新型抗凝药物的研究展望

*,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Hier klicken, um Master-Titelformat zu bearbeiten,Hier klicken, um Master-Textformat zu bearbeiten.,Zweite Ebene,Dritte Ebene,*,新型抗凝药物研究展望,北京大学人民医院 李玉珍,静脉血栓栓塞症（,VTE,）包括深静脉血栓（,DVT,）、肺栓塞（,PE,），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。,在医院所有死亡病例中，,VTE,约占,10%,，欧盟,6,国，每年症状性,VTE,发生总数,100,万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过,29.6,万,/,年，致死性,PE,在死亡前确诊不到,50%,。,国际上相关指南已将预防,VTE,列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。,高凝状态,恶性肿瘤,妊娠和围产期,雌激素治疗,创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术,炎性肠道疾病,肾病综合征,脓毒血症,易栓症,血管壁损伤,创伤或手术,静脉穿刺术,化学刺激,心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术,动脉粥样硬化症,留置导管,循环淤滞,房颤,左心室功能障碍,活动受限或瘫痪,静脉机能不全或静脉曲张,肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用,VTE,发生的危险因素,手术操作破坏血管壁,手术造成血流阻断,术后限制活动引起患者静脉血流淤滞,大面积损伤造成凝血系统应激性改变,骨科大手术成人患者中,VTE,的发生率,凝血因子,同义名称,生理作用,病理表现,纤维蛋白原,血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白,严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少,凝血酶原,在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶,严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长,组织因子；组织凝血活素,只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（,、,、,）形成凝血酶原激活物,钙离子,参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白,血液浓度降低后，凝血时间延长,易变因子；血浆加速球蛋白,参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成,缺乏时引起类血友病甲（副血友病）,血清加速球蛋白,因子,转变过程的中间产物，作用同因子,前转变素,参与外源性凝血酶原激活物的形成,缺乏时引起类血友病乙,抗血友病球蛋白,参与内源性凝血酶原激活物的形成,缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病,血浆凝血活素成分,同上,缺乏时患血友病乙,斯多特拍劳因子,参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成,血浆凝血活素前质,参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子,缺乏时患血友病丙,接触因子,血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第,3,因子作用下与某些血浆凝血因子（,、,、,、,、,）作用形成内源性凝血酶原激活物,缺乏时凝血时间延长,纤维蛋白稳定因子,促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成,各种凝血因子的生理作用及病理表现,a,a,a,a,Ca,2,+,a,Ca,2,+,a,(,凝血酶原),(凝血酶),纤维蛋白原,纤维蛋白,肝素对凝血因子的抑制作用,内在凝血途径,外在凝血途径,抗凝血酶（Antithrombin,AT）,蛋白质C,(Protein,C ,抗凝蛋白C),AT,由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂,.,结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a,、,a和a，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝,抗凝物质,抗凝药物的发展简史,Alban.,Eur J Clin Invest,2005,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素,:,多个作用靶点，注射,VKAs:,多个作用靶点，口服,LMWHs:,多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂,:,单个靶点，口服和注射,间接,Xa,因子抑制剂,:,双靶点，注射,直接,Xa,因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs, direct thrombin,inhibitors,（,直接凝血酶抑制剂,）,ATIII +,Xa,+,IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII +,Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII +,Xa,+,IIa,(,Xa,IIa,),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,30,年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,普通肝素,抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,11,普通肝素并非临床的最佳选择,ATIII +,Xa,+,IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII +,Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII +,Xa,+,IIa,(,Xa,IIa,),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,40,年代华法林进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,华法林并非临床的最佳选择,ATIII +,Xa,+,IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII +,Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII +,Xa,+,IIa,(,Xa,IIa,),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,80,年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,低分子肝素,抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,/LMWH,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,普通肝素,平均分子量,15000d,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素,平均分子量,4000-5000d,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,(,抗,Xa,：抗,IIa,=24:1),低分子肝素,抗凝机制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203;,WALENGA,JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;,J,EFFREY,I. WEITZ,. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,17,低分子肝素并非临床的最佳选择,临床急需新型、口服抗凝药物,理想抗凝药物的特点,口服,疗效可预测,治疗窗宽,固定剂量,无需监测,与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的,诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa,因子理想的作用靶点,Xa,因子抑制剂只是减少凝血酶（,IIa,因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。,一分子,Xa,因子会催化产生,1000,分子的凝血酶。理论上讲，抑制,Xa,因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。,Xa,因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制,Xa,因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。,Xa,因子抑制剂有更宽的治疗窗。,0,20,40,60,80,100,120,0,50,100,150,200,250,凝固时间,(s),凝血酶,Xa,因子,酶稀释（,Enzyme dilution,）,McCart,.,Ann,Pharmacotherap,2002;36:104257,Esmon,ISTH,2005,Ieko,et al. J,Thromb,Haemost,2004;2:612,80,年代磺达肝癸钠发现,1981-82,特殊的戊糖序列是肝素与,AT,的结合位点,ATIII +,Xa,+,IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII +,Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII +,Xa,+,IIa,(,Xa,IIa,),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,2002,年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接,Xa,因子抑制剂,磺达肝癸钠,抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,戊糖,抗凝血酶,III,普通肝素,平均分子量,15000d,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素,平均分子量,4000-5000d,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,戊糖,分子量,1728d,只有抗,Xa,活性,磺达肝癸钠,作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203;,WALENGA,JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;,J,EFFREY,I. WEITZ,. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,磺达肝癸钠,借助抗凝血酶间接抑制,Xa,因子,只抑制游离的,Xa,因子,皮下注射,临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当,(,24.9% vs.,35.3%),无需进行凝血功能监测,与依诺肝素相比：,磺达肝癸钠预防骨科大手术后,VTE,的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当,可能增加出血风险,在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异,在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组,(,2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra,. Summary of product characteristics,2.,Turpie AG, et al.,Arch Intern Med,. 2002;162:1833-1840.,3.Drugs 2004;64(14):,1575-1596.,ATIII +,Xa,+,IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII +,Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII +,Xa,+,IIa,(,Xa,IIa,),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,2004,年希美加群进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,2006,年因为肝脏毒性而撤市,2008,年达比加群,直接,IIa,抑制剂,达比加群,Dabigatran,Xa,IIa,TF/,VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,达比加群与依诺肝素相比预防,VTE,的疗效及安全性均相似,达比加群,III,期临床试验的汇集分析,RE-MODEL:,全膝关节置换术,; 40 mg,依诺肝素 一日一次,RE-MOBILIZE:,全膝关节置换术,:,依诺肝素,30 mg,一日两次,RE-NOVATE:,全髋关节置换术,; 40 mg,依诺肝素 一日一次,依诺肝素方案,达比加群,(220 mg),相对危险度,*,(95% CI),总,VTE , %,20.3,21.3,1.05,(0.871.26),重大,VTE, %,3.3,3.0,0.94,(0.611.44),大出血, %,1.4,1.4,0.94,(0.511.75),Data from,Wolowacz,SE,et al,.,Thromb,Haemost,2009;101:7785.,*Random effects analysis,ATIII +,Xa,+,IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII +,Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII +,Xa,+,IIa,(,Xa,IIa,),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,2008,年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,Xa,IIa,TF/,VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班,Rivaroxaban,利伐沙班,直接,Xa,因子,抑制剂,利伐沙班：第一个口服直接,Xa,因子抑制剂,商品名：拜瑞妥（,Xarelto,),通用名：利伐沙班（,Rivaroxaban,),特异性、竞争性直接抑制,Xa,因子,以抑制凝血酶生成和血栓形成,抑制游离的、纤维蛋白结合的,Xa,因子以及凝血酶原酶复合物的,Xa,因子,对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程,Roehrig,S,et al.,J Med,Chem,2005;48:59008;,Perzborn,E,et al.,J,Thromb,Haemost,2005;3:51421.,噁唑烷酮,(,母核）,5-,氯,-,氮,-(5S)-2-,氧,-3-4-,（,3-,氧,-4-,吗啉基）苯基,-1,3-,唑烷,-5-,基,-2-,噻吩,-,羧酰胺,人,Xa,因子与利伐沙班的复合物,利伐沙班具有可预测的药代动力学性质,生物利用度高,(10mg,，接近,100%),快速起效（给药后,2,4,小时血药浓度达峰值）,平均终末半衰期,7,11,小时（,60,岁老年人：,11,13,小时）,与药物之间相互作用小,双通道排泄,1/3,以原型从肾脏排泄,2/3,以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为,CYP3A4,及,P,gp,的底物）,多次给药后无蓄积,无主要或活性代谢物,不受食物影响,无需凝血功能监测,Kubitza,et al,.,Eur J,Clin,Pharmacol,2005;,Clin,Pharmacol,Ther,2005;,Blood,2006;,Weinz,et al,.,ISSX,2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班具有可预测的药效学性质,（,I,、,II,期临床研究）,在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的,健康人群,(,I,期,),骨科大手术患者（,II,期）,利伐沙班血药浓度,(,g/l,),0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,观察值,模型预测值,利伐沙班血药浓度,(,g/l,),0,100,200,300,400,500,600,凝血酶原时间,(s),0,10,20,30,40,50,Kubitza,et al,.,Eur J,Clin,Pharmacol,2005; Graff,et al,.,J,Clin,Pharmacol,2007;,Mueck,et al,.,Clin,Pharmacokinet,2008,利伐沙班对,Xa,因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生,利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生,凝血酶原时间,(s),利伐沙班可以固定剂量给药,基于,I,、,II,期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量：,年龄,(,研究范围：,1894,岁,),性别,体重,(,研究范围 ：,37173 kg ),轻中度肾功能损害,(,5080,ml/min,轻度损害,; 3049 ml/min,中度损害,),轻度肝损,(ChildPugh A),Kubitza,et al,.,J,Clin,Pharmacol,2006,;,Blood,2006;,Halabi,et al,.,Blood,2006;,Mueck,et al,.,Clin,Pharmacokinet,2008,利伐沙班能否与其他药物联用？,下列药物全身应用时，不推荐同时给予利伐沙班：,吡咯类抗真菌药,-,酮康唑,-,伊曲康唑,-,伏立康唑,-,泊沙康唑,HIV,蛋白酶抑制剂,拜瑞妥可与氟康唑谨慎地合并使用,拜瑞妥与下列药物联用，无有临床意义的相互作用：,乙酰水杨酸（,500mg,）,萘普生（,500mg,）,依诺肝素（,40mg,单次）,地高辛,雷尼替丁,阿托伐他丁,氯吡格雷（,300 mg,负荷剂量，随后,75 mg,维持剂量）,克拉霉素（,500mg, bid),红霉素（,500mg,tid,),利伐沙班产品说明书,利伐沙班,RECORD III,期系列临床研究,全髋关节置换术和全膝关节置换术后,VTE,预防,全球,12,734,名患者，将利伐沙班,10 mg,每日一次与依诺肝素进行了比较,双盲双模拟，平行对照设计,全髋关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,5,周,vs,依诺肝素,40 mg,每日一次,5,周,全髋关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,5,周,vs,依诺肝素,40 mg,每日一次,10,14,天，随后给予安慰剂,全膝关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,10,14,天,vs,依诺肝素,40 mg,每日一次,10,14,天,全膝关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,10,14,天,vs,依诺肝素,30 mg,每日两次,10,14,天,4,2008,年,6,月,2008,年,6,月,n = 4541,n = 2509,n = 2531,n = 3149,延长疗程方案,北美方案,主要疗效终点,复合终点：,所有,DVT (,近端和,/,或远端）,非致死性,PE,全因死亡,安全性终点：,大出血,临床相关的非大出血,2008,年,6,月,欧洲方案,延长疗程,vs,短期疗程方案,2009,年,5,月,直接,Xa,因子,抑制剂,（利伐沙班）,低分子肝素,（依诺肝素）,预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（,VTE,）,的疗效,：,显著,优于,1.,New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.,2.,Lancet 2008:372:31-39.,3.,New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786.,4. Lancet 2009 May,研究结果,与依诺肝素相比,:,全髋关节置换术,RECORD 1,中，利伐沙班使主要疗效终点所有,VTE,的相对危险度下降,70,（,P0.001),1,RECORD 2,中，利伐沙班使主要疗效终点所有,VTE,的相对危险度下降,79,（,P0.0001),2,全膝关节置换术,RECORD 3,中，利伐沙班使,主要疗效终点所有,VTE,的相对危险度下降,49,（,P1,2,500,患者,全髋或全膝置换,Vs,标准治疗,(,依诺肝素,),10 mg,od,5,周,(,全髋置换,) or 1014,天,(,全膝置换,),Phase III,内科急症住院患者,VTE,预防,Vs,标准治疗,(,依诺肝素,),10mg od,35,天,Phase III,房颤患者脑卒中预防,（预计,2010,年出结果）,14,000,患者,非劣效性研究,vs,标准治疗,(,华法林,),20 mg,od, 1224,月,Phase III,急性,VTE,治疗及二级预防,7,500,患者,Vs,标准治疗,20 mg,od,(,维持剂量,),12,个月或更长时间,Phase II,I,急性冠脉综合征,(ACS),二级预防,16,000,患者,在标准治疗的基础上加用,2.5 & 5 mg, bid,利伐沙班广泛的临床研发计划（全球将有超过,6,万例患者参与）,总结,传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择,临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物,利伐沙班是全球第一个口服直接,Xa,因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：,口服，一天一次,起效快速（给药后,2,4,小时达到血药浓度峰值）,固定剂量,生物利用度高,（,10mg,，生物利用度接近,100,）,治疗窗宽,无需监测,与食物、药物相互作用小,预防全髋或全膝关节置换术后,VTE,的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当,拜瑞妥获批的首个适应证,【,适应证,】,用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患,者，以预防静脉,血栓形成（,VTE,）,。,thank you,