6生药质量标准的制定与控制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章,生药控制的质量与质量标准的制订,一、影响生药品质的因素,自然因素和人为因素,（一）影响生药品质的,自然因素,基源,生长发育,遗传变异,环境,非生物因素：光照、温度、降水量、土壤等,生物因素,道地药材,:指具有特定产区的,货真质优的药材。,四大怀药,菊花、生地、山药、牛膝,浙八味,浙贝母、 郁金、 白术、 玄参,杭白菊 、麦冬、 白芍 、元胡（延胡索）,四大南药,(广东),砂仁、益智、槟榔、巴戟天,（二）影响生药品质的,人为因素,基源、采收、加工、炮制、贮藏、参伪等,二、生药质量的控制与质量标准的制订,1.,生药质量控制的依据,国家标准,(,一级标准）,2005,版药典, 部颁标准 （二级标准）, 地方标准 （三级标准）,2.,生药质量控制的主要内容和方法,限量控制,常规项目 共性内容,（水分、灰份、 有害物、杂质等）,质量控制的主要内容：杂质及相关项目,方法,定量控制,疗效相关项目 个性内容,（指标成分分析、生物检定等）,（,1,）有害物质的控制, 农药残留量测定,DDT,、,BHC,、,PCNB,重金属 限度,0.02,指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，以铅为代表。,砷盐限度,0.01,其他,如 霉菌限量检查 桑寄生需作强心苷检查,（,2,）其他检查项目, 杂质, 药用部分比例,酸败度, 微生物,（,3,）化学成分的定量分析, 方法的选择, 方法考察,（,4,）生物检定,又称生物测定，是利用生物体的反应测定药物的疗效和毒性的方法，如洋地黄等，可将需鉴定的药物与对照品在规定的条件下，比较它们对生物体产生的反应强度，计算出药材或其制剂的效价。用于,无法用准确的理化方法来定量有效成分的药物,。,效价通常是以,1g,药材中所具有的作用单位来表示，即在一定条件下，对某种生物发生一定程度药理反应的药物，表现出一定生理作用的最小剂量。,（,5,）化学成分指纹图谱,指中药原料药材、饮片、半成品、成品等经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其特性的共有峰的图谱。,中药指纹图谱是一种综合的、可量化的化学鉴定手段。用以鉴别真伪、评价原料药材、半成品和成品质量均一性和稳定性，基本特性是整体性和模糊性。,(,谢培山,),它不具有个体特异性，强调是植物性中药共有特征性。,中药指纹图谱按采用的实验方法分为两类：光,(,波,),谱指纹图谱和色谱指纹图谱,光谱,(UV,、,IR),和波谱,(NMR,、,MS),指纹图谱,不能表达中药不同化学成分浓度分布的整体状况。色谱指纹图谱为首选方法，如,TLCS,、,GC,、,HPLC,和,HPCE,，,并为,SDA,所推荐。,应选用仪器设备易得，且便于操作的方法。,指纹图谱出现的历史背景,同仁堂“炮制虽繁，必不敢省人力；品味虽贵，必不敢减物力”,传统中成药事前控制是主要质控方法,剂型单一,生产状态小，中药材的地道性、老药工的经验性等可以保证成药的质量,1,、中药生产的变化,(1),剂型的改变 片剂、颗粒剂、口服液等现代剂型已取代“丸、散、膏、丹”的主体地位,(2),原料的改变 制剂主料由提取物取代原料粉,(3),企业规模化、机械化,2,、药材地道性的淡化,1958,年广泛引种药材，药材地道性显著淡化,3,、中药物质群复杂,人参是化学成分究时间最长，研究资料积累最多的一个品种。,1854,年,Sarriquex.s,在,Ann,Chem,Pharm,杂志上关于人参喹酮的报导。,100,年来已知皂甙有,30,多种，挥发油,29,种，氨基酸,15,种，矿物质,29,种，糖类,16,种，有机酸,11,种以及酯类、生物碱、维生素、甾醇和多种酶等物质,几个物质群在相同仪器、相同试验条件、相同操作方法下所得的指纹图谱相同性，即可反映这些物质群的同属性。,虽然对图谱中每个特定峰的成分并不了解，也即对物质群的化学成分并不全知晓，但这并不影响对物质群一致性的判断，不仅可以定性鉴别，还可以半定量分析。,日本在指纹图谱的相关研究,对于中成药物质群的质量控制方法近二十年来国内外也日趋共识。,日本汉方药主要生产企业在八十年代在企业内部采用高效液相指纹图谱控制质量。把饮片配方的煎汁作为标准指纹图谱。对大生产的原料、配方和工艺严格控制，使成品指纹图谱与标准指纹图谱一致。,欧 洲,欧洲对草药的质量控制也采用了指纹图谱方法。,德、法联合开发的银杏叶提取物,EG6761,是一个典范。他们在研究中发现银杏叶提取物的医疗作用是提取物所得物质群的整体作用结果。德、法联合集团的技术负责人说，,EG6761,提取物是一个“整体”，正是这样一种混合物保证了其所具有的治疗作用。他们进行了长期的研究，把混合物所含内酯和黄酮相互分离，则“都不具备全部提取物整体的功效”。,贯叶连翘用于治疗抑郁症，从德国传到美国，成为,1998,年美国草药市场令人注目的热点。,美国用指标成分金丝桃素含量作为质量控制标准，研究发现此成分无抗抑郁作用，而德国公司一直采用指纹图谱整体控制技术。美国,FDA,植物草药指南中已经明确把指纹图谱作为这类混合物质群的质量控制方法。,美 国,WHO,在,1996,年草药评价指导原则中规定：,Plant preparations,及,Finish products,的章节 草药活性成分不明，提供其色谱指纹图谱。欧共体草药质量的指南中规定草药及其制剂提供色谱指纹图谱尤其是显色的,TLC,很有用，如山楂和金丝桃。,中药材指纹图谱的检测标准,1.,名称、汉语拼音 按中药命名原则,2.,来源 科名、中文名、拉丁学名、药用部位、产地、采收季节、产地加工、炮制方法。,3.,供试品的制备 化学成分的理化性质和检测方法的需要制备。,4.,参照物的制备 对照品或内标物,5.,测定方法 测定方法（优先考虑色谱方法）、仪器、试剂、方法学考查。测定条件必须固定。,6.,指纹图谱及技术参数,(1),指纹图谱,采用高效液相色谱法和气相色谱法记录时间一般为,1,小时；采用薄层扫描法从原点至溶剂前沿的图谱；采用光谱方法提供全谱。对于化学成分类型复杂品种，必要时可建立多张指纹图谱。,根据供试品的检测结果，建立指纹图谱。,10,批次以上,(2),共有指纹峰的标定、编号色谱法用相对保留时间标定指纹峰，根据参照物的保留时间，计算指纹峰的相对保留时间。,光谱法采用波长或波数标定指纹峰。,(3),共有指纹峰面积的比值以对照品作为参照物的指纹图谱，参照物峰面积作为,1,，计算各共有指纹峰面积与参照物峰面积的比值,以内标物作为参照物的指纹图谱，以峰,面积较大、较稳定的一个共有峰,的峰面积作为,1,，计算其它各共有指纹峰面积的比值。,各共有指纹峰的面积比值必须相对固定。,(4),非共有峰面积 中药材供试品的图谱与指纹图谱比较，非共有峰总面积不得大于总峰面积的,10,。,蜘蛛香、缬草、宽叶缬草、黑水缬草、长序缬,草,缬草属药用植物极性成分的,HPLC,指纹图谱,中药注射剂指纹图谱,包括药材、半成品、成品的图谱,半成品（提取物）的指纹图谱与原药材的指纹图谱应有,一定的相关性,，即半成品（提取物）指纹图谱的特征应在原药材的指纹图谱中可以追溯，而原药材中的某些特征在提取物指纹图谱中允许因生产工艺而有规律的丢失。,半成品（提取物）指纹图谱与成品（注射剂）的指纹图谱应有,较高的相关性,。,3.,生药质量标准的制定,质量标准,质量标准草案,名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味归经、功能主治、用法用量、注意、贮藏等,起草说明,说明指定标准中各项的理由，规定各项指标的依据、技术条件、注意事项等。,三、中药材生产质量管理规范,（,GAP,）,中药材生产质量管理规范,（,Good Agricultural Practice, GAP),GAP,的根本目的,:,保证中药材质量符合标准，加强中药材生产的监督管理，保证中药材的质量。,GAP,的几项主要内容简介：,产地环境生态,种质和繁殖材料,栽培与饲养管理,采收与初加工,包装、运输与贮藏,质量管理,人员和设备,文件管理,产地环境生态,:,第五条 生产基地要求选择适宜中药材生产的基地，,布局合理,，要重视,“,地道药材,”,的地理学和,“,原产地,”,概念。第六条 生产基地应选择大气、水质、土壤无污染的地区。周围不得有污染源，环境生态质量：,空气环境,执行,“,大气环境,”,质量标准的二级标准；,灌溉水质,执行,“,农田灌溉水,”,质量标准；,土壤环境,质量执行国家相关标准二级标准；,药用动物饮用水,执行,“,生活饮用水标准,”,。,种质和繁殖材料,:,要求栽培,(,饲养,),或野生采集的药用植,(,动,),物,要,准确鉴定其物种,(,种、亚种、变种或品种,),记录中文名及拉丁名 。 对生产用种子,(,仔,),（包括药用植物种子、无性繁殖材料、菌种以及药用动物种仔）必须科学鉴定，,确定物种和来源,。 为保证种子质量和防止病虫害及杂草传播，种子生产及贮运过程中应实行,种子检验及检疫制度,；根据不同植物种子的特性，规定保存方法及保存时间，严防伪劣及过时种子的交易与传播。,栽培与饲养管理,:,药用植物栽培管理确定栽培适宜区域，制定操作规程。根据各类药用植物的营养特点及土壤的供肥能力，确定施肥种类、时间和数量。施用肥料的种类以有机肥为主，化学肥料为辅，施肥方法以基肥为主，追肥为辅，土壤施肥和叶面追肥相结合，逐步研制与推广“药材生产专用肥料”。允许施用经腐熟无害化的农家肥。禁止使用城市生活垃圾、工业垃圾及医院垃圾和粪便。,对于药用植物病虫害应采取综合防治策略，尽量少施或不施农药，必要时，应采用最小有效剂量并选用高效、低毒、低残留农药，以降低农药残留和重金属污染，保证中药安全、有效及保护生态环境,不准施用高毒、高残留农药。,药用植物栽培管理：,确定相应的饲养方式和方法，制订饲养管理制度。 补充精料、维生素、矿物质及其它添加剂，并定时、定量投喂。 饲养环境应清洁卫生，建立定期消毒制度。,药用动物的疫病防治,以预防为主,定期接种疫苗。患病动物，应隔离；普通病患，可隔离饲养；传染病患应立即处死火化或深埋。 药用动物饲养中，给水的时间及次数固定。,对于野生或半野生药用植（动）物的采集应坚持“,最大持续产量,”原则，应有计划轮采与封育，以利生物的繁衍与资源的更新。 濒危及重要药用动、植物的采集应遵守国家及国际有关法规。 根据动、植物单位面积产量（或动物养殖数量）及产品质量（外观性状和内在成分积累等），并参考传统采收经验、季节变换等因素确定适宜采收期。,采收与初加工,药用部分采收后要拣选、清洗、分级及加工（如修治、蒸煮等），应迅速干燥（晒干、晾干、冻干真空干燥、微波、远红外等），并控制温度和湿度，尽量使有效成分不受破坏。干燥器械必须干净、无污染,并严格按规程操作。 鲜用药材可采用各种保鲜方法（冷藏、砂藏、罐贮、生物保鲜等），最好不加保鲜剂和防腐剂。,包装前应检查、清除劣质品及异物，包装器材（袋、盒、箱、罐等）干净、干燥、无破损的，包装应有批包装记录，内容有：品名（药材名）、批号、规格、重量、产地、工号、日期。 剧毒、麻醉、珍贵药材应特殊包装，并应贴上相应的标记，加封。 药材批量运输时，不与有毒、有害物质混装。,包装、运输与贮藏,药材仓库应通风、干燥、避光，最好有空调及除湿设备，地面为混凝土或可冲洗的地面，并具有防鼠、防虫设施。 药材包装应存放在货架上，与墙壁保持足够距离，并定期抽查，防止虫蛀、霉变、腐烂、泛油等现象发生。 在应用传统贮藏方法的同时，应注意选用现代贮藏保管新技术、新设备，如冷藏气调、辐照法及国家食品、粮食仓贮法中允许的药剂消毒。,生产基地应设有质量管理部门，负责中药材生产全过程的监督管理和质量监控，应配备一定数量人员、场所、仪器和设备。药材包装前，应经过检验。,检验报告应由检验人员签章，质量检验部门负责人签字。检验报告应存档。 不合格的中药材不能出场和销售。,质量管理：,药材生产基地应有相应的人员如药学、农学、畜牧学,(,或相关专业,),的大专以上学历负责工作。 生产人员应具有基本中药学、农学或畜牧学常识。 质量管理人员应有中专以上水平；从事中药材生产人员定期培训与考核。 药材生产基地应配备医务人员及必要的医疗设备,人员和设备：,生产基地应有生产管理、质量管理的操作规程。 对于每种中药材的生产全过程均应详细记录，包括种子、种物和种仔的来源、生产技术与过程：药用植物的播种（时间、量及面积）、育苗、移栽、肥料（种类、施用时间、施用量、施用方法）、农药（包括杀虫剂、杀菌剂及除莠剂的种类、施用量、施用时间和方法等）。,文件管理：,药用动物养殖日志、周转计划、选配种记录、产仔（卵）记录、病例病志、死亡报告书、死亡登记表、检免疫统计表、饲料配合表、饲料消耗记录、谱系登记表、后裔鉴定表等。,药用部分采收（采收时间、采收量、鲜重）、加工、干燥、产量（干燥减重）、运输、贮藏等；气象资料及小气候的记录等；药材的品质评价：药材性状及各项检测的结果；所有原始材料必须存档。各项记录最好附照片或图象。 所有生产计划、执行情况、合同、协议书等均应存档；档案资料应有专人保管，所有档案至少保存,5,年。,复习思考题,1,、影响生药品质的因素有哪些？,2,、生药质量控制的依据是什么？,3,、生药质量控制的主要内容是什么？,4,、生药含水量测定的主要方法有哪些，分别适用于哪些药材？,5,、生药挥发油的测定方法有哪些，如何使用？,