妊娠期甲状腺疾病的挑战与对策重点

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,妊娠期甲状腺疾病的挑战与对策,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述,各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策,妊娠期亚临床甲减,妊娠期低甲状腺素血症,妊娠期甲功正常的,TPOAb,阳性,妊娠期亚临床甲亢,妊娠期甲状腺疾病的预防,筛查建议,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述,各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策,妊娠期亚临床甲减,妊娠期低甲状腺素血症,妊娠期甲功正常的,TPOAb,阳性,妊娠期亚临床甲亢,妊娠期甲状腺疾病的预防,筛查建议,甲状腺疾病是妊娠妇女最常见的疾病之一,甲状腺疾病患病率%,妊娠前半期甲状腺疾病患病率,Shan ZY,Chen YY,Teng WP,et al. A study for maternal thyroid hormone deficiency during the first half of pregnancy in J Clin Invest,2021,39:37-42.,妊娠期亚临床甲状腺疾病的主要存在形式,形式,TSH,FT4,TPOAb,亚临床甲减,N,+/ -,单纯低,T,4,血症,N,*,N,TPOAb+,甲功正常,N,N,+,亚临床甲亢,N,+/ -,*,单纯低,T4,血症,：,FT4,正常参考范围,10,个百分位水平, TSH,在正常范围,1,1,.,Pop VJ, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149 55.,甲状腺激素对胚胎生长发育起重要作用,加速细胞内氧化,促进机体新陈代谢,增加酶活力,促进脂肪分解及利用,促进糖原吸收、分解及利用,促进蛋白质合成等,1.韩静,等.胎儿生长受限与甲状腺素变化的相关性研究及意义.西部医学,2021,22(6):1065-1066.,2.马宁耶,等.妊娠早期甲状腺激素对胎儿脑发育的作用.医学理论与实践,2007 ,20(11).,3.母体和胎儿的甲状腺功能. 国外医学妇产科学分册,1996,23(3):165-167.,是胚胎生长发育必需物质,1,对胚胎神经发育起着十分重要的作用,2,甲状腺素缺乏可导致：,胎儿在甲状腺激素缺乏的不良环境中生存,会影响其生长发育,特别是脑组织,1,若甲状腺素供给异常可导致胚胎畸形。甲减孕鼠子代的脑内氨基酸代谢、神经和神经胶质细胞以及调钙蛋白磷酸酶活性均呈现异常,3,妊娠前半期，母体甲状腺激素水平正常是保证胎儿神经系统发育正常的根底,妊娠,1-20,周,妊娠,21-40,周,Morreale de Escobar G, et al.,Is Neuropsychological Development Related to Maternal Hypothyroidism or to Maternal Hypothyroxinemia?,J Clin Endocrinol Metab 85:39753987.,妊娠前半期，胎儿大局部CNS已发育,母体甲减导致胎儿早期甲状腺素缺乏,影响胎儿神经系统发育及出生后智力水平,Anderson GW. Thyroid, 2003,13(11):1039-1049.,Casey BM, et al. Obstet Gynecol,2005,105:239-245.,Allan WC, et al. J Med Screen, 2000, 7:127-130.,母体甲状腺功能减退将影响胎儿的初期神经发育，胎儿出生后的智力缺陷不易纠正。,妊娠甲减危害不仅仅表现在短期,而更令人担忧的是对后代智力发育的影响。,甲状腺指标,肾脏碘去除率增加,碘充足地区，对甲状腺肿发病率的影响可能最小,碘缺乏地区，可能会导致“妊娠期甲状腺肿,妊娠早期人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平增加，TSH 浓度相应下降,血清甲状腺结合球蛋白水平增加,TT4 水平升高,FT4 水平变化不大,妊娠期间甲状腺的生理变化,Harada A,J Clin Endocrirol Metab,1979,HCG,TSH,HCG,对妊娠期,TSH,水平的影响,甲状腺指标,Burrow et al N Engl J Med 331:1072, 1994,妊娠期孕妇及其胎儿的,甲状腺功能的生理改变,TSH,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述,各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策,妊娠期亚临床甲减,妊娠期低甲状腺素血症,妊娠期甲功正常的,TPOAb,阳性,妊娠期亚临床甲亢,妊娠期甲状腺疾病的预防,筛查建议,亚临床甲减的主要原因：,自身免疫甲状腺炎,甲亢治疗后手术切除或131碘治疗,甲状腺癌术后,美国9471例的妊娠妇女调查，T2期测定TSH,55%的亚临床甲减的原因是自身免疫甲状腺炎,Allan WC et al: J Med Screen, 7: 127-130,2000,妊娠期亚临床甲减的病因,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest. 2021;39:37-42.,妊娠期,TPOAb,阳性组的亚临床甲减发病率高,妊娠前半期，亚临床甲减中,28.86%,为,TPOAb,阳性,与对照组相比，均为,*,*,*,*,亚临床甲减发病率%,妊娠周数,亚临床甲减与对胎儿及母体的不良结局,母体不良结局,早产34周,胎盘早剥,胎儿不良结局,入住新生儿监护室,呼吸窘迫综合症,1,2,3,0.5,8,RR:1.8; 95%CI:1.1-2.9,RR,：,3.0; 95%CI:1.1-8.2,RR:1.8; 95%CI:1.1-2.9,RR:1.8; 95%CI:1.1-3.3,RR(Relative Risk),Brian M. Casey, et al. Subclinical Hypothyroidism and Pregnancy Gynecol 2005;105:23945.,纳入,404,例亚临床甲减患者，探讨亚临床甲减对于母体不良结局及胎儿不良结局的风险。,注意：亚临床甲状腺功能亢进不与任何产科问题相关,妊娠期亚临床甲减增加产科并发症,产科结局%,Brian M. Casey, et al. Subclinical Hypothyroidism and Pregnancy Gynecol 2005;105:23945.,妊娠期亚临床甲减显著影响后代智力发育,前瞻性研究: 妊娠8周入组，亚临床甲减组38例；正常对照组30例。比较20-30月其后代智力发育。亚临床甲减组较对照组后代智力和运动发育指数分别降低和分,P,薛海波等：中华内分泌代谢杂志26卷2021,妊娠合并亚临床甲减可引起产科并发症 B级推荐，证据充足,For obstetrical outcome, USPSTF recommendation level is B; evidence is fair (GRADE 1| ).,妊娠合并亚临床甲减引起的后代智力发育缓慢 I 级推荐,For neurological outcome, USPSTF recommendation level is I,Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 92(8) Supplement : S1-S47,2007,2007年美国内分泌学会,“妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南指出：,妊娠合并亚临床甲减,导致产科并发症及胎儿智力发育缓慢,妊娠期低甲状腺素T4血症的病因,Institute of Medicine, Academy of Sciences. Washington, DC:,National Academy Press, 2001:25889.,WHO/ICCIDD/UNICEF: 2nd ed. Geneva, Switzerland: WHO, 2007.,妊娠期妇女碘需要量增加,合成更多的T4维持循环FT4水平正常,TBG合成增多，TT4增加约倍,T4在胎盘中转换为rT3，消耗的碘增多,胎儿甲状腺激素合成需要,12周后胎儿合成的TH逐渐增多，母体提供的TH逐渐减少，到出生时仅占10%,母体的肾脏碘去除率(RIC)增加,妊娠期碘营养与甲状腺功能,碘营养充足时,甲状腺内碘储藏充足，可以满足妊娠期TH增加的需求,“生理性适应变化：,Tg水平升高,血清TH在正常下限,甲状腺体积无改变,中度或重度碘缺乏时,病理性的改变：,T4水平降低低T4血症,TSH水平升高,甲状腺体积增大15-30%,结节形成,病理性变化与缺碘的程度相平行,Pop VJ, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149 55.,妊娠合并临床,/,亚临床甲减导致后代智力发育减低,Pop,研究,1999,FT4 9.8 pmol/l,FT4 10.4 pmol/l,对妊娠,12,周的妇女进行,FT4,检测，并在婴儿,出生后,10,个月,时对其神经精神系统的发育进行评价。结果妊娠,12,周时,FT4,水平位于,5,个百分位点和,10,个百分位点以下的孕妇，其后代神经精神系统评分较其他孩子分别低和分。,神经精神系统评分,较正常儿童低分,较正常儿童低分,n = 11,n = 22,前瞻性研究，母亲随访,3,年，儿童随访到,2,岁，评价母亲早期妊娠,(12,周,),时伴低甲状腺素血症,(fT4,正常参考范围,10%, TSH 0.15-2.0mIU/L),对于后代智力发育及运动能力的影响。,结果：,母体低,T,4,血症，其后代在,1,岁、,2,岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照组,Pop VJ,et al.,Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child,development: a 3-year follow-up study,.,Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Sep;59(3):282-8.,妊娠合并临床,/,亚临床甲减导致后代智力发育减低,评分,评分,1,岁儿童,2,岁儿童,鹿特丹后代研究：,妊娠早期母体低,T4,血症与幼儿认知能力的关系,JCEM. 2021 95:4227-4234,4892,名,T1,期妇女,36,名,LT4,治疗者,4856,名,T1,期妇女,1147,名未回应,后代,3,次问卷调查,50,名儿童超龄,3659,名幼儿进入分析,3411,名,18,个月语言能力评估,2819,名,30,个月语言能力评估,2748,名,30,个月 非语言能力评估,鹿特丹后代研究：诊断标准,JCEM. 2021 95:4227-4234,诊断标准：,妊娠早期母体TSH正常范围为,FT4正常范围参照非妊娠妇女FT4参考范围11-25pmol/L,轻度低T4血症：母体TSH水平正常、FT4浓度低于第10百分位数,重度低T4血症：母体TSH水平正常、 FT4浓度低于第5百分位数,甲减：，FT425pmol/L,甲状腺疾病患病率：,甲亢0.8%；甲减1.5%；轻度低T4血症8.5%；重度低T4血症4.3%,鹿特丹后代研究：,妊娠早期低,T4,血症 影响幼儿语言和非语言能力,JCEM. 2021 95:4227-4234,重度低,T4,血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大,:,探讨母体低甲状腺素血症和早期妊娠母体TSH及FT4水平对于后代早期认知功能的影响。纳入3659例儿童及母亲。妊娠13周TSH正常，轻度或重度低甲状腺素血症分别定义为fT4正常参考范围10%, FT44mIU/L,。,M. Abalovich, et al. Overt and Subclinical Hypothyroidism Complicating Pregnancy. THYROID, 2002,12(1):63-68.,发生率%,LT-4,治疗改善后代智力发育,儿童,IQ,评分,IQ85,的儿童比例,注：图中所有,P,值均为对照组相比,IQ85,的儿童百分比,队列研究，入选62例妊娠期间血清TSH水平高的妇女，应用韦氏儿童智力测验对这些妇女的孩子7-9岁进行测试，对照组为124例TSH水平正常妇女出生的孩子，比较器IQ评分及IQ85的儿童比例,Haddow et al. 1999, NEJM.,P=0.06,P=0.20,P=0.005,儿童,IQ,评分,LT-4,治疗后，治疗组与对照组,IQ,评分无差异。,P=0.08,P=0.90,P=0.007,妊娠应用优甲乐有效补充甲状腺素，对孕妇及胎儿平安无忧,在 妊娠期药品平安分级目录中，,优甲乐为,平安性与维生素同类,对孕妇和胎儿无害,如果调整L-T4剂量或，每2-4周测定TSH,达标的时间越早越好最好在妊娠8周之内,TSH达标以后，每6-8周监测TSH、TT4和FT4,L-T4应当防止与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上,分娩后L-T4剂量降至妊娠前水平，并在产后6周复查TSH,L-T4治疗期间的本卷须知,J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1-s47.,中国甲状腺疾病诊治指南,妊娠期亚临床甲减,L-T4,治疗剂量的选择,血清,TSH,（,mIU/L,）,L-T,4,剂量,（,g/d,）,达标率,%,超标率,%,提示,2.5,5.0,50,91.6,0.7,剂量合适,而且安全,5.0,8.0,75,86.4,4.9,8.0,100,78.0,17.1,剂量偏大,减少剂量,于晓会，单忠艳，中华内分泌代谢杂志 2021，,Hallengren et al Thyroid 19;391, 2021,在瑞典对,119,名孕妇前瞻性研究，其中,63,名甲减患者正在服用甲状腺激素，妊娠后第一次就诊时的检查结果。,服用甲状腺素的妊娠女性孕头,3,个月的,TSH,水平,Hallengren et al Thyroid 19;391, 2021,接受甲状腺素治疗的甲减女性的妊娠结局,对于甲减妇女，在其怀孕前应逐步增加L-T4剂量使血,TPO阳性的妇女方案妊娠时因考虑予以L-T4治疗,妊娠期L-T4剂量的调整应基于妊娠各期的TSH正常水平或T4正常值,L-T4剂量增加的幅度与甲减病因学相关，甲状腺机能缺失的女性大多需要不断增加L-T4剂量。,应用,L-T4,治疗妊娠时甲减小结,Brent in China Thyroid Forum April 9th, 2021,妊娠头5个月内需要每4-6周检查一次TSH水平，假设L-T4剂量调整了或是通过生殖辅助技术才怀上的，还应该更频繁地检测TSH水平,孕30周时再次检测TSH水平以评价药物剂量是否适宜,L-T4应与以下制剂分开服用，如铁剂、钙剂、含铁的复合维生素制剂、豆浆,分娩后应立即将甲状腺素调整到孕前剂量,应用,L-T4,治疗妊娠时甲减小结,(,续,),Brent in China Thyroid Forum April 9th, 2021,妊娠前甲减,-,妊娠前逐步增加甲状腺素剂量使,TSH,水平维持在,20 mIU/L, 75-100 ug/d,Abalovich et al JCEM 92:S1, 2007,美国内分泌学会：妊娠及产后甲状腺功能异常的处理,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述,各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策,妊娠期亚临床甲减,妊娠期低甲状腺素血症,妊娠期甲功正常的,TPOAb,阳性,妊娠期亚临床甲亢,妊娠期甲状腺疾病的预防,筛查建议,妊娠期,TPOAb,阳性的危害,甲功正常的TPOAb阳性妊娠妇女自然流产和人工受孕,失败的危险性提高,发生产后甲状腺炎PPT的危险性增加,妊娠早期TPOAb阳性的妇女4060%发生PPT,TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍,TPOAb阳性是甲减的主要原因,妊娠中期55%的亚临床甲减妇女和80%的临床甲减妇女的甲状腺自身抗体阳性,TPOAb,阳性显著增加妊娠并发症,TPOAb,阳性与流产间有明确的关联,OR:2.73; 95%CI:2.20-3.40,OR:2.30; 95%CI:1.80-2.95,1,2,3,0.5,8,TPOAb,阳性与流产,OR(Odds Ratio),病例对照研究,前瞻性研究,N=8,N=10,1990,年以来,18,项研究的荟萃分析,Prummel MF, et al. Thyroid autoimmunity and miscarriage,。,European Journal of Endocrinology (2004) 150 751755.,妊娠期,TPOAb,阳性引起后代神经智力发育损害,评分,综合认知评分下降分,后代,7-9,岁认知评分下降,4,分,1.,Pop VJ, et al. Maternal thyroid peroxidase antibodies during pregnancy: a marker of impaired child development? J Clin Endocrinol Metab. 1995 Dec;80(12):3561-6.,2. JAMES E. HADDOW, et al. MATERNAL THYROID DEFICIENCY DURING PREGNANCY AND SUBSEQUENT,NEUROPSYCHOLOGICAL DEVELOPMENT OF THE CHILD. N Engl J Med 1999;341:549-55.),N=230,N=62,妊娠晚期,妊娠,G17,妊娠期单纯,TPOAb,阳性显著影响后代智力,分组,例数,（人）,智力评分,XSD,运动评分,XSD,TPOA,阳性,34,112.7020.64*,110.6412.50,#,对照组,68,123.258.64,119.679.72,李元宾、单忠艳等：Clin Endocrino;(oxf),2021,回忆性研究,妊娠甲功正常,TPOAb,阳性与产后甲状腺炎,Negro R. et al. The Influence of Selenium Supplementation on Postpartum Thyroid Status in Pregnant Women with Thyroid Peroxidase Autoantibodies.,J Clin Endocrinol Metab,2007,92: 12631268.,前瞻性、随机、抚慰剂对照研究，纳入2143例妊娠女性。7.9%的患者为TPOAb+。77例TPOAb+患者妊娠及产后接受硒蛋氨酸200微克/天治疗，74例为抚慰剂组，81例为对照组。结果硒蛋氨酸(200微克/天治疗减少产后甲状腺炎和产后永久性甲减的发生率。,*,均为,*,*,*,*,*,*,尚没有指南推荐或反对对此种情况进行治疗,已有研究提示,L-T4,治疗能够改善妊娠并发症,尚需要更多的循证医学证据,妊娠期,TPOAb,阳性的治疗,TSH mIU/L,L-T4,治疗妊娠期,TPOAb,阳性患者后的,TSH,变化,Negro R, et al. Levothyroxine Treatment in Euthyroid Pregnant Women with Autoimmune Thyroid Disease: Effects on Obstetrical Complications.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91: 25872591,纳入,115,例,TSH,正常且,TPOAb,抗体阳性,(1:100),女性，随机分为,L-T4,治疗组和未治疗的对照组治疗组,妊娠周数,P0.05.,L-T4,治疗减少妊娠,TPOAb,阳性患者,流产和早产的危险性,Negro R, et al. Levothyroxine Treatment in Euthyroid Pregnant Women with Autoimmune Thyroid Disease: Effects on Obstetrical Complications.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91: 25872591,自然流产率（,%,）,P0.05,P0.01,早产率（,%,）,P0.01,P 2.5 IU/l,一般来说在妊娠期应用甲状腺素治疗，不要害怕妊娠期间亚临床甲亢的可能不良影响,在碘充足地区给予TSH升高孕妇碘治疗时应谨慎,Pop, in China Thyroid Forum April 9th, 2021,目 录,母体甲状腺素对胎儿发育的影响,妊娠合并甲状腺疾病的常见类型,妊娠期亚临床甲减,妊娠期低甲状腺素血症,妊娠期甲功正常的,TPOAb,阳性,妊娠期亚临床甲亢,妊娠期甲状腺疾病的预防,筛查建议,妊娠期亚临床甲亢病因,Graves 病、甲状腺高功腺瘤、各种甲状腺炎、毒性多结节性甲状腺肿；,妊娠一过性甲状腺毒症hCG相关性甲亢,其他原因TSH受抑，T4、T3水平正常，如糖皮质激素治疗，中枢性甲减、非甲状腺疾病,妊娠期亚临床甲亢不引起产科并发症,Casey,等对25,765名妊娠妇女进行筛查，433 (1.7%),例,患有亚临床甲亢,，结果亚临床甲亢组的,妊娠并发症、围产期死亡率没有明显增加,。,Casey,et al.,Obstet Gynecol, 2006， 107: 337-341,P=0.19,P=0.77,P=0.26,P=0.21,发生率%,研究,患者数,(%TAI),流产患者比例,P,值,甲状腺抗体阳性,甲状腺抗体阴性,Glincer(1991),726(6.2%),13.3,3.3,0.005,Lijima,et al(1997),1179(10.6%),10.4,5.5,0.05,Kutteh,et al(1999),900(20.6%),22.5,14.5,0.01,Bagis, et al(2001),876(12.3%),50,14.1,0.0001,Negro,et al(2007),984(11.7%),13.6,2.4, 4.2 mU/L升高,6.8% 属高危人群,1.0% 为低危人群,TSH升高的40名中的12 人(30%) 为低危人群,仅对高危患者筛查，将遗漏1/3的甲减孕妇,Vaidya et al J Clin Endocrinol Metab. 2007 92:203,对妊娠期甲减进行筛查,中华内分泌代谢杂志刊登文章,倡导妊娠期甲状腺疾病筛查,Brent GA J Clin Endocrinol Metab 92:39, 2007,“为改善母体和胎儿的转归，许多专家提出了各自筛查和治疗孕妇甲状腺疾病的最正确方案，但是这些方案存在着分岐,ATA,主席,Brent,教授在接受健康报专访时表示,美国,60%,的产科医生,已经对孕妇进行,甲状腺功能的检查,2021年4月13日健康报,Brent GA Merck Thyroid Forum 2021 4 9,甲状腺状态,TSH,Free T4,TPO Ab,不良转归,治疗获益,自身免疫性甲状腺疾病,正常,正常,升高,是,是*,(,前瞻性,),亚临床甲减,升高,正常,大多数升高,是,是,(,回顾性,),单纯母体低,T4,血症,正常,低,正常,是*,/,否*,未知,临床甲减,升高,低,升高,是,是,亚临床甲亢,低,正常,不确定,否,-,临床甲亢,低,升高,不确定,是,是,妊娠期甲状腺功能异常的各种情况,妊娠早期亚临床甲减的筛查诊治流程,孕前如何筛查,什么时候,?,怀孕前,产前第一次访视,什么检查,?,没有共识,TSH, FT4, TT4,TPOAb,注意：,10%,的正常妊娠女性,TSH,会降低,孕前筛查后如何复查,筛选结果和建议采取的措施,TSH 5.0,4,周内复查，并查,T4,，考虑治疗,TPOAb,阳性,妊娠期间和分娩后监测,TSH,Dashe et al. Obstet Gynecol 2005;106:7537.,Serum TSH level (mIU/L),Gestational weeks,0.74 mU/L,妊娠期特异的,TSH,参考范围,筛查13,737名妊娠6-40周妇女，根据孕周分组,采用第三代TSH测定方法,结果：血清TSH在妊娠第8周开始下降，第10-12周降到最低值0.74 mIU/L，然后逐渐上升,Dashe Texas USA,小 结,甲状腺疾病是妊娠妇女最常见的疾病之一,妊娠期亚临床甲状腺疾病主要有亚临床甲减、低甲状腺素血症、甲功正常的TPOAb阳性及亚临床甲亢,妊娠期亚临床甲状腺疾病显著增加产科并发症，减低后代智力发育水平,积极应用L-T4治疗亚临床甲状腺疾病，可有效降低产科并发症，改善后代智力发育,应对妊娠妇女和方案妊娠的妇女进行亚临床甲状腺疾病的筛查,Thyroid speaking, mother listening!,