资源描述
Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,三、喹诺酮类抗菌药,为化学合成抗菌药，因其含有喹诺酮的基本结构而命名。,从美国的,Sterling,winthrop,研究所在,1962,年合成第一,代产品萘哌酸以来，许多学者致力于开发研制本类药物。,目前，国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为,4,个阶段,。,来源,第一代喹诺酮类药物以,萘啶酸,为代表，此外还包括恶喹,酸、吡咯酸等品种，主要用于部分革兰氏,阴性杆菌,，对,革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效。内服吸收差，,不良反,应严重,，目前已经淘汰。,第一阶段,(19621969,年,),喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破，,即在其喹啉环的第,6,位上用氟取代，故这类为数众多的,药物又称,氟喹诺酮类药物（,FQS,）,。如诺氟沙星,(,氟哌,酸,),、氧氟沙星 、环丙沙星,(,环丙氟哌酸,),等。,第三阶段,(19781996,年,),第二代喹诺酮类药物以,吡哌酸,为代表，此外还包括吡,咯米酸等品种，在抗菌谱和抗菌或性上比第一代产品,扩大和,增强,，对绿脓杆菌有活性但不高，革兰氏阳,性菌仍然不敏感，内服可少量吸收，不良反应也明显,减少，主要用于,泌尿系统和肠道感染,。,第二阶段,(19701977,年,),此阶段的喹诺酮类药物。如莫西沙星、巴洛沙星、,格替沙星等。与前三代喹诺酮类药物相比，第四,代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被,进行了各,种修饰,，并对其所含的氟基团加以改变，从而,使其作用特点又有了改善。,第四阶段,(1997,年至今,),1,、抗菌谱广，抗菌活性高,，对,G,-,菌包括绿脓杆菌,均有较强的抗菌作用，对,G,+,菌、支原体、衣原体,均有良好抗菌作用。,2,、对细胞组织穿透力强、易吸收,，在体内分布广,泛，血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长，,对各组织系统的感染均有良好疗效，多数经尿排,泄，尿中浓度高。,3,、细菌对其不易产生耐药性,，与其它抗菌药无交,叉耐药性。,4,、多数品种半衰期相对较长,，给药次数少，便于,使用。,5,、不良反应少，大多轻微。,作用特点,结构,特征,喹诺酮类药物的母核为,4,喹诺酮，在其,1,、,5,、,6,、,7,、,8,位引入不同的基团，即合成本类各种药物。,其分子结构的基本骨架均为氮,(,杂,),双并环结构，即由,4-,吡啶酮,-3 -,羧酸与另一个六元环，按照骨架双并环,结构中的两个组成环的不同，大致可将喹诺酮类药物分,为,吡啶并吡啶酮酸,、,嘧啶并吡啶酮酸,、,噌啉酸,和,喹啉酸,四大类。早期开发的喹诺酮类药物多属于吡啶并吡啶酮,酸类,(,如：萘啶酸,),、嘧啶并吡啶酮酸类,(,如：吡啶酸和,吡咯米酸,),和噌啉酸类,(,如：西诺沙星,),，,而近年来开发,的多属于喹啉酸类。,喹诺酮类药物的基本结构分类,N-1,位取代基直接影响喹诺酮类药物的抗菌活性。,早期研究认为：,N-1,位取代基的最佳立体摩尔长度为,0.42nm,，近似于一个乙基的长度。如：萘啶酸、吡哌,酸和氟哌酸即含有一个,N-1,位乙基 。,从立体体积、电子,供给和空间效应等方面综合考虑 ，环丙基取代,N-1,位，,比乙基更有利，可进一步扩大抗菌谱和增强了抗菌活,性,（增强了衣原体和支原体的作用），典型代表如：,环丙沙星，恩诺沙星和奥比沙星但环丙基的细胞毒性,较高。于上世纪末开发的,N-1,位上以顺式氟环丙基取,代的西他沙星不仅降低了其对细胞的毒性 ，同时还,大大增强了抗菌活性。此外，,氟苯基,也是目前,N-1,位上常见的取,代基,。,N-1,位,2-,位引入取代基会引起药物活性下降或消失，因为,2-,位靠近酶结合部位（即,3-,位），会干扰,3-,位羧基和,4-,位羰基的共平面，从而,改变,3-,位羧基和,4-,位羰基的二,面角数值，使药物活性降低,，所以,2-,位多,为,H,。,C-2,位,C-3,位的羧基和,C-4,位的酮基被认为是喹诺酮类药物与,其,作用靶酶,-,细菌的,DNA,旋转酶相结合的必要部分，因,此是其活性所,必需的基团,。,有人用磺酸、醋酸等取代,C-3,位的羧基，结果导致喹诺,酮类药物活性降低；而用其他基团取代,C-4,位上的酮基，,未能得到有活性的化合物。研究表明,C-3,位羧基和,C-4,位酮基的共平面性是喹诺酮类药物发挥药效的重要前,提条件，因为羧基与酮基上的,O,及,N-1,位上的,N,的电荷,密度与其生物活性具有一致性关系。,当羧基与酮基间,的二面角约大于,20,时，化合物即失去,活性,。,C-3,和,C-4,位,在早期人们认为,C-5,位被取代会,降低化合物的抗菌活性,。,研究证明，在此位置上适当的取代还是有益的。结,果显示，,C-5,位上用氨基取代,时，抑制革兰氏阳性及,阴性菌的活性为最高。如：司帕沙星对革兰氏阳性菌,厌氧菌、衣原体有作用，而对结核分枝杆菌的抗菌活,性为最强。,5-,氨基取代物的活性还与,N-1,位取代基有关,。当,N-1,位上为,2,，,4-,二氟苯基和乙基取代基时，将导致其药,物活性降低；当,N-1,位为环丙基时，则可改善药物对,革兰氏阳性菌的抗菌活性。,此外,5-,氨基取代物的活性还与,C-8,位取代基有关,。,经比较发现，,C-8,位用氟取代，效果较好，如：司帕,沙星。而正在开发研制中的,HSR-903,的,C-8,位上是用,甲基取代，其抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性分别,为环丙沙星的,864,倍和,26,倍，且没有光,毒性,。,C-5,位,在,C-6,位引入,氟原子,，不仅可,增强该化合物的,脂溶,性,及对细菌细胞壁的,穿透力,（,1-70,倍），而且还,可提高该化合物与细菌组织之间的,亲和力,及与细,菌,DNA,旋转酶之间的亲和力,。所以，第三代喹诺,酮类抗菌剂的,C-6,位几乎都被氟所取代。,但将,-6,位氟移至,X-8,位后，发现其抗菌活性几,乎没有变化。,人们对,C-6,位非氟取代化合物及其活,性进行了研究，发现,6-,氨基取代物的抗菌活性并,不弱于,6-,氟取代物。,C-6,位,C-7,位的结构,主要影响药物的药代动力学、抗菌谱及抗,菌作用强度等；此外，还影响药物的亲水性及与药物神,经毒性的强弱有关,。,第三代氟喹诺酮类药物的,C-7,位上,几乎全部为,哌嗪,类似物,，且均为离子型亲水化合物，抗,菌活性也明显高于第一代和第二代喹诺酮类药物。,此后开发的氟喹诺酮类药物的,C-7,位上，,绝大多数以,各种,氨基吡咯烷,取代,，其最大的优点是抗菌谱更广。,如克林沙星几乎对临床上所有的致病菌均有良好的抗菌,活性，它对金黄色葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌的,抗菌活性是环丙沙星的,16-32,倍，比司帕沙星强,2-4,倍。,C-7,位,8-,位,取代基主要影响抗菌谱和体内抗菌活性。,在,8-,位引入第二个氟原子，可显著提高抗,G,菌和,G,+,菌的活性，如洛美沙星。当,1-,位和,8-,位连接成环，,即,三环喹诺酮,，明显延长了药物的半衰期，如氧氟,沙星和芦氟沙星。但与此同时，,含此类结构的喹诺,酮类药物的光毒性也在增强,。,引入烷氧基可降低光,毒性，,如,8,位引入甲氧基后与引入卤素原子相比，对,抗,G,+,、,G,-,菌活性影响不大，但是光毒性却大为降,低；,引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。,此,外,5,位取代也与光毒性有一定的关系。如司帕沙星，,8,位,F,取代，,5,位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光,毒性最大，小剂量即可引起光敏反应。,X-8,位,单胃动物和未反刍的犊牛,口服吸收迅速,而完全，,0.5-2h,内血药浓度达到峰值，但成年反刍动物内服,吸收差。肌肉注射本类药物能迅速完全的吸收。,本类药物在体内,分布广泛,，可进入组织细胞内，,肺脏、乳腺组织中浓度较高，可透过胎盘屏障。在,体内代谢复杂，常因药物种类和动物品种的不同有,明显的差异。一般连续给药无蓄积作用，,2-3,天全,部排出体外，多以原形随尿排出。,药动学,氟喹诺酮类药物为,广谱杀菌药,。,对革兰氏阴性菌,(,如大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、,肺炎杆菌、绿脓杆菌、巴氏杆菌,),、革兰氏阳性菌,(,如,链球菌、金葡菌、丹毒杆菌,),、支原体和厌氧菌均有,效。,但对革兰氏阳性菌的作用不如革兰氏阴性菌，尤,其是对革兰氏阳性球菌作用较差。,本类药物的理想杀菌浓度为,0.1-10ug/ml,，在较高浓度,时杀菌效果降低。此外对链球菌、金葡菌、大肠杆菌,绿脓杆菌等,能产生,PAE,，一般可维持几个小时。,抗菌作用,需氧菌,厌氧菌,G,+,球,G,+,杆,G,-,球,G,-,杆,葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌,链球菌属：肺炎球菌,丹毒、猩红热,1,白喉杆菌；,2,炭疽杆菌,奈瑟氏菌属：,1,淋球菌；,2,脑膜炎双球菌；,3,卡他莫拉菌,除常见的两种,G,+,杆外，其余杆菌多为,G,-,杆,如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等,1,破伤风杆菌；,2,产气夹膜杆菌；,3,肉毒杆菌；,4,艰难杆菌；,5,放线菌,喹诺酮类药物的作用机制主要是通过抑制,DNA,拓扑异构酶,而抑制,DNA,的合成，从而发挥抗菌作用。,细菌,DNA,拓朴异构,酶有,I,、,II,、,III,、,IV,，分两大类，第一类有拓朴异构酶,I,、,III,，主要参与,DNA,的松解，,第二类包括拓朴异构酶,II,、,IV,，,其中拓朴异构酶,II,又称,DNA,螺旋酶，参与,DNA,超螺旋的形成，,拓朴异构酶,IV,则参与细菌子代染色质分配到子代细菌中,。大,量研究证实，,喹诺酮类药物在细菌细胞内的作用靶位是第,2,类拓扑异构酶,，即拓朴异构酶,和拓扑异构酶,IV,，拓朴异构,酶,I,和,III,对喹诺酮类药物不敏感。,多数喹诺酮类药物对革兰,氏阴性菌的作用机制是抑制拓朴异构酶,，对许多革兰氏阳,性菌是抑制拓朴异构酶,。,抗菌机理,拓朴异构酶,为,2,个,A,亚基和,2,个,B,亚基组成的四聚体，催化依,赖于,ATP,提供能量的,DNA,负超螺旋，在,DNA,复制和转录的起始阶,段起重要作用。其中,A,亚基负责,DNA,断裂和重接；,B,亚基催化,ATP,的水解。其具体过程是：拓朴异构酶,与环状,DNA,结合产生正,超螺旋，,A,亚基使,DNA,双链（后链）断裂形成缺口。于是前,链移到缺口后，这一过程由,B,亚基介导，使,ATP,水解而完成。之,后在,A,亚基参与下断裂的链再连接形成负超螺旋。,（,1,）拓朴异构酶,拓扑异构酶,IV,为,2,个,C,亚基和,2,个,E,亚基组成的四聚体，在,DNA,复,制后期姊妹染色体的分离过程中起重要作用。其中,C,亚基负责,DNA,的断裂和重接；,E,亚基催化,ATP,的水解。氟喹诺酮类药,并不,是直接与拓朴异构酶,结合，而是与,DNA,双链中非配对碱基结,合,，抑制拓朴异构酶,的,A,亚单位，使,DNA,超螺旋结构不能封口，,从而影响,DNA,的复制而呈现迅速的杀菌作用。,（,2,）拓扑异构酶,IV,DNA,螺旋酶,DNA,螺旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,DNA,螺旋酶对,DNA,负超螺旋形成模型图,喹诺酮类抗菌药,(-),(-),(+),(-),(-),(-),DNA,螺旋酶,DNA,螺旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,DNA,螺旋酶对,DNA,负超螺旋形成模型图,喹诺酮类抗菌药,(-),(-),(+),(-),(-),(-),不易产生耐药性,本类药物之间有交叉耐药性。产生机,制主要是细菌细胞壁通透性发生改变，使进入细胞的,药物减少或药物主动外排，而产生低浓度耐药；而由,于,DNA,螺旋酶发生突变的产生的耐药相对很少。,耐药性,由于喹诺酮类药物结构的差异及细菌的菌属不同，作,用的主要靶位点也不同。,对于革兰氏阴性菌，,A,改变最常见,;,其次是,B,。,B,突变,促进,A,突变耐药性的产生，尚无资料表明,B,突变作为,独立的耐喹诺酮类的机制。,对于革兰阳性菌，,A,改变通常只发生在,C/E,突变之后，,只有在,C/E,突后，,A,的改变才能提高耐药性。,1,、喹诺酮类药物作用靶位的变异,研究显示，细菌对药物的,主动外排,是导致菌体内药物浓度,下降的主要机制，此机制单独作用即可导致细菌发生高水,平耐药。所发现的与喹诺酮类耐药性有关的主动外排系统,多为,多重耐药泵,。当较长时间受到环境中的作用底物诱导,时，泵系统的,基因被激活,，表达增加，细菌外排药物的功,能增强并发生耐药。对多重耐药泵基因的激活与调控过程,尚未完全了解。可引起革兰阴性菌产生喹诺酮类耐药的多,重外排泵，均由内膜转运蛋白和外膜膜孔蛋白经连接蛋白,结合成一个横跨两膜的直接通道，将进入内膜的药物直接,排出菌体外。,2,、主动外排增强,由于喹诺酮类药物的作用,靶点,都存在于,菌体内,，因此药物必,须进入菌体内才会发挥抗菌效力。药物到达靶位需经细胞外,膜和胞质膜， 后者对于喹诺酮类不构成屏障，因其可通过,简单扩散进入。革兰阴性菌的,外膜,是用来抵御外来毒物的有,效屏障，某些细菌对抗菌药的固有耐药性即可由此来解释，,这种屏障作用与外膜的膜孔蛋白和脂多糖,(LPS),有关。外膜,通透性下降导致对喹诺酮耐药目前仅见于革兰阴性菌，且使,其,MIC,值提高相对较低，很多时候有其他抗菌药的交叉耐药，,但交叉多不完全， 取决于药的亲,(,疏,),水性。,3,、外膜通透性下降,软骨毒性：,所有的,FQS,均能引起幼畜的软骨病，大剂量和长,期使用本类药物时成年动物也有相似的软骨毒性，但有种间,差异，以犬和马较为敏感。,消化系统毒性：,FQS,在治疗过程中出现呕吐、腹泻和消化不良,是人类最常见的不良反应，对动物的胃肠道菌群的破坏，轻则,影响饲料利用率，降低增重，严重时可导致一系列胃肠道反,应。环丙沙星对禽类可引起严重的肝脏损害。,神经毒性：,FQS,比第一、二代产品毒性低，但也有发生，动物,表现为不安或神经症状，雏鸡中毒表现为尖叫、旋转，最后头,颈和两肢强直、痉挛而亡；猫犬还可诱发癫痫。,生殖毒性：,药物之间有一定的差异，可引起精子畸变率增高，,睾丸萎缩，胎儿死亡率增高。,5,、泌尿系统毒性：,在剂量过大或动物饮水不足时易发生。,不良反应,一、协同,1,、氟喹诺酮类药物与杀菌性抗菌药,(,青霉素类、氨基苷类,),以,及,TMP,在治疗特定细菌感染方面有协同作用,，如,环丙沙星,+,氨苄,青霉素对金黄色葡萄球菌表现协同作用，而对大肠杆菌、沙门,氏菌、巴氏杆菌均表现无相关作用；,环丙沙星,+TMP,对金葡菌、,链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌有协同作用。与氨基糖苷类联用,对大肠杆菌有协同作用，但应注意肾脏毒性。,2,、与,四环素类,药物可配伍使用,，如氟哌酸与强力霉素的复方,制剂可有效防治包括呼吸道在内的混合感染。,3,、,林可霉素,配伍,，用于猪气喘病和其他细菌混合感染治疗。,4,、与,磺胺类,药物配伍应用,，如环丙沙星与磺胺二甲嘧啶合用,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭作用有相加作用。,联合用药,二、拮抗,、氟苯尼考、氯霉素和利福平对喹诺酮类药物有拮抗作用,。,同时使用可降低喹诺酮类药物的疗效。,、喹诺酮类药物与嘌呤化合物如咖啡因、茶碱类等药物联合,应用，可降低其消除率,，增加这类药物不良反应，引起中枢,神经系统过度兴奋。,三、理化性质,、含铝、钙、镁、铁等多价阳离子制剂，由于阳离子与喹,诺酮类发生,络合反应,，,若需要连用时，可先服用喹诺酮类，,2h,后再服用阳离子制剂。,、在,中性或弱碱性环境,中杀菌力最强，且不易产生抗药性,；,在偏酸性时抗菌作用最弱，因此不宜与酸性药物合用。,恩诺沙星,还应避免与四环素类、氯霉素、大环内酯,类抗生素合用。,环丙沙星,：氯霉素、强力霉素、克林霉素、大环内,酯类抗生素与环丙沙星联用可导致环丙沙星抗菌活,性降低。环丙沙星与克林霉素配伍立即出现沉淀，,与氨茶碱、速尿、肝素、苯妥英钠、配伍可出现沉,淀，与碳酸氢钠和氢化可的松可产生反应。,培氟沙星,忌与氯化钠或含氯离子的溶液配伍，以免,发生沉淀。注射液不能与硫酸卡那霉素、硫酸庆大,霉素注射液混合应用以免发生浑浊。,四、喹恶啉类抗菌药,痢菌净（乙酰甲喹）,为广谱抗菌药，对,G,-,细菌比,G,+,细菌作用强，对猪痢,疾,密螺旋体有特效,。作用机理为抑制,DNA,的合成。,口服、肌注均易吸收，半衰期短。未发现与其它抗,菌药有交叉耐药性。本品毒性低，治疗量对猪鸡无,不良影响。,作用特点,主要用于,猪痢疾,、仔猪黄白痢、犊牛副伤寒，禽霍乱,等疾病。对猪、牛、羊的治疗剂量为,2.5-5mg/kg,体重，,肌肉注射或加入大液体内静脉滴注。,应用,喹乙醇,本品为抗菌促生长剂，对,G,+,菌和,G,-,菌均有作用，大肠杆菌、,巴氏杆菌、变形杆菌均敏感。对金黄色葡萄球菌、绿脓杆,菌、痢疾密螺旋体也有抑制作用，本品与四环素、青霉素、,氯霉素之间无交叉耐药性。本品还可以促进蛋白质同化，,提高饲料转化率与瘦肉率，加速畜禽增重。,作用,主要用于畜禽促生长的饲料添加剂，也可用于肠道感染，,禽霍乱及预防仔猪腹泻。抗菌时为,5mg/kg,。,应用,本品可蓄积中毒，鸡鸭较敏感，猪少见。喹乙醇毒性作用,主要是损伤肾上腺，使皮质激素分泌紊乱，体内电解质代,谢紊乱，导致组织器官出血、变性、坏死。,不良反应,Thank 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