肝癌介入治疗

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,肝癌的介入治疗（一）,山东医科院附院内一科,王征,讨论内容,肝癌病理类型,肿瘤供血,化疗药与栓塞剂的种类,介入治疗方法,概述,肝癌病人一经诊断多属中、晚期，手术治疗原发性肝癌不到,10%,，转移性肝癌不足,5%,肝癌介入已开展二十余年，和外科手术及其他治疗方法比较，有独到之处，多数学者认为介入治疗是一种延长病人生存时期、提高生存质量的最好方法之一,概述,了解肝动脉变异，对指导血管造影、灌注化疗与栓塞、防止漏诊和延误治疗、提高疗效十分重要,肝癌介入治疗前常规行,SMA,造影，了解肝动脉有无异位开口和门脉情况，再行超选择性血管造影和,TAI,及,TAE,肝癌病理类型,形态学：巨块型,结节型,弥漫型,病 理：肝细胞型,胆管型,混合型,肝癌病理类型,原发性肝细胞癌分为：,硬化型、结节型、纤维板层型、梁索型、假腺样型、透明细胞型、小细胞型、低分化,/,未分化型及神经内分泌型,肝癌病理类型,透明细胞癌对,TAI,及,TAE,较敏感，小细胞型和低分化,/,未分化型对,TAE,不敏感,不同细胞类型具有不同的影像学表现,肝癌血供,95%-99%,来自肝动脉,正常肝组织血供,25%-30%,来自肝动脉，,70%-75%,来自门静脉,结扎或栓塞肝动脉后，正常肝组织血流量只减少,35%-40%,，而肝肿瘤血供减少,90%,，致使肝肿瘤缺血坏死,药物浓度,经肝动脉灌注化疗药物，在肝脏局部组织药物浓度可高达全身浓度,100-400,倍，而瘤区药物浓度则高于正常肝组织,5-20,倍,肝癌的动脉供血分型,规则型,变异型,寄生型,肝癌的动脉供血分型,1970,年，,Ruzika,把腹部肿瘤的动脉供血分为三种类型：规则型、变异型和寄生型,随着血管造影和介入技术在肝癌的诊断及治疗中的广泛应用，研究和掌握肝癌的动脉供血特点，对其诊断和治疗具有重要临床意义,肝癌规则型供血,供养肿瘤的肝动脉均起源于腹腔,-,肝总动脉干，又称腹腔,-,肝总动脉供血型,肝癌的变异性供血,供养肝癌的肝动脉为起源变异的肝动脉。由于变异的肝动脉起源部位不同，又进一步分为供血亚型,Micheles,型：占,55%,。腹腔动脉（,CA,）具有三大分支，即肝总动脉（,CHA,）、胃左动脉（,LGA,）和脾动脉（,SA,）、胃十二指肠动脉（,GDA,）起自,CHA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,变异,型：,RHA,过早从,CHA,发出，超选择,RHA,插管时易将,RHA,遗漏,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,10-20%,，,LHA,起自,LGA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,14%,。,RHA,起自肠系膜上动脉（,SMA,）,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,1%,。,LHA,起自,LGA,，,RHA,起自,SMA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,8%,。副肝左动脉（,aLHA,）起自,LGA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,7%,。副肝右动脉（,aRHA,）起自,SMA,，,CA,造影可见,CHA,分出,LHA,、,RHA,，,SMA,造影见,aRHA,起自,SMA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,0.5%,。,aRHA,起自,LGA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,1%,。,aLHA,起自,LGA,，,RHA,起自,SMA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,4%,。整个肝动脉起自,SMA,，,CA,造影仅见,LGA,和,SA,，,CHA,起自,SMA,，将分出,LHA,和,RHA,肝癌的动脉供血分型,Micheles,型：占,0.1%,。,GDA,起自,SA,，,CHA,起自,SMA,肝癌的寄生型供血,膈下动脉寄生性供血：左外叶肝癌由左膈下动脉供血。右后叶肝癌由右膈下动脉供血。经膈下动脉注入碘油后，碘油积聚于肿瘤组织中,肝癌的寄生型供血,网膜动脉寄生型供血：右肝下部的肝癌除由肝动脉供血外，胃网膜右动脉或大网膜动脉亦参与供血,下位肋间动脉、肾上腺下动脉、肾上腺中动脉、肾动脉、腰动脉、内乳动脉等,肝癌的动脉供血总结,肝动脉对肝癌的血供：规律型和变异型， 供养动脉无论起源部位如何，均为正常肝组织的营养动脉,非肝动脉对肝癌的血供：肝动脉以外的其它器官或组织的营养动脉。参与营养肝癌，即肝癌的寄生型供血,肝癌寄生型供血的意义,肝动脉的解剖变异十分常见且起源部位复杂，只有掌握肝癌的规律型、变异型和寄生型供血，为肝动脉插管和肝动脉造影提供了解剖基础，才能在肝动脉造影之后，注意寻找参与肝癌供血的那些非肝动脉，证实寄生型供血动脉存在,肝癌寄生型供血的意义,肝动脉插管的化疗和栓塞都可能导致肝动脉闭塞。较大肝动脉分支闭塞后，发生肝外侧支包括胃左、右动脉、左右膈下动脉、胰十二指肠下动脉、胃十二指肠动脉及胃网膜下动脉等,肝动脉闭塞与肿瘤供血,许多学者通过肝动脉闭塞后血管造影证实：似乎这些血管对肝癌的供血主要取决于肝动脉的闭塞,在肝动脉闭塞以前这些血管是否已经供养肿瘤，临床试验说明膈下动脉及网膜动脉对肝癌的供血在肝动脉通畅情况下亦参与供血,与肝动脉闭塞无直接关系，与肿瘤部位及范围有关,寄生型供血与侧支供血,区别寄生型供血与侧支供血的意义，在施行,TACE,以前，常规肝动脉造影之后根据肝癌的部位、范围，寻找寄生型供血动脉,发现寄生型供血动脉后行双动脉化疗栓塞，才能取得更好疗效,肝癌血供的多源性对治疗的价值,肝癌的多发结节分布于不同的肝叶或肝段，若同时伴有肝动脉起源变异，形成肝癌的血供可能有多个动脉来源,如右肝的肿瘤可能来源于肠系膜上动脉，而同时另一肿瘤发生在左肝叶，由肝总动脉发出的肝右动脉供血，对这类多动脉来源的病变，单单经某一动脉化疗栓塞是不够的,因为其它未经处理的靶动脉所供养的肿瘤继续生长增大，影响疗效。如同时或分次对所有供血动脉逐一进行化疗栓塞，可望能提高疗效,适应症和禁忌症,除了碘过敏外，各期肝癌均为,TACE,的适应症，无绝对的禁忌症,不适于,TACE,的情况,门脉主干癌栓，无明显门脉侧之形成,严重的门脉高压，胃底和食管贲门静脉严重曲张，有破裂出血的危险,严重肝、肾功能不全,肿瘤巨大，大于肝脏整体积的,70%,以上,下腔静脉癌栓,血清胆红质大于,50,umol,/L,凝血酶原时间大于正常两倍以上,不适于,TACE,的情况,血浆白蛋白小于,2.5g/Dl,。,大量腹水,胆管癌栓，转氨酶明显升高（,SGPT100U,），伴明显黄疸,肝功能较差或重度肝硬化，肝功属于,child C,级,全身状况差或恶病质。,严重的肝动,.,门脉瘘或肝动静脉瘘，不易栓塞封堵瘘口,不适于,TAE,治疗的肝癌,弥漫型少血供型肝癌,胆管细胞型肝癌,低分化或未分化型肝细胞肝癌,硬化型肝癌,肝癌的介入治疗（二）,山 东 医 科 院 附 院 内 一 科,王 征,化疗常用药物,5-,氟脲嘧啶（,5-FU,）,1000-2000mg,顺氯氨铂（顺铂，,CDDP,）,50-100mg,卡铂（,CBA,）,200-400mg,；阿霉素（,ADM,）,20-40mg,比柔比星,20,40mg,；丝裂霉素（,MMC,）,10-20mg,环磷酰胺、异环磷酰胺,2.0g,拓喜（羟基喜树碱）,5mg/,支，,10,20mg,化疗常用药物,联合用药可增加疗效，减少副作用，常以三联合方式应用,栓塞剂,明胶海绵,碘油、超液化碘油,不锈钢圈,聚乙烯醇,无水乙醇,栓塞剂,明胶海绵,明胶海绵属中期栓塞剂，其粉粒,(1-2mm),可达较小的瘤床血管,明胶海绵多用于栓塞肝动、静脉瘘和肝动、门瘘,亦可用于脾动脉的部分栓塞（,6-8,根，栓塞度,60-70%,）,栓塞剂,碘油,碘油既可长期积聚于肿瘤血管内起持久栓塞作用,可作为化疗药物载体使其缓慢释放,还可为小肝癌和子灶的诊断,白芨胶,90,年代初从白芨茎块中提出白芨胶，其主要由淀粉及霹雳果多糖组成，分子量,2-4,万,白芨胶,最小颗粒可达肝窦前血管水平，内含水质纤维素，可抵达,0.2mm,血管腔内，切断瘤体与周围肝组织血供之间联系,白芨胶,白芨胶栓塞呈铸型，集中于中心肿瘤血管和瘤体外围，供血主干保持通畅,白芨胶,此外还具有凝血性和膨胀性，具有强大闭塞血管作用，经组织血管证实，栓塞血管一旦闭塞，无再通可能,白芨胶,缺点：需要超选择插管，如不能避开正常肝组织供血动脉时，该区正常肝组织将发生不可逆纤维化,白芨胶,一般认为肝癌肝动脉栓塞不宜用长效栓塞材料主干栓塞影响再治疗及栓塞后侧枝循环建立,白芨胶,栓塞后综合征较明胶海绵明显，当肿瘤面积接近肝面积,70%,时，宜分段、分次栓塞、门脉主干瘤栓形成时禁用,碘油化疗栓塞后,2,个月，肿瘤血管部分再通重建，肿瘤周遍形成 “,C,”,形肿瘤染色,碘油化疗栓塞后,1,个月，肿瘤血管完全再通重建，肿瘤染色完整,经皮无水乙醇局部注射,B,超、,CT,、透视导向下，经皮直接穿刺把无水乙醇,10-30ml,和碘油（超液化碘油）,3-10ml,混悬液注入碘油沉积较差部位,经皮无水乙醇局部注射,可有效杀死,TAE,术后的残余病灶（病灶中心），避免肝功能的进一步损伤,此外，还适应于肝脏周边的小肝癌及封闭肝动静脉瘘,正常的肝动脉和门静脉交通,胆道周围丛,终末肝小动脉与门静脉入口小静脉吻合进入血窦,直接的肝小动脉与门静脉小静脉吻合,肝动、静脉瘘,对合并肝动、门脉瘘和肝动、静脉瘘的病人，既往将其列为肝动脉栓塞的禁忌症,肝动、静脉瘘,近年来临床实践证明，堵瘘术后再进行化疗栓塞亦可取得很好效果,肝动、静脉瘘,原则上对周围型肝动、门脉瘘按常规行,TAI,和,TAE,对中央型则先封闭瘘口后再行肝动脉栓塞,采用明胶海绵条,6-8,根或弹簧圈,肝动、静脉瘘,暂时阻断肝静脉后行肝动脉灌注化疗：,在经肝动脉进行,TAI,和,TAE,同时，经股静脉穿刺置管暂时阻断肝静脉,肝动、静脉瘘,可明显提高肿瘤局部药物浓度，延长肿瘤细胞和化疗药物接触时间,肝动、静脉瘘,提高抗肿瘤效果，减少并发症，尤其避免了,TAE,引起的肺梗塞，还可达到肝动、门静脉双重化疗栓塞效果,肝动、静脉瘘,临床证实，应用后使肿瘤缩小及,AFP,下降均优于单纯,TAE,组，具有一定临床应用价值,肝动脉超选择技术,肝癌介入治疗开展,20,多年来，由单纯,TAI,改进为,TAE,，使疗效达到新的境界,肝段性栓塞疗法,(Segment,Embolization,),采用超选择插管,( 4 F RH,导管,. SP,微导管,),至供养肿瘤的肝段动脉支，灌注化疗后行段性栓塞,具有肿瘤栓塞彻底，疗效明显提高，肝功能损害轻，副作用明显减低,肝段性栓塞的理论基础,正常肝动脉与门静脉之间存在吻合支，如胆管周围动脉丛,门脉的营养血管，肝表部位的动门脉交通,正常情况下不太开放，当肝动脉压异常增高或门脉高压时，这些吻合支开放,肝段性栓塞,肝癌患者中，肝动、门脉瘘的发生率,63.2%,肝段性栓塞时注入过量碘油乳剂，栓塞肿瘤供血动脉同时，栓塞微血管及瘤周的门脉小分支，达到肝动脉、门静脉联合栓塞目的,肿瘤栓塞更彻底，栓塞后切除标本显示主瘤及瘤周小病灶几乎完全坏死,介入性热化疗,原理：,酸性环境、营养不良、慢性缺氧使肿瘤细胞对热敏感性增强,PH,值：肿瘤细胞生长较快，癌细胞处于慢性缺氧的酸性环境中，对于诱发细胞凋亡、扰乱细胞周期十分有利,介入性热化疗,原理：,肿瘤血管与血流的特点：,1,、形态异常，扭曲杂乱、血流缓慢（阻力大）,2,、毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜组成，高热、压力高易破裂,3,、血管内皮细胞间隙大，细胞增生向腔内突起易阻塞,4,、毛细血管有许多窦状隙，常温下处于开放状态，高温后血流并没有明显增加,介入性热化疗,5,、肿瘤血管神经感受器不健全，血管对温度感受性差,热疗时肿瘤和正常肝组织温度均升高，正常肝组织有良好的血液循环，加热时，血流加快分散热，温度升高不明显。,肿瘤组织血流缓慢，血管闭塞，散热困难热量聚积,介入性热化疗,加热,42-43,度（,C,）,30,分钟可使瘤细胞变性、坏死，是高热治癌的决定因素,介入性热化疗,研究证明，加热,42,度（,C,）,2,小时可使化疗药物细胞毒性增强,10-100,倍,常温下细胞毒性较弱的化疗药物在加热后杀伤能力成倍增加,热疗对化疗具有增敏作用，热不仅能够直接杀伤癌细胞，还能提高癌细胞胞浆中的药物浓度,加热对细胞影响,加热对细胞膜具有独特作用，高温状态下，肿瘤细胞膜的流动性增高，导致细胞膜的结构与功能破坏。,由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致癌细胞的线粒体膜、熔酶体膜、内织网膜破坏，胞浆外仪溢，癌细胞凋亡,高热抑制细胞,DNA,，,RNA,，蛋白质的合成与修复，引起细胞凋亡。提高胞浆中的药物浓度,加热对细胞影响,肿瘤细胞有丝分裂,S,期的细胞、乏氧细胞对热最敏感,动物实验，单纯热疗,43,度（,C,）,30,分钟毒性较强，超过,44,度，癌细胞全部死亡，低于,41,度较弱,介入治疗中即要掌握合适的温度（包括作用时间），又要尽可能超选择插管到供血动脉,热疗与化疗序贯的影响,先化后热强于热化同时，热化同时强于先热后化,不同的药物与热疗联合的最佳顺序不同，丝裂霉素以热药同时最佳,ADM,与热合用杀伤效果依次为：先化后热,-,热化同时,-,先热后化，是由药物的机理决定的,ADM,与热疗相互增敏的机理：,ADM,使对高热敏感的,S,期细胞增多，提高细胞内的药物浓度,高热使酶的活性抑制，阻碍,DNA,的修复。,介入性热化疗,肿瘤均匀加热至,42-43,度并维持,30,分钟，具有最大的抗肿瘤效果,超过,45,度，正常肝细胞将发生不可逆损伤，,44,度能够完全杀死癌细胞,热疗可增加肿瘤耐药细胞对化疗药的敏感性，既化疗药物的热增敏效应，更有效的杀伤肿瘤细胞,热疗与化疗科学、有机地结合将成为肿瘤介入治疗的新方法,介入性热化疗,临床上对肿瘤热疗是使肿瘤组织被均匀加热至,41-45,度并维持一定时间,由于体内测温技术尚不成熟，目前只能通过控制灌注液温度的方法实现肿瘤治疗的高效安全,由于灌注液在导管中有热量丢失，一般选择,60,度（杨继金提出,50,度）灌注液进行灌注，肝内温度接近,42,度,介入性热化疗,介入性热化疗是介入化疗与热疗的有机结合。基于肿瘤组织血管丰富，血管发育不良，血流缓慢等特点，肿瘤组织对热疗的敏感作用远较正常组织高,介入性热化疗即可增加病灶局部的药物浓度，又可发挥高温对化疗的增敏作用,显著提高疗效。,介入治疗肝癌的发展趋势,-,治本模式的转变,经动脉灌注化疗栓塞联合消融,-,基本模式：,TACE,为无法手术切除的中晚期肝癌的首选方法；对于微小肝癌、小肝癌，,TACE,也是首选方法之一,TACE,单纯治疗肝癌完全坏死率较低，为,20%,左右,单纯,TACE,TACE,完全坏死率低原因：,1,、侧支循环,2,、多支动脉供血,3,、栓塞不完全,4,、部分病理类型肿瘤血供不丰富,5,、反复,TACE,对肝功能的影响,消融治疗,在影像设备的引导下，用物理或化学方法直接破坏异常、病变组织，达到治疗目的,化学消融：乙醇、乙酸、细胞毒性化疗药物,物理消融：射频、冷冻、激光、微波、高强度聚焦超声等,射频消融（,Radofrequency,ablation,RFA,),RFA,主要用于治疗肝脏肿瘤,机理：高频电流使组织离子随电流变化的方向产生振动，使电极周围组织离子相互摩擦产生热量,局部温度达,45-50,度（,C,），肿瘤细胞蛋白质变性，,70,度肿瘤组织凝固性坏死，,100,度，组织脱水、炭化，达到治疗肿瘤的目的,射频消融,RFA,每位点一次治疗组织凝固性坏死最大范围可达,4-5cm,，较大的肿瘤可多位点,RFA,叠加治疗,单纯消融治疗适用于小肝癌，尤其是合并严重肝硬化或肝功能不良的肝癌患者,较大的病变，肿瘤富血供，影响局部热量聚积，降低,RFA,对肿瘤的杀伤作用,主张,TACE,后联合消融治疗,TACE,联合消融治疗,1,、,TACE,联合经皮无水乙醇治疗术（,Percutaneous,ethonal,injection,PEI,),肿瘤直径大于,4cm,的肝癌患者，,TACE,联合,PEI,治疗，无论生存率还是完全坏死率均较单纯,TACE,高，肿瘤复发率也较单纯,TACE,低,2,、,TACE,联合,RFA,：,生存率、完全坏死率均较单纯,TACE,高,肝癌介入治疗基本模式转变,-TACE,序贯联合消融治疗,肝癌手术切除标本中，,60%,瘤外肝组织存在微小播散灶，分布在距原发肿瘤的,0.1-6.0cm,的范围内；直径小于,3cm,的小肝癌中，,44%,也检出微小癌栓,肝癌的富血管性、多中心起源、肿瘤多发性的生物学特征决定了肝癌适合选择,TACE,治疗,TACE,联合消融治疗,TACE,联合消融治疗提高疗效原因：,1,、,TACE,有效减少肿瘤供血，在此基础上消融，减少因血液流动造成的热量流失，提高疗效,2,、消融治疗最大程度杀灭碘油沉积区或其周围残存的肿瘤细胞，互为弥补，提高完全坏死率,3,、消融治疗延长,TACE,间隔时间，减少副作用,4,、消融治疗（,RFA,）有效治疗动、静脉瘘及动、门脉瘘,小肝癌介入治疗基本模式转变,鉴于肝癌的多中心性起源和多发的特点，小肝癌和微小肝癌（直径小于,5mm),治疗模式,:,TACE-,消融，,TACE,主要治疗的同时检出未被常规影像学发现的微小病灶，指导影像导向下的消融治疗达到根治性目的,小肝癌介入治疗基本模式转变,其特点消灭肝内多发微小子灶同时，明显提高主瘤的完全坏死率,最大程度的保护肝功能,射频消融对肝动、静脉瘘及动、门脉瘘具有较好的治疗作用,新的介入模式也是小肝癌的首选方法之一，通过多中心随机大宗病例的研究，为小肝癌治疗方法的选择（外科抑或介入）提供循证医学依据,