6.2抗心律失常和抗心绞痛药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,讲授人：郭平,药学专业,第四章：心血管系统药物,第四章：心血管系统药物,(,第二节：抗心绞痛药,),概述,第一节：,受体阻滞剂,第二节：,钙通道阻滞剂,第三节：,NO,供体药物,第四节：抗心率失常药物,钠通道阻滞剂,钾通道阻滞剂,习题,A,盐酸地尔硫卓,B,硝苯吡啶,C,盐酸普萘洛尔,D,硝酸异山梨醇酯,E,盐酸哌唑嗪,91.,具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂,92.,具有硫氮杂卓结构的治心绞痛药,93.,具有氨基醇结构的,受体阻滞剂,94.,具有酯类结构的抗心绞痛药,95.,具有苯并嘧啶结构的降压药,钾离子通道,广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大类离子通道。,因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更能支配静止时的膜电位，所以钾通道对膜电位变化的影响也很大,同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙离子的作用，故对心血管的生理过程有重要调节作用。,钾,通道阻滞剂,延长心肌细胞动作电位时程，,从而,延长有效不应期,。但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期,从而使心律失常消失，恢复窦性心律,常见的,钾,通道阻滞剂,胺碘酮,N-,乙酰普鲁卡因胺,司美利特,索他洛尔,盐酸胺碘酮,Amiodarone,Hydrochloride,（,2-,丁基,-3-,苯并呋喃基）,4-2-,（二乙氨基）乙氧基,-3,，,5-,二碘苯基,甲,酮,盐酸盐,化学性质稳定，临床主要用于抗心率失常，,作用特点：吸收慢，半衰期长，易产生,蓄积中毒,钠通道阻滞剂,作用机制,分类,奎尼丁,结构命名,衍生物,奎尼丁,衍生物,非,对应异构体,结构命名,9S-6-,甲氧基,-,脱氧辛可宁,-9-,醇,（,9S-6-Methoxycinchonan-9-ol,）,钠通道阻滞剂,分类,根据通道阻滞的选择性和特性不同，,钠通道阻滞剂,药物分为：,I,a,类 膜稳定剂，抑制钠离子内流,奎尼丁,普鲁卡因胺,I,b,类 缩短复极化，提高颤动阈值,美西律 利多卡因,I,c,类 减慢传导,氟卡尼 普罗帕酮,Ic,类钠通道阻滞剂,特点是具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，,明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消失室性早博的效率很强。,氟卡尼,I,b,类钠通道阻滞剂,美西律,利多卡因,妥卡尼,美西律 利多卡因 妥卡胺,钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律失常，也是局部麻醉药。,治疗作用的二重性因作用机制相似、作用部位不同而形成。,普鲁卡因胺,普鲁卡因胺,普鲁卡因,钠通道阻滞剂的,作用机制,主要是抑制,Na,+,内流,抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度,使其传导速度减慢，延长有效不应期,钙通道阻滞剂,概述,二氢吡啶类代表：,硝苯地平,苯并硫氮卓类代表：,地尔硫卓,苯烷胺类代表：,维拉帕米,本节内容回顾,主要学习内容,重点药物,-,硝苯地平,-,维拉帕米,-,地尔硫卓,离子通道药物,阻滞剂和开放剂,钙通道阻滞剂分类,维拉帕米,Verapamil,Hydrochloride,化学名：,a-,3,-,2,-(3,4-,二甲氧苯基）乙基,甲氨基,丙基,-3,4-,二甲氧基,-,a-,异丙基苯乙腈盐酸盐（戊脉安、异搏定）,结构特点：,1,：一个碱性的中心,N,原子通过连,接二个烷基而构成的。,2,：手性，,d,L,，药用消旋体。,理化性质：白色无臭结晶粉末，,(,盐酸盐,),易溶于水，甲醇等，化学稳定性良好，光酸碱稳定,NO,供体药物,P132,NO,简介,NO donor drugs,作用机理,代表药物：,硝酸甘油,本节内容回顾,主要学习内容,􀂃重点药物,硝酸甘油􀂃,NO,供体药物的作用机制,同类药物,Na,2,Fe（NO）（CN）,5,（,硝普钠）,Molsidomine,鉴别反应,Nitroglycerin,加入,KOH,试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,硝基酯的碱水解反应,亲核取代,SN,2,b,-,氢消除反应,a,-,氢消除反应,习 题,下列叙述中哪项与下列结构的药物不符,( D ),A,、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸,B,、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色,C,、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用,D,、加入,KOH,试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛,E,、经口腔粘膜吸收迅速，,5,分钟见效，可持续,2,小时,6,心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用,( A DE ),A,、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用,B,、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用,C,、亚硝酸类药物仍然无效,D,、亚硝酸类药物仍然有效,E,、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性,硝酸甘油（,Nitroglycerin),理化性质： 浅黄色油状液体，,中性和弱酸性,条件下相对稳定，,碱性条件,下迅速,水解,，其产物,分别为醇、烯类化合物和醛,鉴别反应,化学名：,1,，,2,，,3-,丙三醇三硝酸酯,临床应用,：主要用于治疗心绞痛,药物代谢动力学特点是吸收快，起效快,缺点,：连续使用易产生耐药性,同类药物,习 题,NO,概述,Furchgott,和,Zawadzki,于,1980,年证明乙酰胆碱引起离体动脉舒张需要内皮细胞的存在，而这一舒张反应是由一种不稳定的物质称之为内皮来源的舒张因子,(EDRF),所介导。随后的研究表明,EDRFD,的本质即为一氧化氮。,如今,NO,已被证明是很重要的生物学活性物质,它不仅传导重要的信息,引起广泛的效应，,1992,年,NO,被美国著名的,Science,杂志选为“明星”分子,。糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食,VIAGRA,NO,简介,内源性,NO,的生物合成是由左旋精氨酸,(L-,Arg,),在一氧化氮合酶,(nitric oxide,synthase,NOS,),作用下与,O,2,结合，生成左旋瓜氨酸,(L-Cit),并释放出一氧化氮。,NOS,根据存在的细胞类型来分共三种 ：,型为,神经元型,（,nNOS,），,为钙依赖性酶，主要分布在脑组织,型为,诱导型,（,iNOS,）,为非钙依赖性酶，正常生理状态下分布较少，在内毒素或细胞因子的诱导下，主要在单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等细胞中表达,。,型为,内皮型,NOS,（,eNOS,），,为钙依赖性酶，主要分布在动、静脉内皮细胞中,。,NO,简介,NO,作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，容易自由地穿过细胞膜作用于细胞内的靶分子，故能在体内调控多种细胞功能而产生广泛的生物效应。,在循环系统中，,NO,作为血管张力的主要调节因子，能促进血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁细胞的增殖，在维持血压及调节血流动力学方面起着重要作用,。,在中枢神经系统中，,NO,也可作为一种信息传递物质起作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放的调节等,NO,在免疫功能调节中起着十分广泛而又复杂的作用,受体阻滞剂,概述,受体阻滞剂分类,受体阻滞剂的发展,代表药物：普萘洛尔,受体阻滞剂的构效关系,同类药物,前药原理在,受体阻滞剂中的应用,Bopindolol,肾上腺酮类型,受体阻滞剂的构效关系,受体阻滞剂,的发展,b,肾上腺素受体阻滞剂（又称,b,-,受体拮抗剂）的发现和临床应用是本世纪药学进展的里程碑之一。,广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等，以及对偏头痛、青光眼的治疗。,Propranolol,的开发,异丙肾上腺素是一个较强的,-,受体兴奋剂，,1950,年美国,Lilly,公司，,3,，,4-,二氯肾上腺素，是,-,受体阻滞剂（仅具有部分激动作用）。,丙奈洛尔（,Pronethalol,），,无拟交感活性，选择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向,。,Propranolol,的开发,在,芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基（,OCH,2,),得到无,拟交感活性无致癌倾向的,普萘洛尔,，该药后来成为研究,-,受体阻滞剂的模式药物。,美托洛尔酒石酸盐,P109,结构命名,美托洛尔（,Metoprolol,Tartrate,）,1,异丙氨基,3,【,对（,2,甲氧基乙基）苯氧基,】,2,丙醇（,L-(+)-,酒石酸盐（,2,：,1,）,普萘洛尔,1-,异丙氨基,-3-,（,1-,萘氧基）,-2-,丙醇,盐酸盐,1-Isopropylamino-3-,（,1-naphthyloxy,）,-2-propanol hydrochloride,又名：心得安,非选择性,b,受体阻滞剂,临床应用：,心绞痛,、抗心率失常、高血压。,结构特点 理化性质,取代芳环 对光、酸不稳定（硅钨酸鉴别）,氧代丙醇（仲醇） 溶于水、乙醇,手性中心,S,构型,R,构型，药用外消旋体,仲胺,显碱性,习 题,习 题,下列叙述中哪项与普萘洛尔不符（,B,）,A,、为非选择性,b,受体阻滞剂,B,、对热及光稳定,C,、分子中含有手性碳原子，,S,构型活性强于,R,构型异构体,D,、与硅钨酸试液反应，生成淡红色沉淀,E,、主要代谢物为,萘酚，以结合方式排泄,概述,存在,b,1,和,b,2,两种受体亚型,前者存在于心脏，后者分布于血管和支气管平滑肌。,同一器官可同时存在,b,1,和,b,2,亚型，心房以,b,1,为主，但同时含有,1/4,的,b,2,受体。在人的肺组织中，,b,1,与,b,2,受体之比为,3,：,7,。,b,-,受体阻滞剂分类,以两种受体亚型亲和力的差异,分类,1,）非选择性,b,-,受体阻滞剂,同一剂量对,b,1,和,b,2,-,受体产生相似幅度的拮抗作用；,2,）选择性,b,1,受体阻滞剂,3,）非典型的,b,受体阻滞剂,地尔硫卓,1,：,结构与化学名,(,地尔硫卓,),2,：结构特点,(,地尔硫卓,),3,：光学活性体,(,地尔硫卓,),4,：代谢,(,地尔硫卓,),5,：临床用途,(,地尔硫卓,),6:,Diltiazem,的构效关系,7,：习题,习 题,下列叙述中哪项与地尔硫卓不符（,C,）,A,、分子中含有硫氮杂卓环,B,、分子中含有甲氧苯基,C,、分子中含有二乙氨基乙基,D,、分子中含有手性碳原子，使用其右旋体,E,、为钙拮抗剂，用于心绞痛并有降压作用,7:,Diltiazem,的构效关系,6,：,临床用途,(,地尔硫卓,),作用,：,高选择性,的钙通道阻滞剂，具有,扩血管,作用，,特别是对,大的冠状动脉和侧支循环,均有较强扩张作用，,临床用途,：,临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。,长期服用，,对预防心血管意外的发生,有效，,无耐药性或明显副作用发生。,5,：代谢,(,地尔硫卓,),Diltiazem,口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致生物利用度下降，大约为,2560%,左右，体内有效期为,68hr,。,Diltiazem,可经肝肠循环，,4,：合成,(,地尔硫卓,),以,2-,氨基硫酚与,4-,甲氧苯基缩水甘油酸酯反应而得,3,：光学活性体,(,地尔硫卓,),活性大小顺序为,顺式,d-,顺式,dl-,顺式,l-,反式,dl-,体,冠脉扩张作用对,d-cis,异构体具立体选择性,，,临床仅用其,d-cis,异构体,。,2,：结构特点,(,地尔硫卓,),Diltiazem,为,苯并硫氮卓,类衍生物，,分子结构中有,两个手性碳原子,，具有,四个立体异构体，,反式,d-,和,l-,异构体，以及顺式,d-,和,l-,异构体，,1,：,结构与化学名,(,地尔硫卓,),（,2S-,顺）,- (+) - 5-2-,（二甲氨基）乙基, -2-,（,4-,甲氧基苯基）,- 3-,（乙酰氧基）,-2,，,3-,二氢,-1,，,5-,苯并硫氮卓,-4,（,5H,）,酮,（,2S-cis,）,-3-,（,Acetyloxy,）,-5-2-,（,dimethylamino,）,ethyl-2,，,3-dihydro-2-,（,4-methoxyphenyl,）,-1,，,5-benzothiazepin-4,（,5H,）,-one,硝苯地平,Nifedipine,1,：,结构与化学名,（,Nifedipine,）,2,：理化性质,（,Nifedipine,）,3,：吸收和代谢,（,Nifedipine,）,4,：,Nifedipine,临床作用,5,：,Nifedipine,的构效关系,6,：研究方向,7:,习题,习题,135,、下列所述哪些与硝苯地平的情况相符合（,BCDE,）,A,、,2,，,6,二甲基,4,（,2,硝基苯基）,3,，,5,吡啶二甲酸二甲酯,B,、,1,，,4,二氢,2,，,6,二甲基,4,（,2,硝基苯基）,3,，,5,吡啶二甲酸二甲酯,C,、易溶于丙酮、氯仿，几乎不溶于水,D,、遇光不稳定,E,、抑制心肌细胞对钙离子的摄取,二氢吡啶类药物的研究方向,1,）更高的血管选择性􀂃,2,）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量,如冠状血管，脑血管􀂃,3,）减少迅速降压和交感激活的副作用,4,）改善增强其抗动脉粥样硬化作用,尼莫地平,尼卡地平,尼索地平,氨氯地平,脑血管,冠脉,5,：,Nifedipine,临床作用,为钙通道阻滞剂中,特异性高，作用很强,的一类药物，,具有,很强的扩血管作用,，在整体条件下,不抑制心脏,，,适用于,冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞,等，,可与,b,-,受体阻滞剂，强心甙合用。,6,：,Nifedipine,的构效关系,激活开放钙通道的二氢吡啶类,1,Nifedipine,的空间结构,Nifedipine,的空间结构,X-,射线晶体学研究结果,二氢吡啶类化合物是手性分子,空间结构,激活开放与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别,光学异构体的作用不同,光学异构体的作用不同,BayK8644,和,PN202791,的,S-,光学异构体是钙通道的激活剂,，,而,R-,异构体则是阻滞剂,。,其它结构类型的钙通道阻滞剂如苯烷胺类、苯并硫氮卓类,无此现象,。,激活开放与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别,促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放，,结构微小的差异也引起钙通道的状态和作用变化。,空间结构,二氢吡啶类化合物是手性分子,苯环取代基和吡啶环上，,3,，,5-,取代基的位阻,作用，使具手性。,X-,射线晶体学研究结果,激活开放钙通道的二氢吡啶类,1,BayK8644,、,PN202791,和,CGP28392,等化合物有,稳定开放钙通道的作用，诱发钙离子流动，增加心脏收缩力,，,4,：,吸收和代谢,（,Nifedipine,）,口服经胃肠道吸收完全，,12hr,内达到血药浓度最大峰值，有效作用时间持续,12hr,，,经肝脏代谢。,3,：,理化性质,（,Nifedipine,）,黄色,无臭无味的结晶粉末，,无吸湿性,，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，,几乎不溶于水。,在,光照和氧化剂,存在条件下分别生成,两种降解氧化产物，,将二氢吡啶,芳构化,，和将硝基转化成亚硝基。,发现,1882,Hantzsch,合成二氢吡啶衍生物,吡啶合成的中间体􀂃,1940s,发现二氢吡啶衍生物在辅酶,NADH,的氢转移作用􀂃,1960s,发现钙离子通道的作用机制􀂃,1970s,发现二氢吡啶药物,2,：,合成分析,（,Nifedipine,）,对称结构分析,1,：,结构与化学名,（,Nifedipine,）,1,，,4-,二氢,-2,，,6-,二甲基,-4-,（,2-,硝基苯基）,-,吡啶,3,，,5-,二羧酸二甲酯,1,，,4-Dihydro-2,，,6-dimethyl-4-,（,2-nitrophenyl,）,-pyridin-3,，,5-dicarboxylic acid,dimethyl,ester,合成分析,发现,一、钙通道阻滞剂概述,1:,离子通道,2,：钙通道阻滞剂的概念,3,：钙通道阻滞剂的作用,4,：钙通道阻滞剂类药物的分类,（掌握）,离子通道,跨膜的生物大分子􀂃,作用类似于活化酶,具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能,离子通道,在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞,以电活动形式表现兴奋性的发生和传播,出现异常,导致疾病尤其是心血管疾病产生􀂃,药物的靶标,尤其对心血管药物设计,离子通道,分类,:,钠通道􀂃钾通道􀂃钙通道􀂃氯通道,作用于离子通道的药物现状,钙通道药物研究得最成熟,许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导,钙通道阻滞剂类药物的分类,多种亚型的存在，在各种组织器官的分布以及生理特性，,钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。,L-,亚型钙通道,存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中,是细胞兴奋时钙内流的主要途径,（一）选择性钙通道阻滞剂,，,1,类 维拉帕米、苯烷胺类，,2,类 硝苯地平、二氢吡啶类，,3,类 地尔硫卓、苯并硫氮卓类；,（二）非选择性钙通道阻滞剂,，,4,类 氟桂利嗪类，,5,类 普尼拉明类等,钙通道阻滞剂的作用,钙的拮抗剂,抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管内平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，,导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少；同时血管松驰，外周血管阻力降低，血压降低，因而减少心肌作功量和耗氧量。,钙通道阻滞剂的概念,Calcium Channel Blocker,在通道水平上,选择性地阻滞,Ca,2+,经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,，,减少,细胞内,Ca,+,浓度,的药物。曾被称为钙离子拮抗剂（,Calcium Antagonists,）。,硝酸异山梨酯,1,、加水、硫酸水解生成,硝酸,后，加,FeSO,4,界面,显棕色,2,、干燥下稳定，但,酸、碱溶液中易水解,3,、具有扩张血管平滑肌作用，用于,缓解和预防心绞痛,化学名：,1,，,4,：,3,，,6-,二脱水,-D-,山梨醇,2,，,5-,二硝酸酯,又名：,消心痛,作用机理,硝酸酯类与血管平滑肌的硝酸酯受体结合,并被还原成具有扩张血管作用的,EDRF,（,又称,血管内皮舒张因子,，,或,SNO,亚硝巯基,或,一氧化氮,NO,),而,松弛血管平滑肌,又被,称作,NO,供体药物,概述,心绞痛：,由于心肌,急剧地暂时性,缺血缺氧,引起心尖部位剧烈的,疼痛,治疗心绞痛的,最有效途径是,增加供氧，,目前尚无有效增加供氧的药物，通常采用,降低心肌耗氧,达到目的,分类：,1,、,受体阻断剂,（,普萘洛尔,）,2,、,钙拮抗剂,（,硝苯地平,）,3,、,硝酸酯与亚硝酸酯,（,硝酸异山梨酯,）,