视网膜神经母细胞瘤教学版

*,*,视网膜母细胞瘤,（,retinoblastoma. RB,）,贵州医科大学肿瘤学教研室,贵州医科大学附属医院肿瘤科,贵州省肿瘤医院肿瘤科 罗秀玲,概 况,1,、是儿童最常见的,眼内,肿瘤，起源于胚胎性神经视网膜的先天性恶性肿瘤，,好发于,3,岁,以下儿童,。,2,、属常染色体显性遗传，约,40%,以遗传方式发病。,3,、主要造成儿童视力丧失，在晚期病变常导致死亡。,4,、主要治疗手段是手术和放疗，现代综合治疗水平可使,90%,的患者长期生存。,5,、早期治疗目的是保护视力，晚期主要治疗目的为提高生存。,解 剖,解 剖,视 网 膜,解 剖,一、 流行病学,视网膜母细胞瘤是儿童最常见的眼内恶性肿瘤：,1,、好发于,3,岁以下儿童,，成人发病罕见。,2,、占,15,岁以下儿童肿瘤,3%,，,95%,病例发生在,5,岁以前。其中,2/3,发生在,2,岁以前。,3,、,75%,是单侧，,25%,是双侧。,一、 流行病学,4,、发病方式有两种,遗传性：,3,0%,4,0%患者以遗传方式发病，视网膜母细,胞瘤(RB) 基因是一对位于,13,号染色体长臂上（13q14 ）,的具有抑制,RB发生的隐性基因。其中一个等位基因的突变尚不足以发生肿瘤，需两个等位,基因,都突变后才能发生肿瘤。突变的染色体存在于所有体细胞和生殖细胞中。,由于RB基因第2次突变概率非常高，可以达到90%,所以遗传方式表现为显性遗传。其中,1/3,的患者有家族史，其余的患者是生殖细胞首次突变，肿瘤多侵犯双眼而且可以是多灶性，其兄弟姐妹视网膜母细胞瘤的发生率高于普通人群，而后代视网膜母细,胞瘤的发生率几乎高达50%。,一、 流行病学,散发性：,散发患者的染色体突变仅限于网膜细胞，通常无家族史，也不遗传给后代，肿瘤的侵犯多为单眼单灶性。RB生存者一生中发生第二肿瘤的危险性是很高的，较易见到的有软组织肉瘤，骨肿瘤，尤其是成骨肉瘤，其他还可见到乳腺癌和肺小细胞等。此外，大约,5%,的儿童伴有13号染色体长臂缺失综合征，表现为：小头，,前鼻骨增宽，眼距增宽，智力发育迟缓，内眦赘皮，上睑下垂，下颌过小，少见的异常有智力发育迟缓，发育停滞等。,二、病理表现,1,、视网膜母细胞瘤起源于胚胎性神经视网膜可以发生于视网膜核粒层的任何部位，以后半部分多见。肿瘤多为单灶性，也可以多灶性。可向玻璃体内生长（内生性），也可向视网膜下生长（外生性）。,2,、组织学与神经母细胞瘤和髓母细胞瘤相似。,3,、,肉眼观肿瘤为灰白色或黄色的结节状肿物，切面有明显的出血及坏死，并可见钙化点。,二、病理表现,3,、肿瘤细胞可分两类，一种是未分化型，细胞小，胞质少，类似淋巴细胞。另一种是,分化型，是,较为成熟的细胞，类似胚胎视网膜细胞。,分化型,少数，恶性程度较低，主要由方形或低柱状细胞构成,未分化型,绝大多数，恶性程度高，主要由小圆神经母细胞瘤构成,肿瘤生长迅速。瘤体内虽血管丰富，仍不能满足肿瘤生长需要，因而常出现大片坏死,瘤体内有大小不等、有形态不规则钙质沉着,二、病理表现,4,、,镜下特点：见肿瘤由小圆形细胞构成，常只见核而胞浆不明显。核圆形、深染、核分裂像多见。,常常可见血供不足所致肿瘤缺血坏死。,在密集的肿瘤细胞中，这些肿瘤细胞可围绕小血管形成假菊花团，而由一些较为成熟的细胞（通常1520个细胞），辐射状排列形成典型的菊花团，类似视网膜雏形，见于70%的患者，具有诊断意义。,三、临床表现,视网膜母细胞瘤的临床表现取决于肿瘤的大小、部位以及有无球外侵犯和远处转移。发达国家患者通常就诊较早，肿瘤多局限在眼球内，因而具有极高的治愈率，保存视力的机会也较多。而发展中国家的患者常到较晚阶段才获诊断，治疗效果也较差。,三、临床表现,眼内生长期,：,1,、,最常见的表现是白瞳症（猫眼反射），它是肿瘤侵犯玻璃体后，通过瞳孔所见到的黄白色肿瘤。,2,、斜视是另一常见临床表现，与眼肌受累或肿瘤侵犯黄斑区视力受损有关，可以内斜，也可以外斜。视力减退主要见于肿瘤侵犯视网膜，特别是后半部分视网膜侵犯。,3,、当肿瘤增大造成前房角阻塞时可导致青光眼，出现眼痛和头痛。肿瘤侵犯超出眼球到达眼眶时视力几乎完全丧失，眼球红肿固定，耳前和颈部的淋巴结可以肿大。晚期阶段患者还可颅内及全身转移。早期患者由于肿瘤较小，常在扩瞳后仔细检查才能发现，表现为视网膜上单个或多个黄白色或灰白色的肿瘤结节。,三、临床表现,5,岁男孩左眼视网膜母细胞瘤眼内生长期的眼部像,三、临床表现,患儿年龄小、黑蒙性猫眼、白瞳症、斜视,开始在眼内生长时外眼正常，因患儿年龄小，不能自述有无视力障碍，因此本病早期一般不易被家长发现，当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时，瞳孔区将出现黄光反射，故称黑蒙性猫眼，此时常因视力障碍而瞳孔散大，白瞳症或斜视而家长发现。,三、临床表现,其早期症状和体征是视力障碍和眼底改变。,若肿瘤小，位于眼底周边，常不影响中心视力;,若肿瘤位于后极部，体积虽小，仍可较早的引起视力减退，并可产生斜视或眼球震颤;若肿瘤充满眼内或视网膜广泛脱离，则视力丧失。,三、临床表现,青光眼期,：,肿瘤长大充满玻璃体腔，晶状体和虹膜受压前移，使房角变窄或关闭，眼压升高，或因肿瘤细胞阻塞或直接侵犯房角引起头痛、眼痛、结膜充血等继发性青光眼症状。,三、临床表现,全身转移期：,4,、视网膜母细胞瘤早期主要在球内扩散，以后才侵犯眼球周围组织。眼球内没有淋巴组织，只有肿瘤侵犯眼眶后，才发生耳前颈部淋巴结转移。血道转移主要通过脉络膜进入血循环而到骨骼，肝脏，肺和肾脏等部位（,预后一般不好，多发病后一年半左右死亡）,肿瘤的球内扩散可由于肿瘤长入玻璃体，或瘤体表面的组织碎片脱落，随房水流动而发生视网膜、虹膜睫状体和角膜种植。,5,、,视网膜母细胞瘤另一个特殊而重要的扩展途径是沿视神经鞘向球后和颅内蔓延，转移到中枢神经系统。,三、临床表现,眼外扩展期：,最常见经视神经蔓延至眶内和颅内，也可穿破角膜、巩膜形成突出眼球外肿块,三、临床表现,6,、,视网膜母细胞瘤另一个特殊而重要的扩展途径是沿视神经鞘向球后和颅内蔓延，转移到中枢神经系统。,临床有一类特殊的视网膜母细胞瘤，患儿常以遗传方式发病，,伴有颅内松果体瘤及鞍上或鞍旁视神经母细胞瘤，单侧患者可称之为,“,异位视网膜母细胞瘤,”,；,在双眼肿瘤诊断数年后发生颅内的视网膜母细胞瘤（通常位于垂体），又称三侧视网膜母细胞瘤( trilateralRB)，大都伴有脊髓侵犯，并且在诊断后不久死亡。,极少数,“,三侧性视网膜母细胞瘤,”,是由于视网膜光感受器细胞与松果体有种系和个体发生的关系，是视网膜母细胞瘤基因异常表达的另一种形式，并非肿瘤的颅内转移,三、临床表现,7,、,还有一种视网膜瘤( retinocytoma，retinoma)，是视网膜母细胞瘤的良性变异，由高度分化的良性感光细胞组成。眼底镜所见与视网膜母细胞瘤相同，放射治疗可消退肿瘤。,四、,影像学表现,X,线平片：,眶内颗粒状、结节状、斑片状钙化,肿瘤沿视神经向外或颅内蔓延时，可造成视神经孔或眶上裂扩大，眶壁骨质受压变薄,晚期可造成眶腔扩大，骨质破坏,四,、,影像学表现,CT,表现：,(RB,首选,CT,检查）,眼球玻璃体内后部肿块样高密度影,瘤内可见斑点、斑片或者团块状钙化，文献报道钙化发生率,90,以上,CT,值通常大于,100Hu,以上，增强可见未钙化瘤体不同程度强化,肿瘤生长可充满整个眼球，形态随肿瘤大小为局限结节形、新月形至充满整个眼球，晚期可蔓延至颅内,肿瘤侵及视神经时,视神经增粗；肿块较大时向前侵犯,晶状体破坏、消失,并侵犯前房；颅内侵犯主要表现为脑室、脑池等处肿块,四,、,影像学表现,病例一,1Y,CT,表现：眼球玻璃体前部肿块样高密度影，瘤内可见斑点、斑片或者团块状钙化。,四,、,影像学表现,病例一,CT,表现：眼球玻璃体内后部肿块样高密度影，瘤内可见斑点、斑片或者团块状钙化。,病例一,病理结果：视网膜母细胞瘤，视神经断端未见肿瘤细胞。,四,、,影像学表现,病例二,2Y,CT,表现：眼球玻璃体后部肿块样高密度影，瘤内可见斑点、斑片或者团块状钙化。,四,、,影像学表现,病例二,CT,表现：眼球玻璃体后部肿块样高密度影，瘤内可见斑点、斑片或者团块状钙化。,病例二,病理结果：视网膜母细胞瘤，视神经断端未见肿瘤细胞。,四,、,影像学表现,MRI,表现：,较正常眼外肌表现，,T1WI,呈低或中等信号，,T2WI,呈中等或高信号，增强后显著强化,钙化较多时，病灶内可见长,T1,、短,T2,信号；并可早期显示视神经浸润，表现为视神经增粗，增强显示明显强化,颅内蔓延时，伴鞍区或松果体区软组织肿块，信号均匀，强化明显,五、诊断和鉴别诊断,1,、,治疗前应仔细检查患者，以确定眼球内病变范围、侵犯部位以及是否有眶周侵犯和远处转移（中枢神经系统和血道转移）。,2,、,眼底镜是最重要的检查方法，应该在散瞳后仔细地检查，以确定球内肿瘤诊断和分期。同时应准确标明视网膜上所有病变的位置和大小，以便实施有效的治疗。幼儿需在镇静或全麻下进行以保证结果可靠。裂隙灯可发现前房和玻璃体的病变，也有一定价值,。,3,、,现代,常用的CT,、超声波和磁共振(MRI)是评价球内病变的有效方法，特别是发生视网膜剥离，玻璃体出血或前房浑浊，眼底镜无法看清眼内情况的时候，这些方法有助于确定肿瘤的大小、位置及发现转移性病变。,五、诊断和鉴别诊断,5,、,对肿瘤可能侵犯的部位如骨髓、骨骼和中枢神经系统应根据需要进行检查，以确定有无眼眶侵犯和或远处转移。X线和CT可发现眼眶侵犯，中枢神经系统侵犯可通过脑CT和脑脊液检查得到证实，其他如骨骼、骨髓、肝脏、肺、肾的病变根据需要可做CT、ECT和骨髓细胞学的检查。,6,、,染色体分析可从遗传学角度提供一些信息，应该注意以遗传方式发病的患者家庭成员，对危险性高的成员要做眼底检查。,7,、,视网膜母细胞瘤诊断过程中，应注意与一些非肿瘤性眼球疾病相鉴别，如青光眼、眼内寄生虫病、视网膜发育异常和先天性白内障等。,六、,影像鉴别诊断,视网膜母细胞瘤的鉴别要点,眶内球外肿瘤：脑膜瘤、血管瘤等,眼球肿瘤,脉络膜黑色素瘤,脉络膜血管瘤,脉络膜骨瘤,六、影像鉴别诊断,眶内脑膜瘤,源于视神经鞘膜的蛛网膜细胞或眶内异位的蛛网膜良性肿瘤。占眶内原发肿瘤的,3-7,；占所有脑膜瘤的,1,左右。,文献报道发病年龄为,3-76,岁，发病高峰年龄,30-40,岁，女性多于男性,早期多只有视力减退、视野改变等。,CT,示视神经弥漫性管型增粗，边界清楚，有线状、斑片状钙化，增强典型表现“双轨征”,六、影像鉴别诊断,病例一 ，,58Y,轴位显示右侧眼眶内肿块，边界清晰，右眼球受压向外突出,六、影像鉴别诊断,眶周骨质未见明确破坏，病理：眶内脑膜瘤,六、影像鉴别诊断,病例二,38Y,症状：左眼无痛性前突,6,年，查体眶下可触及一肿物,六、影像鉴别诊断,病例二,38Y,症状：左眼无痛性前突,6,年，查体眶下可触及一肿物,六、影像鉴别诊断,病理结果：,左眶）神经鞘瘤伴囊性变,六、影像鉴别诊断,病例三,46Y,症状：自诉左眼酸胀，查体眼球前突,圆形、类圆形肿块，边清，质均。增强中度或高度强化。一般有“眶尖空虚症”,六、影像鉴别诊断,病理结果：（左眶）海绵状血管瘤,六、影像鉴别诊断,视网膜母细胞瘤的鉴别要点,眶内球外肿瘤：脑膜瘤等,眼球肿瘤,脉络膜黑色素瘤,脉络膜血管瘤,脉络膜骨瘤,六、影像鉴别诊断,脉络膜黑色素瘤,多单侧、双侧罕见，眼底检查视网膜呈棕黑色表现,中年多见，男多于女,眼球内球形、半球形肿块,眼环后部局限性扁平梭行增厚,后期视网膜脱离、眶骨破坏等征象,六、影像鉴别诊断,病例一 ，,31Y,症状：发现视物模糊数天,六、影像鉴别诊断,病理：脉络膜黑色素瘤,六、影像鉴别诊断,病例二，,60Y,，,症状：视力下降,2,年，无其他肿瘤病史,六、影像鉴别诊断,病理结果：脉络膜黑色素瘤,六、影像鉴别诊断,病例三，,37Y,右眼视力下降一年，,B,超示眼球后极部强回声光团,六、影像鉴别诊断,病理结果：脉络膜黑色素瘤,六、影像鉴别诊断,视网膜母细胞瘤的鉴别要点,眶内球外肿瘤：脑膜瘤等,眼球肿瘤,脉络膜黑色素瘤,脉络膜血管瘤,脉络膜骨瘤,六、影像鉴别诊断,脉络膜血管瘤,良性血管性病变，多位于眼球赤道后部,后极部及视乳头附近局限或盘状隆起，凸向玻璃体腔,增强明显强化,CT,能显示病变，,MRI,能清楚准确定位级显示病变范围,六、影像鉴别诊断,病理结果：,脉络膜血管瘤,六、影像鉴别诊断,病理结果：脉络膜血管瘤,六、影像鉴别诊断,病例三,（误诊）,42Y,偶然发现视力障碍一周，无其他症状,六、影像鉴别诊断,病理：脉络膜黑色素瘤,六、影像鉴别诊断,视网膜母细胞瘤的鉴别要点,眶内球外肿瘤：脑膜瘤等,眼球肿瘤,脉络膜黑色素瘤,脉络膜血管瘤,脉络膜骨瘤,六、影像鉴别诊断,脉络膜骨瘤,眼球后极部卵圆形、弧形或半圆形致密影,凸向玻璃体腔，接近邻近眶壁骨质,CT,对诊断有特异性，一般发现后部眼环钙化斑即可诊断,MRI,不宜于本病诊断,六、影像鉴别诊断,病例，,15Y,症状：右眼球缩小,8,年，临床提示右眼病变，除外视网膜母细胞瘤,六、影像鉴别诊断,病例，,15Y,症状：右眼球缩小,8,年，临床提示右眼病变，除外视网膜母细胞瘤,六、影像鉴别诊断,病理结果：局灶性钙化,六、影像鉴别诊断,CT,扫描速度快，时间短，对钙化敏感，为,RB,首选检查,对于眼球葡萄膜的其他肿瘤或非肿瘤病变，结合,MRI,能更好的做出鉴别,增强检查意义,小结,七、分期,1眼内,生长,期,肿瘤局限在眼内，视网膜或扩散至眼球。但不能超出眼外扩散至眼的周围组织或身体的其他部分。,早期眼底可见灰白色、白色，单个或多个隆起结节，可发生于眼底任何部位，患儿多因瞳孔区发白或发黄即“黑蒙性猫眼”就诊，肿瘤生长方式有三种,内生型,来自视网膜内核层，向玻璃体腔内生长，肿瘤呈灰白色不透明肿块，表面可见新生血管和出血,外生型,来自视网膜外核层，向视网膜深层生长，继发视网膜脱离,弥漫型,极少见，肿瘤沿眼球壁在视网膜下生长,七、分期,2眼外,扩展,期,肿瘤扩散至眼周围组织，或扩散进入中枢神经系统，或身体其他部位，如肺、骨和骨髓。,最常见为经视神经蔓延至眶内和颅内，也可穿破角膜、巩膜形成突出眼球外肿块。,青光眼期,视网膜母细胞瘤临床上可分哪几期？,1,）眼内生长期、,2,）青光眼期、,3,）眼外扩展期、,4,）全身转移期。,七,、分期,3眼内肿瘤分期（Reese-Ellsworth分期）,1) Group I预后很好（很好维持视力）（D单个肿瘤，4DD*，位于赤道或赤道后的视网膜；多个肿瘤，都IODD，位于赤道后。,4) Group预后不好（不能维持视力）多个肿瘤，有些IODD;任何位于锯齿缘前方的肿瘤。,5) GroupV预后很差（不能维持视力）巨大肿瘤侵犯视网膜超过一半；玻璃体种植。,*DD=disc diamiters,即视神经乳头直径,(,视盘直径),。,治疗目标,RB,视网膜母细胞瘤的治疗目标是根治疾病挽救生命，尽可能保存视力，降低治疗所致的远期并发症，特别是第二肿瘤。,治疗原则,1,、早发现、早诊断、早治疗，综合情况制定个体化的治疗方案。,2,、尽量避免眼球摘除术，保存视力,八、治 疗,治疗需要根据肿瘤的侵犯范围和有无远处转移来确定，治疗方法包括：眼球摘除；放射治疗（外照射和内照射）；局部治疗（冷冻疗法，激光疗法）；全身化疗；结膜下化疗；眼动脉介入化疗等。,现代治疗方法使90%的眼内期患者获得长期生存，使保存眼球和视力成为对医生的挑战。,八,、治 疗,1,眼内单侧视网膜母细胞瘤,1)眼球摘除 适用于大肿瘤或视力无法保存的患者。特别是有明显眼外部表现：白瞳症、斜视和红眼等表现的患者常常需要眼球摘除。而无明显眼外部表现患者常可避免眼球摘除。手术后应该安装假眼，以维持患者外貌正常和眶骨的发育。,2)诱导化疗联合局部治疗眼内肿瘤较小具有潜在保存视力可能性的患者，应该考虑诱导化疗、放疗或冷冻或光凝或热疗或内照射等方法，避免眼球摘除。诱导化疗联合局部冷冻或光凝治疗对球内IIII期患者疗效好，而V期患者局部复发率仍然很高，常常需要进一步的外照射或手术摘除眼球。,化疗,RB,初始治疗的重要手段,卡铂、依托泊苷和长春新碱，治疗可使肿瘤体积明显缩小。,八,、治 疗,常用的诱导化疗方案为CEV方案，化疗药物包括卡铂( carboplatin)，足叶乙苷（VP-16）和长春新碱(VCR)。具体用法：carboplatin 500mg/m2，第1天，VP-16 lOOmg/m2，第13天，VCR l.5mg/m2，第1天，每34周重复。年龄小于1岁婴儿，剂量减半。,玻璃体内肿瘤负荷较大，可采用结膜下化疗联合全身化疗和局部治疗。眼动脉介入化疗对初治球内晚期患者眼球挽救率达70%以上。,局部化疗介入技术,2006,年始，美国同行开始探索能否直接将微导管插入眼动脉进行局部灌注化疗，这样可以使肿瘤局部达到极高的化疗药量，而全身所接受的化疗药则极少。,经导管眼动脉灌注化疗术(,TOAC),一旦肿瘤在化学治疗后开始缩小，及时联合局部治疗极为重要，可显著降低复发率,八,、治 疗,3)辅助化疗具有高危复发危险的患者需要行术后辅助化疗，如前房种植、脉络膜侵犯、筛板外侵犯、巩膜内外扩散等。辅助化疗方案包括CAV (CTX，VCR，ADR)和CEV方案。,4)密切随访 部分单侧RB患者疾病会扩展到对侧眼，需要密切观察随访。,2眼内双侧视网膜母细胞瘤,根据每只眼肿瘤侵犯程度决定治疗策略。如果肿瘤较大不可能保存视力，则手术摘除眼球。如果双眼均有可能保存视力，则应采用诱导化疗联合局部治疗（放疗或冷冻或光凝或热疗或内照射等）或眼动脉介入化疗等。,八,、治 疗,3眼外视网膜母细胞瘤,肿瘤已侵犯眼眶，甚至侵犯中枢神经系统或其他远处转移。眼外视网膜母细胞瘤可以局限在眼周软组织或视神经切缘外，然而，进一步扩散则进入脑、脑脊液和脑膜种植，远处转移至肺，骨和骨髓。,1)眼眶局部视网膜母细胞瘤占眼外期60%70%，是肿瘤经过导水管和巩膜进展的结果，经巩膜的疾病应定为眼外期。,治疗包括全身化疗和放疗，60%80%患者可治愈。由于大多数复发发生在中枢神经系统，推荐应用可进入中枢的药物。CTX+VCR+ADR和DDP+VP-16方案证明有效。,八,、治 疗,肉眼可见的眼眶病变，建议化疗46个疗程后行眼球摘除术，术后需行眼眶放疗4045Gy。视神经切缘侵犯的患者术后需要行全身化疗和眼眶放疗( 36Gy)，视交叉加IOGy（总46Gy）。,中枢侵犯患者预后差，可采用铂类药物为基础的全身化疗联合全中枢放疗。造血干细胞支持下超大剂量化疗的作用仍未有结论。,八,、治 疗,2)三侧视网膜母细胞瘤常伴随松果体或蝶鞍上病灶。预后非常差。大部分患者在9个月内死于脑脊髓扩散。治疗可采用造血干细胞支持下的强烈化疗。,3)颅外转移性视网膜母细胞瘤 肿,瘤,转移到骨、,骨髓和肝脏，传统化疗加上局部放疗或手术治疗生存率低。增加剂量强度化疗有可能改善生存率，常用化疗方案CAV (VCR,+,ADR,+,CTX,)和 VIC （VP-16+,I,F0,+,carboplatin)等，造血干细饱支持下超大剂量化疗有助于改善生存。,九、预后,采用现代标准治疗，视网膜母细胞瘤的生存率己获得明显改善。眼内I期的治愈率9,5%,，l l期的治愈率87,%,，,III-IV,期的生存率是75%。而眼眶侵犯和远处转移患者的生存率则较低，需要探索新的治疗。,1,、细胞瘤好发于,岁以下儿童？,2,、视网膜母细胞瘤是儿童最常见的（什么部位 ）,高度恶性恶性肿瘤？,3,、视网膜母细胞瘤首选什么影像学检查？,4,、,视网膜母细胞瘤临床上可分哪几期？,5,、,治疗原则？,温馨提示：常用电脑，请注意保护眼睛！,谢谢大家,