需要遵守稳定性留样,的包装和保存条件，但是普通留样的准则是,尽可能保持原料药原来的质量，至少不差于,原料药本身要求的仓储条件。,2.5 留样,美欧,GMP,质控规范随着分析方法的建立和验证,的进展，面临着一个更为广阔的发展前景，质控将,从,“QUALITY BY TEST”,（质量来源于检测）的初,级阶段走向,“QUALITY BY DESIGN”,（质量来源于,设计）和,“QUALITY BY PROCESS”,（质量来源于,过程控制）的高级阶段。希望通过相关专题培训，,充分理解质量控制的科学性与规范性，坚决摒弃,“TEST INTO COMPLIANCE”,（为合格而检测）的,非规范做法，使质控真正成为药品质量保证的坚强,后盾！,