6-胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药课件

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第六章 胆碱受体激动药,(,cholinoceptor,agonists),M,胆碱受体激动药,:,临床药物,较多，具有较好的临床实用,价值。,胆碱受体激动药,N,胆碱受体激动药,:,主要有尼,古丁，对,N,1,、,N,2,受体均有激动,作用，无实用价值，仅具有,毒理学上的意义。,9/12/2024,1,一、,M,胆碱受体激动药,（一）、胆碱酯类,(M,、,N,受体激动药）,乙酰胆碱,(,acetylcholine,Ach,),来源,1.,内源性：,Ach,为胆碱能神经递质。,2.,人工合成：药用的,Ach,为人工合成品。,Ach,脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的,Ach,易在,AchE,的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,9/12/2024,2,由于,Ach,在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。,Ach,主要作为药理学研究的工具药。,药理作用,1.,血管作用,2.,心脏作用,3.,平滑肌作用,4.,腺体作用,5.,骨骼肌作用,9/12/2024,3,(,二,),、生物碱类,(M,受体激动药,),毛果芸香碱,(,pilocarpine,匹鲁卡品,),药理作用,作用机制：选择性,(,直接,),激动,M,受体，产,生,M,样作用。对眼睛和腺体的作用明显，,对心血管的影响小。,9/12/2024,4,1.,对眼睛的作用,(1),缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的,M,受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,9/12/2024,5,(2),降低眼内压,房水产生及回流,9/12/2024,6,9/12/2024,7,(3),调节痉挛,睫状肌,M,受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,睫状肌,悬韧带,晶状体,9/12/2024,8,2.,对腺体作用,皮下注射,1015mg,毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,临床应用,1.,青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。,特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,9/12/2024,9,闭角型,(angle-closure,glauconma,充血,性青光眼,),：前房角间隙狭窄 。,青光眼,开角型,(open-closure,glauconma,单纯 性青光眼,),：巩膜静脉窦血管硬化。,9/12/2024,10,9/12/2024,11,2.,虹膜炎,与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,3.,口腔干燥,口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,9/12/2024,12,不良反应,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现,M,受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。,注意,滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,9/12/2024,13,二、,N,胆碱受体激动药,烟碱,(Nicotine,尼古丁）,烟碱是烟叶,(tobacco),中的主要成分。国产晒烟中含烟碱,38%,，经加工制成烤烟后含烟碱,12%,。,9/12/2024,14,毒性作用,烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为,50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱,(2030mg),，,一支雪茄烟,含烟碱量,100150mg,。,烟碱在粘膜极易吸收，吸收后,8090%,在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,9/12/2024,15,药理作用,小剂量兴奋,大剂量抑制。,1,、对,N,1,受体兴奋,2,、对,N,2,受体兴奋,3,、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,9/12/2024,16,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶,(,cholinesterase,ChE,),乙酰胆碱酯酶,(,真性胆碱酯酶,，,acetylcholinesterase,AChE,),ChE,假性胆碱酯酶,(,pseudocholinesterase,),9/12/2024,17,胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图,9/12/2024,18,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药：,新斯的明等,抗胆碱酯酶药,难逆性抗胆碱酯酶药：,有机磷酸酯类药,9/12/2024,19,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,(,neostigmine,),为人工合成品,体内过程,1,、,本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。,2,、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大,10,倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后,510min,起作 用，维持,24h,。,9/12/2024,20,3,、,新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形由肾脏排出。,药理作用及作用机制,1,、,抑制,AchE,，使,Ach,增加，产生,M,和,N,样作用。,2,、直接激动,N,2,受体。,3,、促进运动神经末梢释放,Ach,。,9/12/2024,21,新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,临床应用,1,、重症肌无力,2,、术后腹胀气和尿潴留,9/12/2024,22,3,、,阵发性室上性心动过速,4,、非除极化肌松药过量中毒的解救,不良反应,胆碱能危象,(cholinergic crisis),：,重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。,本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,9/12/2024,23,毒扁豆碱,(,physostigmine,依色林,eserine,),本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现,已人工合成。,本品水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。,作用特点：,与新斯的明相似，但选择性低，副作用多。,9/12/2024,24,1,、可用于治疗青光眼，但不作首选药。,2,、作用快、强、持久，可维持,12,天。,3,、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,4,、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。,5,、本品对,M,、,N,受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,9/12/2024,25,依酚氯胺,(,edrophonium,choride,),抗,AchE,作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强, 5-15min,后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。,安贝氯铵,(,ambenonium,chloride,酶抑宁,),抗,AchE,作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,9/12/2024,26,地美溴铵,(,demecarium,bromide),抗,AchE,作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别,适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,他克林,(,tacrine,),为中枢,AchE,抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。,9/12/2024,27,二,.,难逆性抗胆碱酯酶药,-,有机磷酸酯类,分类,主要用作农业杀虫剂,大致分三类,: 1.,剧毒类 对硫磷,(1605),内吸磷,2.,强毒类 敌敌畏,3.,低毒类 敌百虫,乐果,马拉硫磷,【,中毒途径,】,可经呼吸道,消化道,皮肤粘膜吸收引起中毒。,9/12/2024,28,【,中毒机制,】,有机磷酸酯类为持久性,(,难逆性,),胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解,Ach,能力,导致间隙中,Ach,大量、持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的,M-R,和,N-R,，,从而引起一系列中毒症状。 如果抢救不及时，,AchE,在几分钟或几小时内就“老化”，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或不能活化。,9/12/2024,29,9/12/2024,30,中毒表现,1.M,样症状 ：恶心,呕吐,腹痛,;,大汗淋漓,流涎,口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物,;,缩瞳,视力模糊,;,大小便失禁,支气管痉挛,呼吸困难,肺水肿；心动过缓，血压下降等,.2. N,样症状： 心动过速血压先升后降；激动,N,2,受体,表现为手指抖动,全身肌肉颤动，严重者肌无力。,3.,中枢症状： 先兴奋后抑制,使呼吸抑制，危及生命。,9/12/2024,31,中毒分度, 1.,轻度 以,M,样症状为主,2.,中度 以,M,和,N,样症状为主,3.,重度 除,M,和,N,样症状外,尚有中枢症状,治疗原则, 1.,清除毒物 按一般急性中毒急救 原则处理,其中注意敌百虫中毒 不能用碱性液洗胃,对硫磷中毒 忌用高锰酸钾洗胃。,2.,对症治疗 吸氧,人工呼吸,补液等。,9/12/2024,32,3.,使用特殊解毒药 常联合应用抗胆碱药和胆碱酯酶复活药,(,轻度中毒可单用抗胆碱药,),。,(1),抗胆碱药,:,阿托品,a,、,阻断,M,受体,迅速消除,M,样症状,b,、,大剂量还可阻断神经节的,N,1,受 体。,用药原则,是,早期,足量,持续用药,直至阿 托品化后，,逐渐减量并延长给药的间隔时间,直至症状,体征消失,24,小时以上才能停药。,9/12/2024,33,(2),胆碱酯酶复活药,:,氯解磷定,碘解磷定,双复磷,双解磷 等能复活,AchE,对,N,样症状效果显著,对,M,样症状和中枢症状效果较差。解毒机制,: a,解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷 酰化解磷定,使,AchE,复活。,b,直接与游离毒物结合,防止其继续毒害,AchE,。,9/12/2024,34,9/12/2024,35,