6第六章--细胞因子

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 细胞因子,cytokine,，,CK,第一节 概述,一、概念,细胞因子（,cytokine,，,CK,）,:,指由细胞分泌产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。,不包括补体、免疫球蛋白和一般生理性细胞产物。,根椐产生细胞，可分为,:,1.,淋巴因子（,lymphokine,）淋巴细胞分泌,2.,单核因子（,monokine,）单核巨噬细胞分泌,3.,其他细胞分泌的细胞因子,干扰素治疗急性乙型肝炎,患者,Gerald,M.Edelman,，男，,35,岁,.,主诉,:,因近日胃口欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。,患者入院前，自感全身乏力、萎靡、食欲不振，并有恶心、呕吐、头晕、失眠、巩膜、皮肤出现黄染入院。患者自述,6,年前体检发现,HBsAg,阳性,，未作任何治疗。入院后，体格检查：肝肿大于肋下,1cm,、压痛，左肋下可触及脾脏；实验室检查：谷丙转氨酶升高，诊断为,急性乙型肝炎,。住院后经用,拉米夫定、肝泰乐、维生素等抗病毒和护肝药物治疗,两个半月，病情仍未明显好转；根据患者病情迁延不愈，医生随即,在原用药的基础上，使用干扰素抗病毒治疗（,500,万,U/,次），使用干扰素四个月后，病人自感觉状态好转，使用干扰素抗病毒治疗,6,个月，患者血清谷丙转氨酶转正常，,HbsAg,转阴性，病人痊愈出院,。,问题：,1,、为什么使用干扰素能治愈“乙肝”？干扰素有哪些特点？,2,、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质和作用特点如何？,二、细胞因子的共同特性,受,抗原、丝裂原等刺激后由细胞分泌产生，多为小分子。,对,靶细胞作用通常无抗原特异性。在较低浓度下即有生物学,活性。,通,过与靶细胞表面受体结合发挥,作用。,以,自分泌、旁分泌和内分泌的形式发挥作用。,一,种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子；一种细胞因子可作用于多种类型细胞（多效性），多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞（重叠性,）；一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能（拮抗性），一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能（协同性）；细,胞因子在体内相互调节，形成复杂的细胞因子网络。,第二节 细胞因子的分类和生物学活性,一、细胞因子种类及各类的主要活性,细胞因子可分为,白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子,等,（一）白细胞介素（,interleukin,IL,）,简称白介素，是一类介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。,有,30,种（,IL-1,IL-35,）,IL-1,产生细胞 ：,APC,、淋巴细胞等,生物学活性：,协同刺激,T,、,B,细胞的活化、增殖与分化；,诱导其他细胞产生,IL-2,、,6,、,8,，,CSF,等；,促进单核巨噬细胞、,NK,细胞活化；,内源性致热原、炎症介质。,IL-2,产生细胞 ：,活化的,T,细胞,(Th1),生物学活性：,刺激,T,细胞生长增殖、产生细胞因子；,B,细胞增殖分泌抗体；,增强,Tc,、,NK,、,M,细胞毒活性。,（二）干扰素（,interferon,IFN,）,是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活性。,分类：三类,IFN-,、,IFN-,（,I,型干扰素,）,白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生,IFN-,（,型干扰素,）,由活化,T,细胞和,NK,细胞产生。,生物学作用有：,抑制病毒复制,抗,肿瘤,免,疫调节功能,（三）肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor, TNF,）,分为：,TNF-,、,TNF-,两种。,主要功能包括：,杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；,参与炎症反应 ；,免疫调节,（四）集落刺激因子（,colony-stimulating factor, CSF,）,是指能够刺激骨髓造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化、并能在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子。,巨噬细胞集落刺激因子（,M-CSF,）,粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）,粒细胞,/,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）,多克隆集落刺激因子（,Multi-CSF,IL-3,）,（五）趋化性细胞因子,(chemokine,),指具有趋化功能的细胞因子。,分子量为,8,10kD,。,根据第一、二个半胱氨酸,(Cys),排列方式分为,4,个亚家族：,CXC,（,）,IL-8,CC,（,） 单核细胞趋化蛋白,-1,（,monocyte,chemotactic protein-1,MCP-1,）,C,（,）,CX3C,（,）,（六）生长因子,（,growth factor, GF,）,是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。主要有：,转化生长因子,-,（,TGF-,）,表皮细胞生长因子（,EGF,）,血管内皮细胞生长因子（,VEGF,）,案例：,有一组病人被确诊为黑色素瘤。该组病人病情有如下特点：均为,30,岁以上成人；肿瘤原发部位为足底部或外阴及肛门周围皮肤；在病变发展过程中均有黑痣色素加深、体积增大、生长加快或溃破、发炎和出血等恶变的征象；肿瘤均在早期发生转移，转移部位见于肺、脑；部分病人有家族史。,治疗：,Rosenbery,等在,1989,年首次采用将,TNF-,基因和,IL-2,基因导入肿瘤浸润淋巴细胞（,TIL,）的过继性免疫疗法，治疗了上述,7,例晚期黑色素瘤病人。结果：,TIL,细胞在病人体内存活了,3,周至,3,个月，肿瘤均有不同程度缩小，其中,1,例病人存活,2,年以上，,1,例病人存活近,1,年，取得了肿瘤细胞因子基因治疗的初步成功。,问题：,1,、为什么细胞因子,TNF-,和,IL-2,基因能用于黑色素瘤的治疗？,2,、,TNF-,和,IL-2,由哪些细胞产生？,3,、它们有何生物学作用？,1,、黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。此瘤多发生于皮肤，但也可见于黏膜和内脏器官。黑色素瘤的预后大多很差，淋巴管及血管转移常见；确诊本病后，病人的生存期为,412,个月。本病发病原因不明，一般认为与内分泌有关，经长时间日光照射、创伤刺激、不彻底的烧灼或活体检查、免疫功能低下、病毒感染等也可诱发本病。,黑色素瘤目前以外科手术为主要治疗方法。但该方法对黑色素瘤，特别是晚期黑色素瘤疗效不佳。目前认为如果结合免疫和细胞因子等治疗，有可能提高疗效。本案例通过把,TNF-,和,IL-2,基因导入肿瘤浸润淋巴细胞（,TIL,），然后将该细胞接种到病人的肿瘤组织。,TIL,在存活的过程中不断产生,TNF-,和,IL-2,，这些细胞因子通过直接作用、促进机体免疫细胞的增殖、分化和激活等方式杀伤局部的肿瘤细胞，从而达成一定的抗肿瘤效果。同时，与直接给予肿瘤病人细胞因子的疗法相比，因本方法直接作用于肿瘤部位，有效果较好、副作用较少和大大减少用药和治疗次数等优点。,2,、,TNF-,主要由活化的单核,-,巨噬细胞产生；,IL-2,主要由,Th1,细胞产生。,3,、,TNF-,的生物学作用包括：抑制或杀伤肿瘤细胞；抗感染作用；免疫调节；炎症介质；致热作用：,TNF,是一种内源性致热原，可直接刺激人体体温调节中枢引起发热。,IL-2,的生物学作用主要有： 促进,T,、,B,细胞增殖和分化；促进,NK,细胞活化。,第三节 细胞因子的生物学功能,（,一）参与和调节免疫应答,IL-1,、,IL-2,、,IFN,等可刺激,T,、,B,细胞的生长增殖、上调,MHC,类分子的表达；,Th1,细胞分泌的,IFN-,、,IL-2,能促进,CTL,、,NK,和巨噬细胞的增殖，增强这些细胞的活性；,Th2,细胞分泌的,IL-4,、,IL-5,能刺激,B,细胞活化增殖，促进体液免疫。,（二）介导炎症反应,前炎症细胞因子,(pro-inflammatory cytokine),： 指,IL-1,、,IL-6,、,TNF,和趋化性细胞因子，它们是炎症级联反应的启动者。,能使血管内皮细胞和白细胞表达粘附分子，使白细胞于炎性处渗出。,（三）刺激造血功能,如,M-CSF,、,GM-CSF,、,G-CSF,刺激粒细胞和单核细胞的产生；,EPO,刺激骨髓红系增生；,（四）诱导细胞凋亡,IL-2,可诱导抗原活化的,T,细胞发生凋亡；,TNF,可诱导肿瘤细胞的凋亡。,（五）促进创伤的修复,第,四,节 细胞因子受体,一、细胞因子受体（,CKR,）分类,:,膜结合型细胞因子受体（,mCKR,）,可溶性细胞因子受体（,sCKR,）,(,一,),免疫球蛋白基因超家族,如,IL-1R,、,IL-6R,、,M-CSFR,、,SCFR,(,二,),造血因子受体家族（,型细胞因子受体家族）,包括,IL-2,7,、,IL-9,、,IL-11,、,IL-13,、,IL-15,、,GM-CSF,和,G-CSF,受体,(,三,),干扰素受体家族（,型细胞因子受体家族）,如,IFNR,(,四,) TNF,受体超家族（,型细胞因子受体家族）,TNF,受体、神经生长因子受体,(,五,),趋化性细胞因子受体家族,系,G-,蛋白偶联受体,二、可溶性细胞因子受体,通常作为相应受体的抑制物，是一种重要的免疫调节分子。,1,、名词解释,白细胞介素,干扰素（,IFN,）,趋化性细胞因子,前炎症细胞因子,可溶性细胞因子受体,2,、何谓细胞因子？根据细胞因子的结构和功能分哪几类？,3,、细胞因子的共同特性有哪些？,4,、细胞因子主要有哪些生物学功能？,