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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 外源化学物在体内的生物转运,第一节 生物转运,第二节 吸收,第三节 分布,第四节 排泄,第五节 毒物动力学,毒物的处置与,ADME,过程,外源化学物在体内的动态变化过程,(ADME,过程,),，统称为毒物动力学,(,毒动学，,toxicokinetics,),。,代谢,(metabolism),分布,(distribution),吸收,(absorption),排泄,(excretion),生物转运,生物转化,量变,质变,消除,外源化学物在体内的动态变化过程,研究,ADME,过程的意义,了解毒物在体内的过程,为中毒机理研究提供线索,为急救和治疗措施提供参考,提供接触生物学标志和中毒诊断指标,第一节 生物转运,生物转运是指外源化学物主要依据物理学规律，,本身不发生化学结构改变,，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程。,外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障的过程。,生物膜,细胞膜,细胞器膜,生物膜的结构,生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续的脂质双分子层排列，流动镶嵌模式就是对生物膜结构的一般概括。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。,生物膜主要有三个功能：,一是：,隔离功能，包绕和分隔内环境；,二是：,进行很多重要生化反应和生命现象,的场所；,三是：,内外环境物质交换的屏障,转运方式,被动转运,主动转运,简单扩散,滤过,易化扩散,膜动转运,胞吞作用,胞吐作用,高,低,浓度,高,低,浓度,消耗能量,1.1,简单扩散,化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止。,（,1,）特点：,a,、顺浓度梯度进行,b,、不消耗能量的,c,、不需要载体介导,d,、不受饱和限速和竞争性抑制的影响,1,、被动转运,(passive transport),（,2,）简单扩散的条件,膜两侧存在浓度梯度,化学物必须有脂溶性,脂水分配系数,=,脂相中溶解度,/,水相中溶解度,一般情况下，脂水分配系数越大，转运速率越快,化学物必须是非电离状态,解离型极性大，脂溶性小，不易扩散；,非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散；,1.2,滤过,极性大的亲水性物质可由此种方式进行转运,生物膜 毛细血管和肾小球 细胞膜,膜孔大小,约,4nm,以上,约,0.4nm,携带分子量,小于,60000,小于,100,甘油和葡萄糖较难通过这种方式转运,1.3,易化扩散,又称为载体扩散，其机制可能是膜上蛋白质载体特性地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。,特点：需要载体,达到饱和即停止转运,水溶性分子,葡萄糖通过此种方式转运,2,主动转运,(active transport),化学物质伴随,能量消耗,，从细胞膜的低浓度侧向高浓度侧扩散过程。,脂溶性低的化学物,大多数营养物质,特点,（,1,）载体,（,2,）能量代谢,（,3,）选择性,（,4,）饱和性,（,5,）竞争性,3,膜动转运,（,cytosis,）,分为胞吞,(,endocytosis,),和胞吐,(,exocytosis,),如：吞噬细胞从肺泡中、肝、脾中移出,颗粒物质,吞噬作用,胞饮作用,液体或极小的颗粒物质,较大的固体颗粒物质,第二节 吸收,外源化学物从接触部位通过生物膜转运至,血循环,的过程称为,吸收,。,主要的吸收部位,:,消化道,呼吸道,皮肤,在毒理学研究中还可以采用皮下注射、肌肉注射、静脉注射、腹腔注射等染毒方式,首过效应（,first-pass effect,）：,外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被清除。,例如乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化，吗啡在小肠粘膜和肝内与葡萄糖醛酸结合。,首过效应可以减轻毒效应，但也可能引起消化道粘膜、肝和肺的损伤。,1,经胃肠道吸收,胃肠道是外源化学物,的,主要,吸收途径。,小肠,外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在,小肠,。,小肠绒毛,影响胃肠道吸收因素：,1,、胃肠道的酸碱度,如：苯甲酸易被胃所吸收,苯胺在小肠内吸收增多,2,、外源化学物的分子结构及理化性质,基团、脂溶性、解离度,3,、胃肠道的情况,胃排空和肠蠕动减缓有助于吸收,4,、胃肠道中的某些物质及菌丛,2,经呼吸道吸收,存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。,不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身,主要通过简单扩散,气态毒物,气溶胶毒物,肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射。,主要原因是由于肺部吸收面积巨大。,气态毒物经肺吸收的影响因素,1,、气态物质的水溶性,2,、肺泡和血液中物质的浓度差和血气分配系数,血气分配系数 ：在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比,血气分配系数愈大，气体愈易被吸收入血液。,3,、呼吸的频率和深度,呼吸频率越高、越深越容易吸收。,4,、肺泡的通气量和血流量,肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。,气溶胶毒物经肺吸收的影响因素,1,、水溶性,溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收。,2,、 粒子大小,直径,5,m,阻留在上呼吸道,0.1m,随呼气而呼出,2,5m,肺的气管支气管区域,1m,进入肺泡,3,经皮肤吸收,吸收比较困难，但高脂溶性物质、一些多环芳烃和重金属可以吸收。,穿透阶段,：外源化学物透过皮肤表皮， 即角质层的过程,吸收阶段,：由角质层进入表皮较深层和真皮，并被吸收入血,二个阶段：,经皮肤吸收的主要影响因素,1,、化学物的理化性质,吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比,2,、皮肤血流速度和出汗状况,3,、 皮肤的构造,如皮肤破损、不同部位表皮的厚度、不同、角质层厚度不同，在酸、碱和皮肤刺激物,阴囊腹部额部手掌足底。,4,、 种属差异,豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似,4,其它途径,经眼吸收,:,局部作用先于全身作用,经静脉、腹腔、皮下和肌内注射,第三节 分布,分布（,distribution,）指外源化学物吸收进入血液或体液后，随血流和淋巴液（体循环）分散到全身组织器官的过程。,分布的特点：,不均匀,分布,毒理学意义 ：有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库。,1,、影响分布的主要因素：,器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力,最关键因素；,初期阶段：器官或组织的灌注速率,灌注速率高的器官：肺、肾上腺、肾、肝、心、脑、小肠,灌注速率低的器官：皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪,后期阶段：对外源化学物的亲和力,2,、毒物在体内的贮存,进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，,称为贮存库,具有两重意义：,1.,对急性中毒有保护作用；,2.,具有潜在的危害；,体内几种毒物贮存库,1.,与血浆蛋白结合作为贮存库,白蛋白,2 .,肝脏和肾脏,配体蛋白类 、,Y,蛋白 、金属硫蛋白,脂肪组织,骨骼组织,重金属,5.,其它,大脑、内分泌器官、生殖器官等,3,机体特殊的屏障对分布的影响,屏障是阻止和减少化学毒物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。,血脑屏障,胎盘屏障,为较身体其他多数部位的通透性更小,其它屏障,血眼屏障、血睾丸屏障,大部分毒物是通过简单扩散穿过胎盘。,第四节 排泄,排泄,（,excretion,）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的,最后,一个环节。,排泄途径：,从肾脏排到尿,肝脏经胆汁排到粪便,肺脏,(,呼气,),皮肤,(,汗、皮脂,),乳汁、唾液和泪液等,1,经肾脏排泄,肾脏是,水溶性化学物,或其代谢产物的,主要,排泄器官。,肾脏排泄机制,（,1,）肾小球过滤,（,2,）肾小管分泌,（,3,）肾小管再吸收,尿排泄：,肾小球过滤,+,肾小管分泌肾小管再吸收,2,经肝和胆排泄,毒物,肠道,全身其他脏器,胆汁,贮存,代谢,肝脏,消化道,血液,粪便,解毒,排出体外,消化道不吸收,进入肝脏实质细胞的外源化学物以及代谢后的结合产物，会被主动地转运到胆汁中，随胆汁排入十二指肠。,外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能有,两条去路,：,1),随粪便直接排出体外；,2),肠肝循环。,1),随粪便直接排出体外,肝胆排泄是具有一定分子量、水溶性强和一定程度的脂溶性外源化学物的主要途径。,分子量较大的外源化学物容易经肝胆排泄。,分子量较小的外源化学物主要由肾脏排泄。,中等分子量的物质在两种器官都有排泄,。,2),肠肝循环,经肝胆排泄到肠腔内的葡萄糖醛酸等结合物由于水溶性高，不易被肠道重吸收，会从粪中最终排出。但是在,下段肠道中，经粘膜和肠内菌丛的水解酶,如葡糖苷酶的作用下，结合物会被分解，外源化学物再次游离，被,肠道吸收经肝门静脉重新进入肝脏,。这种现象被称为肠肝循环,(,enterohepatic,circulation),。,3,经肺排泄,气态、挥发性外源化学物的主要排泄途径。,排泄的机制 ：单纯扩散方式,排泄的速度：与血气分配系数大小有关,血气分配系数大，排泄慢。（氯仿）,血气分配系数小，排泄快。（乙烯）,4,其他排泄途径,乳汁排出 ：二恶英,汗液和唾液,头发（,Hg,）和指甲（,As,）排出,
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