GLP质量保证体系的建立与质量保证

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,GLP,质量保证体系的建立与质量保证,1,概要,GLP,的基本精神,QAU,的职能,QAU,工作的实施细节,2,GLP,的精神,GLP,精神,就是要尽可能避免和降低实验中的各种误差，提高生物实验数据的质量。,提高国际间安全性实验数据的相互利用率,3,影响生物试验的主要因素及其特点,因 素,特 点,实 例,绝对变动,人类无法控制的机体及环境的变动，规律及范围,季节、性周期、,24hr,节律、成长变动,相对变动,实验处置、操作而产生的机体反应性变动预知及可控,给药、手术、实验感染、禁食等。,偶发变动,偶发的变动，没有规律性是引起实验误差的主要因素,动物自然感染、试验操作误差、药品调制及记录错误,4,常见的误差,系统误差,偶然误差,过失误差,5,系统误差,定义：,是指测量均值与真值之间的差别，是由某些恒定的因素造成的,。,如：,动物对药物的反应，包括个体差异、时辰差异、性别差异、年龄差异、对环境因素感受性的差异；,仪器的精确度；,试剂的纯度；,操作者的习惯性、熟练程度；,检测者的感官误差等。,6,偶然误差,定义：,是由实验过程中各种随机的因素共同作用造成的。,例如：,动物饲养室的条件发生变化；,实验动物质量的控制不严；,试剂变质或过期；,仪器故障；,标本处理不当；,分组未随机化；,毒性反应观测不准确等。,7,过失误差,定义：,是由实验者的不负责任造成的。,例如：,试验药品保存不当；,数字的记录、计算失误；,器皿消毒或清洁不够；,仪器操作错误；,患病动物的治疗用药不当；,濒临死亡动物处理不及时等等。,8,GLP,的宗旨,降低系统误差,避免偶发误差,杜绝过失误差,9,非临床研究机构组织系统,质量保证部门,非临床研究机构负责人,专题负责人,实验工作人员,指定,保证,任命,指导,报告,报告,监督,监督,质量保证部门担任人,指定,专题负责人,实验工作人员,Quality Assurance,，,QA,Quality Contral,QC,10,指定主计划表，决定某项研究开始,制定实验方案,任命专题负责人,修改补充,SOP,实验的具体实施,制作总结报告,整理资料、档案及实验标本,通知,QAU,机构负责人,机构负责人,专题负责人,专题负责人及实验人员,专题负责人,专题负责人,1.QAU,审查,2.,机构负责人批准,1.QAU,审查,2.,机构负责人批准,档案室负责人审批,1.,专题负责人签字,2.QAU,审查和签署意见,3.,机构负责人批准,1.QAU,检查,11,GLP,的质量保证体系,(,Quality Assurance System,QAS,),QAS,试验人员自觉的质量控制,（,Quality Contral, QC,）,独立的质量保证部门,（,Quality Assurence Unit,QAU,）,对研究质量监控和稽查,12,QAU,工作规范,科学、客观地对实验设施、,GLP,软硬件运转状态、实验方案、试验操作、原始数据及总结报告书等是否符合,GLP,规范进行监督检查,13,QAU,的作用,观察和记录整个研究过程，包括研究人员的活动，看是否存在对实验不利的人为因素，防患于未然。,对巳发生的错误，提出有效的纠正措施，以免日后造成更大的损失。,14,地位,他们不参与具体的实验操作，也不是研,究机构的管理者、确切地说他们更像,FDA,派在企业的检查员。,质量保证部门的职责是行政监督而不是技术研究，负责质量保证的人员与负责研究工作的人员应严格分开，且相互独立。,15,QAU,和研究人员的关系,QAU,的任务是发现研究者工作中的失误和质量隐患，,表面：,QAU,是对研究者,“,说三道四,”,。但二者是合作者，不是对手。,有共同的目标，即保证药品安全性评价数据的真实可靠性。可以说，没有,QC,的,QA,是没有意义的，,16,QAU,工作流程,试验过程,试验方案,总结报告草案,交总结报告,专题负责人拟定,QAU,机构负责人批准,QAU,对主要操作环节进行核查,QAU,对主要操作环节进行核查,标本、原始数据的管理,QAU,定期检查,17,QAU,的职能,QAU,的规范化,QAU,的计划性,实验记录报告检查,实验操作检查,整体设施检查,检查结果的记录,检查结果的报告,系统变更时的检查,收集信息及培训,系统分析的评价,独立的部门,QAU,的职能,客观的、中立的、专业的、迅速的、永恒的,科学的、效率的、信赖的、严格的、伦理的,18,QAU,工作的规范化,第六条非临床安全性评价研究机构应设立独立的质量保证部门，其人员的数量根据非临床安全性评价研究机构的规模而定。质量保证部门负责人的职责为：,1.,保存,非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告,副本,；,2.,审核,实验,方案,、实验,记录,和总结,报告,；,3.,对每项研究实施,检查,，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；,4.,定期检查,动物饲养设施、实验仪器和档案管理；,5.,向机构负责人和,/,或专题负责人,书面报告,检查发现的 问题及建议；,6.,参与,标准操作规程,的,制定,，保存标准操作规程的副本。,19,QAU,的,SOP,QAU,组织及业务,记录文件的管理程序,实验方案的检查程序,每项试验操作的检查及实施程序,原始数据的检查程序,总结报告的检查程序,实验设施、仪器管理状态的检查程序,检查记录表格的设计、制定及管理程序,向外部委托试验的检查程序,20,QAU,的检查记录表格,为能正确地、永恒地、不折不扣地实行,QAU,的,SOP,，,QAU,必须制定与,SOP,相对应的检查记录表格，一般地要,50,份，使,QAU,的工作程序规范化。,21,QAU,检查工作的计划性,GLP,法规第六条,（三）对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间,制定审查和检查计划,，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；,22,QAU,检查计划书举例,时间,内容,设施名称,年,月,日,动物接收、检疫, ,年,月,日,供试品配制、给药体重测定、症状观察, ,年,月,日,剖检观察, ,年,月,日,原始数据与报告书（草案）检查,年,月,日,总结报告书的检查,小鼠急性毒性试验,QAU,检查计划书,23,实验方案、记录、报告检查,实验方案,原始数据各种记录文件,总结报告书,24,实验方案的,QAU,检查流程图,实验方案的检查（,QAU,）,实验方案的制定（,SD,）,有确认及指责事项,按修改程序修改,QAU,确认,机构负责人承认,实验方案复印分发,QAU,制定检查计划,委托方承认,无确认及指责事项,25,实验方案检查要点,是否符合,GLP,规范第二十八条的十五项规定,是否符合机构内有关实验方案制定的,SOP,要求,记载的内容间是否一致,实验操作是否引用相关的,SOP,，如果,SOP,不能全部涵盖试验操作时，在试实验方案是否详细地记载,试验操作日程是否具体,部分实验向外部委托时记载事项是否合适,错、别、漏字等,26,原始数据等检查要点,原始数据的定义是否符合,GLP,法规,第,43,条八项,的规定；,每个试验操作是否遵守实验方案及,SOP,；,每个原始数据是否记录在规范的统一的记录表格上；,原始数据的记录应该使用蓝黑或碳素笔，不能使用铅笔；,原始数据修改方法是否有,SOP,，,方法是否符合,SOP,的要求,对意外事件发生时，是否采用了适当的措施，并是否有记录；,各操作者或专题负责人的签名,供试品及动物的整合性；,SD,是否对原始数据的正确性即完整性进行确认。,原始资料，系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。,如：发现记录有误，用单线划去并保持原有的字迹可辩，不得擦抹涂改，更不能使用涂改液，并在修改处签名。,原始数据应做到,：,数据完整、字迹清晰可辩、用语规范,27,总结报告书的检查流程图,QAU,进行检查,SD,撰写总结报告书,有确认、指责事项,SD,起草整改回答书,机构负责人 确认,SD,向,QAU,交总结报告书,QAU,起草检查报告,QAU,起草质量保证证明书,无确认及指责事项,QAU,对整改后再检查,直到没问题为止,28,总结报告书的检查要点,总结报告中记载的内容是否符合,GLP,规范第,34,条十三项的规定；,是否符合机构内有关总结报告撰写的,SOP,要求；,记载的内容是否一致,原始数据 二次数据 总结报告书之间的一致性；,部分实验向外委托时的记载事项是否合适；,错、别、漏字等,（一）研究专题的名称或代号及研究目的；,（二）非临床安全性评价研究机构和委托单位的名称和地址,（三）研究起止日期；,（四）供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、稳定性、含量、,浓度、纯度、组分及其它特性；,（五）实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源、动物,合格证号及签发单位、接收日期和饲养条件；,（六）供试品和对照品的给药途径、剂量、方法、频率和给药期限；,（七）供试品和对照品的剂量设计依据；,（八）影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况；,（九）各种指标检测方法和频率；,（十）专题负责人与所有参加工作的人员姓名和承担的工作内容；,（十一）分析数据所采用的统计方法；,（十二）实验结果和结论；,（十三）原始资料和标本的保存地点。,29,实验操作的,QAU,检查流程图,制作检查结果报告,根据,QAU,的检查计划实施检查,有确认、指责事项,请,SD,书面回答,机构负责人 确认,机构负责人承认,无确认及指责事项,QAU,确认,直到没问题为止,必要时实施再检查,30,实验操作的主要检查项目,动物的接收、检疫及驯化,供试品及对照品的接收、保管、保存及取样,动物分组、个体识别及饲养管理,供试品、对照品及其他试剂的配制,给药后的一般症状观察,体重、进饲量及饮水量的测定,标本（血、尿、粪便等）采取及各种检查、分析,血液、生化、眼科、听力、,ECG,等检查,剖检（频死及死亡动物）,病理组织、电镜标本制作及观察,供试品等理化学分析,为保证信赖性其它必要的项目,1.,试验中,2,次以上重复操作的项目必须检查,1,次,2.,实验方案中记载的主要操作至少要检查,1,次,31,急性毒性试验检查,4-5,次,动物接收,检疫,供试品的调制,给药、体重测定,剖检观察,原始数据与总结（草案）的核对,总结报告书的检查,32,长期（,3,个月）毒性试验检查,10-14,次,动物接收,检疫,供试品的调制,给药、体重、摄食、饮水量测定,（,2,次以上）,剖检,脏器重量测定（,2,次以上）,原始数据与中间报告书的检查,原始数据与报告书（草案）的检查,临床检查,特殊检查,病理组织学检查,总结报告书的检查,33,整体设施的检查,1.,动物饲养设施及动物管理,2.,仪器设备维护、检修、校准,3.,供试品、对照品及溶媒试剂等管理状态,4.,原始数据、文件档案及标本的管理状态,5.,病理组织学检查,6.,微生物等检查,7.,标准操作规程的制定、修改及废弃,8.,组织机构、技术人员档案、培训记录及管理,9.,外部委托试验的检查,10.,有关计算机系统的检查,34,1.,动物饲养设施及动物管理检查重点,动物饲养操作是否与,SOP,相一致，操作记录是否合适,环节条件（温度、湿度、换气、光照等）是否符合相应要求,各动物室的饲养状况表示是否合理,压差（空气流向）是否正确,最新版的,SOP,是否放置在合适的地方,动物种别即实验系别是否分别饲养,动物用品（饲料、饮用水、垫料等）的存放是否合适,疾病动物的隔离和治疗,每,6,个月检查一次,35,2.,仪器设备维护、检修、校准,内容,指标功能检查仪器,动物用仪器设备,环境控制用仪器,分析相关仪器,其它相关的仪器,生化、血液、尿、肝功、心功,能、眼科、菌落计数器,高压灭菌器、温度计、动物饲,养用其它设备,空调器、照明、给水及防逆流装置,HPLC,、紫外分光光度计、,pH,计纯水器、水分测定装置,显微镜、冰箱、天平、离心,机、无菌装置、培养装置,36,仪器设备维护、检修、校准,重点,各种仪器是否有的,SOP,，仪器的使用记录、维护、检修及校准是否与,SOP,一致,GLP,用仪器与非,GLP,用仪器是否有明确的区分,仪器管理负责人是否明确,仪器故障修理时是否有联系方法及检修前、后数据比较，确认有无影响数据质量问题,仪器放置地点是否合理、是否便于操作及有无动线问题,检查频率：每,6,个月检查一次,37,3,.,供试品、对照品及溶媒、试剂等管理状态,检查重点,供试品、对照品等的保管库或室是否有专人负责、为保证其质量是否采取了相应的措施（避光、低温、防潮等）,电视片、对照品等接收、保管、调制及取样的操作是否与,SOP,一致。,上述操作是否合适,表示标签是否合适,与溶媒混合后的稳定性、标签是否合适,检查频率：每,6,个月检查一次,38,4.,原始数据、文件档案及标本的管理状态,检查,重点,资料、标本保管室是否有专人负责，是否按,SOP,进行保管,被保管的资料、标本的内容及时间是否符合,SFDA GLP,第,36,、,40,条的规定,保管过程及保管期间的记录是否合适,表示是否合适，检索是否方便,资料、标本的临时保管时表示、保管场所是否合适,检查频度：每,6,个月检查一次,39,5.,病理组织学检查,内容：,脏器固定、切片、包埋、染色、超薄切片、制片的各阶段,要点：,上述操作是否按,SOP,进行，实验记录及各阶段的表示是否合适,检查频率：每,6,个月检查一次,40,6.,动物微生物（检疫）等检查,内容：,确认各种动物搬入时（检疫）及监测动物微生物的方法及程序,要点：,试验操作是否遵守,SOP,，检查频率即检查项目是否符合,SOP,41,7.,标准操作规程的制定、修改及废弃,检查重点,SOP,的制定、修改及废弃的过程是否符合,SOP,之,SOP,SOP,的分发是否合适、副本及原本,SOP,是否保管在相应的场所管理,仪器的更新、实验方法的改进是否及时修改,SOP,使用的语言是否简练、易懂、可操作性强,同一机构内的不同部门同一操作的,SOP,是否一致,检查频率：每,6,个月检查一次,42,组织机构及技术人员的工作分工记录是否与实际相符,SD,的评选标准是否有,SOP,，并是否按其实施,QAM,、,SD,、资料保管负责人是否有任命书，长期不在时是否及时更换或代替,技术人员的档案填写是否有,SOP,，并是否按其实施,机构内是否定期体检、患病人员（特别是人兽共患疾病）是否继续承担实验工作,8.,组织机构、技术人员档案、培训记录及管理,检查重点,检查频率：每,6,个月检查一次,43,9.,外部委托试验的检查,检查内容、检查要点及检查频率与,SD,协议基础上，由,QAM,判断后决定,44,10.,有关计算机系统的检查,软件开发时检查的重点,软件的内容是否符合,GLP,的要求,软件开发及销售部门的知名度、可信度如何,修改部分是否符合,GLP,的要求,全部确认资料是否有完整的记录,计算机系统运行时检查的重点,计算机操作系统是否有,SOP,，是否按其实施,计算机系统的保修及检测记录是否合适,程序的保管及分布状况如何,检查频率：每年及更换软件时检查一次,45,检查结果的记录,第六条第三项规定,对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；,第四项：定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；,46,检查结果的报告,第六条第五项规定,“,及时向机构负责人和,/,或专题负责人书面报告检查发现的问题及建议,；,”,47,收集信息及培训,QAU,是,GLP,为保证实验数据质量所采取的重要措施之一，是,GLP,保证实验数据质量的核心，具有收集收信息及培训的义务：,信息的种类,1.GLP,法规及相关资料：,SFDA,的,GLP,法规、实 施指导原则、日本、,FDA,、,OECD,的,GLP,法规,2.,我国即及国外,GLP,认证检查的指导事项,3.,国内外,GLP,的最新进展及动向,培训,对本机构的工作人员进行,GLP,培训,48,概要,GLP,的基本精神,QAU,的职能,QAU,工作的实施细节,49,谢谢,50,QAU,的职责,文件审查,内部或外部稽查,向管理层报告审查或稽查的结果,保存有关文件,接待药品监督部门厄检查,向研究或管理提供建议和培训。,51,文件审查,实验方案和研究计划及其修改,SOP,及其修改,实验记录,总结报告（及修改）,仪器设备验证、校准记录,计算机系统的开发文件,1.,研究方案中指标的原始数据,2.,列出研究方案中所要求的指标的数据,3.,报告中的文、图、表的数据与原始记录一致,4.,包括,GLP,要求的所有项目,5.,研究是否按实验方案和,SOP,进行,52,稽查（,Audit,）,定义：,稽查是指系统地、独立地对非临床研究相关行为和档案的检查，来评价非临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循研究方案、,SOP,、,GLP,和相关法规要求。,QAU,稽查内容包括：,对研究项目各阶段的定期审核；动物饲养设施；仪器设备；,SOP,；人员培训；档案管理；,计算机系统；外部委托单位；实验动物、动物饲料、试验药品供应商等。,53,报告,QAU,在文件审查或稽查结束后要向机构负责人与,SD,提交书面报告。在报告中要列出审查或稽查时发现的问题、依据的标准（,GLP,、方案、法规或,SOP,）、并提出改进的建议。,54,文件保存,QAU,有责任保存下列文件资料：,非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本。,稽查和审查的内容、存在的问题、采取的措施等详细记录。,所有,SOP,的副本等。,55,QAU,人员注意事项,应当具有作好自己的本职工作和说服别人的,双重能力。,QAU,的作用是审核或审查而不是做出科学上的决定。,QAU,人员在发现研究人员的缺陷时不应嘲笑和胁迫后者，而是帮助其改正问题。,在稽查时应当尽可能少地打扰研究人员的工作。,对发现问题的反馈应当留有合理的时间，在向机,构管理层提交审核报告前，先将发现的问题反馈给,有关人员，有利于进一步澄清事实。,56,研究者注意事项,研究者要坦然并合作地对待,QAU,稽查。,明确稽查的目的和过程。,为,QAU,的稽查提供合作和方便。,研究工作和任何工作一样总会存在某些问题，要,“,遮掩,”,住往往是很困难的，即使,QAU,稽查时没有发现，也有可能在药品监督管理部门检查时发现。因此要尊重,QAU,提出的建议，视稽查为一次接受培,训、改善工作和提高水平的过程。,57,QAU,的任务,对研究工作的监督,对委托机构的监督,承担对研究人员的部分培训工作,配合,FDA,完成,GLP,的检查工作,58,对研究工作的监督,对研究过程的检查,对研究机构的检查,对原始资料、总结报告的审查,59,对研究过程的检查,全面、全过程,目的：确保研究活动遵守研究方案、,GLP,以及研究人员的按操作遵照,SOP,，并确保对研究过程的细节有足够的文件记录。,60,QAU,检查工作的计划性,根据,GLP,规范的第六条第,3,项要求，根据实验方案、实验日程、实验内容和持续时间，在能保证实验质量的基础上，每项试验制定,QAU,检查计划书。,61,制定,SOP,的范围,供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析。,动物房和实验室的准备及环境因素的调控。,实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理。,计算机系统的操作和管理。,实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理。,实验动物的观察记录及实验操作。,各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术。,(,濒,死或已死亡动物的检查处理。,),动物的尸检以及组织病理学检查。,实验标本的采集、编号和检验。,各种实验数据的处理。,工作人员的健康检查制度。,工作人员的培训制度。,SOP,的编辑和管理。,制定,SOP,的其他工作等。,质量保证部门的工作规程。,62,