4.内酰胺类抗菌药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,1,内酰胺类抗菌药,特性及遴选,王明贵,复旦大学华山医院抗生素研究所,卫生部抗生素临床药理重点实验室,复旦大学附属华山医院感染科,2,内酰胺类抗菌药的分类,青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,单酰胺类,碳青霉烯类（另有专题讨论）,青霉烯类,氧头孢烯类,内酰胺酶抑制剂合剂,3,内酰胺类抗菌药的共同特性,为临床最为常用的一类抗菌药,结构上均具有,内酰胺环,杀菌剂,多数品种半衰期,1h,左右，需每日多次给药,临床应用指证广，可用于各类细,菌性感染,多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药,相同特性品种间存在交叉耐药,4,内酰胺类抗菌药的不同特性,分为多个亚类，各亚类内品种间抗菌谱也,不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌,谱不同,各品种的代谢、排泄途径不同，在脏器功,能不全等特殊人群需作不同的剂量调整,各品种间不良反应不同,penecillins,青霉素类,特点,:,杀菌作用强、毒性低,新品种抗菌谱广、价廉,青霉素,G,大剂量,CSF,浓度,高,过敏反应率高,5,青霉烷,6,不耐酶,青霉素,*,青霉素,1,、青霉素,V 1,普鲁卡因青霉素,1,、苄星青霉素,1,耐酶青霉素,苯唑西林,1,、氯唑西林,1,、氟氯西林,2,广谱青霉素,氨基青霉素：氨苄西林,1,、阿莫西林,1,抗假单胞菌青霉素：哌拉西林,1,、替卡西林,2,、,磺苄西林,2,脲基青霉素：阿洛西林,2,、美洛西林,2,7,青霉素类,*,注：,1,，非限,制类，,2,，限制类，,3,，特殊应用类,不耐酶青霉素,青霉素,G,：,对链球菌,属包括,A,组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链,球菌等具高度,抗菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（,PISP,、,PRSP,）,临床适应证：,首选用药：溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎，,螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体,其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热,不良反应,主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热等,其他不良反应发生率低,青霉素仍为许多感染的首选药，价廉，除过敏反应外，不良反应少，,各级医院必备抗菌药,8,9,例：化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗,常见病原菌：化脓性链球菌,抗菌药选用：,首选青霉素,可选头孢菌素,阿奇霉素、克林霉素,：细菌耐药性高,避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药,尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮,类的适,应证，减少耐药菌产生,常见病原微生物,选用抗菌药,天然瓣膜心,内膜炎,草绿色链球菌（最常见,MSSA,肠球菌,青霉素,G,氨基,糖苷,类,人工瓣膜心,内膜炎（换,瓣后,3,月内）,MRSA,（最常见）,革兰阴性杆菌,万古霉素磷霉素,利福平,10,例：心内膜炎的经验治疗,11,不耐酶青霉素,青霉素,V,：,抗菌谱与青霉素,G,相仿，抗菌活性青霉素较差,对胃酸稳定性高，可口服给药，生物利用度,60,每日,1-2g,，分,4,次口服,普鲁卡因青霉素,为青霉素的普鲁卡因盐,供深部肌注用，现临床应用减,少,苄星青,霉素,为青霉素的二苄基,乙二胺盐，长效青霉素,用于风湿热的预防,耐药率,(%),12,13.8,22.7,21.2,24.5,12.1,0,10,50,40,30,20,1999-2000 2002-2003,2005,2005-2006,PRSP,23.9,PISP,25,1,、王辉等。中国抗感染化疗杂志。,2,001;1(3),2,、王辉等，中华结核和呼吸杂志 。,2,004;27(3):155-160.,我国肺炎链球菌对青霉素耐药性变迁,青霉素判断老标准,S: 0.06 mg/L,I:,0.1-1 mg/L,R: 1 mg/L,23,老标准目前适用于：,口服青霉素；脑膜炎的静脉青霉素用药,红 氯,72.4,42.8,46.7,80.9,72.4,100,100,11.4,84.2,98.7,100,20,10,0,30,100,90,80,70,60,50,40,青,霉,素,孢,克,洛,头,头,孢,丙,烯,头,孢,曲,松,阿,莫,克,拉,替,考,万,古,敏,感,率,%,素 素 氧 西,霉 霉 左 莫,13,孙宏莉等。中国感染与化疗杂志，,200,9,年,2,期,2007,年中国,10,所教学医院肺炎,链球菌的敏感率,新标准适用于：非脑膜炎肺链感染如肺炎，青霉素静脉用药,青霉素判断新标准,S: 2 mg/L,I: 4 mg/L,R: 8 mg/L,14,耐酶青霉素,常用品种：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林,抗菌作用：,对甲氧西林敏感金葡菌（,MSSA,）具抗菌活性,对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿,色链球菌等,革兰阳性球菌具有良好抗菌活性,革兰阴性杆菌对其耐药，,MRSA,对其耐药,临床适应证：,MS,SA,所致败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤软组织,感染，对于,MSSA,感染疗效优于万古霉素,苯唑西林每日,4-6g,，分,3-4,次静滴，严重感染可加至,12g/d,3,个品种中备有一个,氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林,氨苄西林对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性，但,略逊于青霉素,对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素,临床应用指证：,首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感,染等,其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等,静脉给药剂量为,每日,412g,，分,34,次，每日最高剂量不超过,16g,阿莫西林：抗菌谱同氨苄西林，口服生物利用度,6075,，成人口服,剂量为每日,1.54g,，分,34,次,国内阿莫西林,临床应用多，应备有；氨苄西林可备有，常缺货,15,16,抗假单胞菌青霉素,品种：哌拉西林、替卡西林、磺苄西林,对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨,苄西林,临床适应证：,铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的败血症，呼吸道感,染，尿路感染，胆道感染，腹腔感染，妇科感染，皮肤、软组织,感染，骨、关节感染,中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染,严重感染，常与氨基苷类抗生素合用,哌拉西林成人每日,4,12g,，严重者每日,16g,，分,4,次静滴,替卡西林、磺苄西林的抗菌活性较差，临床应用少,建议：二级医院备有哌拉西林,脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林,对链球菌、肠球菌及铜绿假单胞菌具较好抗菌活性,临床适应证：,主要用于治疗铜绿假单胞菌及其它敏感革兰阴性杆菌所,致的下呼吸道,感染、尿路感染、生殖系统感染及败血症、,脑膜炎等,严重感染与氨基糖苷类合用,给药方案：,阿洛西林：每日,12,16g,，分,2,4,次静脉滴注,美洛西林：每日,8,20g,，分,4,次静脉滴注,17,青霉素,G,青霉素,V,氨苄西林,阿莫西林,药效学,溶链、肺球、脑膜,炎球菌首选,溶链、肺球、脑膜炎球菌作用同青,霉素,肠球菌、李斯特菌、流感杆菌首选,药动学,不良反应,青霉素,V,生物利,用,度,60,阿莫西林生物利用度,60,75,氨基,青霉素的皮疹发生率较高,18,青霉素与氨苄西林的比较,19,青霉素、头孢菌素皮试,卫生部规定，青霉素需要皮试,青霉素过敏发生率与药物纯度有关,使用青霉素前须详细询问病史,既往用药史及过敏史，包括青霉素类,及其他药物,家族史,食物过敏史,过敏性疾病史如,过敏性哮喘,头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率,38,青霉素过敏者，慎用头孢菌素；如有青霉素严重过敏,史者，,禁用头孢菌素,头孢菌素皮试卫生部无规定，也无国内外标准,第一代：头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢,羟氨苄（口服）、头孢硫脒,第二代：头孢呋辛 、头孢替安 、头孢克洛,(,口服,),、,头孢丙烯,(,口服,),第三代：头,孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢,哌酮、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊,肟（,后,3,者口服）,第四代：头孢吡肟、头孢克罗,20,头孢菌素类,Cephalosporins,头孢烯,21,各代头孢菌素特性比较,G+,菌,G-,菌,铜绿,肾毒性 酶稳定,一代,二代,三代,四代,+,+,+,+,+,+,+,+,+/+,+,+,+,+,+,+,+,第一代头孢菌素,特点,对,G+,（除肠球菌、,MRSA,外）有良好抗菌,作用；对,G-,作用较差，少数大肠、肺杆、,等有活性,对,-,内酰胺酶不稳定,血半衰期大多较短，不易进,CSF,对肾脏有一定毒性,品种,头孢噻吩、头孢氨苄、,头孢唑林,、头孢拉啶、,头孢硫脒、 头孢羟氨苄（口服）,22,23,第一代头孢菌素适应证,头孢唑啉,同头孢噻吩，血浓度高，半衰期略长，,对酶稳定性较噻吩高，可作为,外科手术,的预防用药,头孢氨苄,同第一代头孢，但抗菌作用略差,用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染,头孢拉啶,抗菌谱及适应证同头孢氨苄,头孢硫脒,体外对肠球菌有抗菌活性,24,第二代头孢菌素,特 点,对,G+,菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌,科细菌有较好抗菌作用，对绿脓无活性,对,-,内酰胺酶较稳定,头孢呋辛等在,CSF,中达一定浓度,肾毒性轻,品 种,头孢呋辛,、头孢替安、头孢孟多、,头孢克洛,(,口服,),、头孢丙烯,(,口服,),适应证,敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染,第三代头孢菌素,特点,对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对,G-,菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌,作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好,对,-,内酰胺酶稳定,脑脊液中达一定浓度,基本无肾毒性,品种,头孢噻肟、头孢曲松,、头孢哌酮、,头孢他啶,头孢地秦、头孢唑肟、头孢匹胺、,头孢克肟,、,头孢地尼、头孢泊肟（后,3,者口服）,25,头孢噻肟,Cefotaxime,头孢曲松,Ceftrixone,对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对,G+,菌亦有良好作用,约,40%,的药物自肝胆系统排泄,头孢曲松半衰期,8h,，每日用药,1-2,次,国内近年,G,菌对头孢噻肟耐药性上升较快，,ESBL CTX-M,型为主,适应证：,敏感菌所致呼吸,、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染,PISP,所致的呼吸道及中枢神经系统感染,26,头孢哌酮,Cefoperazone,头孢他啶,Ceftazidime,对革兰阳性菌的抗菌作用差,对铜绿假单胞菌具抗菌活性,头孢哌酮,对,-,内酰胺酶,稳定性较差,约,75%,自胆汁排出,，胆汁中浓度高,可致出血等不良反应,适应证：,适用于革兰阴性菌包括铜绿假单孢菌感,染如医院获得性肺炎，,不适用于社区获得性肺炎,27,28,第四代头孢菌素,特 点,与三代头孢相比抗菌谱更广,对,G,菌作,用强，,对肠杆菌属等,G,菌产生的,AmpC,酶稳定,对铜绿假单胞菌有活性,对肺炎球菌、化脓性链球,菌、,MSSA,作用强,对细胞膜的通透性强,几乎全部经肾脏排泄,，肾功能减退者需减量,适应证,多重耐药菌所致的医院内感染,中性粒细胞减少致难治性感染,耐药肺链炎球菌感染,品 种,头孢吡肟,、头孢匹罗、头孢克定,3,四价氮原子,29,头霉素类,Cephamycins,品种,头孢美唑,Cefmeta,zole,头孢西丁,Cefoxitin,头孢米诺,Cefminox,抗菌活性,较第二代头孢,菌素略差,也有将头霉素类归入第二代头孢菌素,7,30,头霉素类,Cephamycins,抗菌特点,对超广谱,内酰胺酶,(ESBL),稳定,对厌氧菌有效,适应证,敏感菌所致呼,吸道、尿路等感染,需氧菌与厌氧菌的,混合感染,如腹腔感染,腹腔或盆腔手术的,预防用药,青霉烯类：法罗培南,faropenem,抗菌谱广，对包括,ESBL,在内的绝大多数,内酰胺酶稳定,每次,150,300mg,、每日,3,次口服给药，治疗呼吸道、尿路、,皮肤、腹腔,和盆腔等部位感染，总有效率为,80%,主要用于：产,ESBL,细菌引起的反复发作性或,复杂性,尿路,感染,主要不良反应为消化道症状,静脉制剂国内尚未上市,31,氧头孢烯类,Oxacephems,：,拉氧,头孢,Lat,amoxef,抗菌谱广，对铜绿假单胞菌及脆弱拟杆菌具抗菌活性，对,革兰阳性菌的活性差,约,90%,以原型经肾脏排泄，消除半,衰期为,2.3,2.8h,用于肠杆菌科细菌及拟杆菌属等敏感菌引起的：血,流感,染；细菌性脑膜炎；肺炎、肺脓肿；腹膜炎、肝脓,肿、胆道感染盆腔感染；尿路感染,每日,1,2g,，分,2,次静滴；严重感染每日,4g,可导致凝血酶原缺乏、血小板,减少和功能障碍而引起严重,凝血功能障碍和出血,32,33,-,内酰胺酶抑制剂合剂, lactam/lactamase inhibitor,酶抑制剂品种,舒巴坦 （,Sulbactam),克拉维酸（,Clavulanic acid),他唑巴坦（,Tazobactam),酶抑制剂作用,通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性,扩大抗菌谱，增强抗菌活性,抑酶作用：他唑巴坦,克拉维酸,舒巴坦,不增强对,内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,34,氨苄西林,/,舒巴坦,2:1,哌拉西林,/,他唑巴坦,8:1,替卡西林,/,克拉维酸,15:1, 15:2,阿莫西林,/,舒巴坦,美洛西林,/,舒巴坦,哌拉西林,/,舒巴坦,头孢哌酮,/,舒巴坦,2:1,或,1:1,临床常用,-,内酰胺酶,抑制剂合剂,阿莫西林,/,克拉维酸,5:1,35,-,内酰胺酶抑制剂合剂的,药动学、药效学要求,药动学：合剂的两个药物的半衰期应接近,药效学：两药的比例应合理，达到最大的,抑菌作用,36,-,内酰胺酶抑制剂合剂的适应证,产,内,酰胺酶,细菌感染,中重度感染的经验治疗,需氧菌与厌氧菌的混合感染,口服制剂也可用于社区常见感染的治疗,不推荐用于,内酰胺类敏感菌感染、非产,内酰胺酶耐药菌感染,37,舒巴坦,Sulbactam,为酶抑制剂，对不动杆菌属细菌具良好抗,菌活性,仅用于不动杆菌属感染的联合用药,通常成人剂量,4 g/d,，不动杆菌感染推荐,6,g/d,，也有用,9g/d,或,12g/d,的报道,38,