6-1解热镇痛抗炎药

*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第六章,解热镇痛药和非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and,Nonsteroidal Anti,-,inflammatory Agents,第一节解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,2,解热镇痛药的,作用,解热,使发热的体温降至正常,镇痛,对慢性钝痛有良好的作用,常见的牙痛,、,头痛,、,神经痛,、,肌肉痛,、,关节,痛等,3,解热,镇痛药的,作用部位,作用于,下丘脑,的体温调节中枢,使发热的体温降至正常,对正常的体温无影响,4,解热,镇痛,药的,作用部位,作用于,外周,抑制环氧酶,对牙痛,、,头痛,、,神经痛,、,肌肉痛,、,关节痛等,常见的慢性钝痛有良好的作用,5,作用靶点,前列腺素（,Prostaglandine,，,PG,）,作用机理,抑制,Prostaglandine,的生物合成,实验依据,在体外有抑制,Prostaglandine,环氧酶的作用,解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,6,前列环素及血栓素,的生物合成,7,8,解热镇痛药与镇痛药比较,解热镇痛药,镇痛药,作用部位,外周,中枢,作用靶点,环氧酶,阿片受体,不能代替吗啡类使用,它只对慢性钝痛有良好的作用,牙痛,、,头痛,、,神经痛,、,肌肉痛,、,关节痛,无成瘾性,9,分类（结构）,水杨酸类（,阿司匹林,*）,苯胺,类（,对乙酰氨基酚,*）,吡唑酮类（安乃近）,发现都较早,临床上应用的时间较久,阿司匹林,对乙酰氨基酚,10,Aspirin,乙酰水杨酸,阿司匹林,掌握,11,阿司匹林,结构和化学名,2-,乙酰氧基苯甲酸,（,2-Acetoxybenzoic acid,）,12,发现,-,早期历史,在公元前十五世纪,Hippocrates,描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,13,发现,-,早期历史,在,1838,年,Salicylic Acid,首次从植物提取出来,14,发现,-,水杨酸,1860,年,Kolbe,合成,开辟,了一条工业生产的道路,15,发现,-,水杨酸,不久,Salicylic Acid,的衍生物在,临床上使用,1875,年水杨酸钠作为在临床上使用,1886,年水杨酸苯酯应用于临床,18,16,阿司匹林,发现,乙酰,水杨酸于,1853,年,被合成,在,1899,年开始药用,19,17,阿司匹林,合成,20,18,杂质,-,Salicylic Acid,未,反应的原料,产品,储存水解产生,Salicylic Acid,检查法,用铁盐产生紫堇色,，,检查游离,Salicylic Acid,的存在,21,19,过敏性杂质,合成中可能有,乙酰水杨酸酐,副产物生成,可引起过敏反应,含量不超过,0.003%,（,W/W,）时,，,则无影响,22,20,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,23,21,1,水解及产物的变化,2,氧化,3,鉴别反应,阿司匹林,理化性质,22,水解及产物的变化,水解生成,Salicylic Acid,，,Salicylic Acid,较易氧化,酚羟基被氧化成醌型有色物质,空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色,水溶液变化更快,碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。,23,水杨酸的氧化,24,阿司匹林,鉴别反应,1,Aspirin,的水溶液加热放冷后,，,与,三氯化铁,溶液反应,，,呈紫堇色,25,阿司匹林,鉴别反应,2,Aspirin,的碳酸钠溶液加热放冷后,与稀硫酸反应,析出白色沉淀,，,并发出醋酸臭气,28,26,阿司匹林,代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸,的结合物,并以此从肾脏排出体外,29,27,Aspirin,的代谢途径,28,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药,现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,阿司匹林,作用,29,作用靶点,不可逆,的花生四烯酸,环氧,酶抑制剂,抑制血小板,中血栓素,A,2,（,TXA,2,）的,合成,具有强效的抗血小板凝聚作用,32,30,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗,最近研究还表明：对结肠癌有预防作用,其应用范围不断被拓,展,33,31,阿司匹林,不良反应,对胃粘膜的刺激作用,可,引起胃及十二指肠出血等症,游离羧基存在,将,Aspirin,制成前药（盐,、,酰胺或酯）,34,32,Aspirin,衍生物,贝诺酯,33,构效关系,Salicylic Acid,阴离子是活性的必要结构,HO,O,如果酸性降低虽保 持其镇痛作用但抗 炎活性减少置换羧 基成酚羟基可以影响 疗效和毒性,OO,羧基与羟基的位置必须是邻位,36,34,对乙酰氨基酚,Paracetamol,扑热息痛,掌握,35,对乙酰氨基酚,结构和化学名,N-,（,4-,羟基苯基）乙酰胺,（,N-,（,4-Hydroxyphenyl,）,acetamide,）,36,发现,-,乙酰苯胺,在,1886,年发现乙酰苯胺,具很强的解热镇痛作用,，,称,退热冰,并在临床,上使用,其毒性太大,可导致出现高铁血红蛋白和黄疸,在临床上已不用,37,发现,-,非那西汀,随后发现对氨基酚的羟基被,醚化后,，,药理作用增强,而毒性降低,在,1887,年合成非那西汀（,Phenacetin,）,对头痛,、,发热,、,风湿痛,、,神经痛及痛经等效果显著,曾广泛用于临床,38,非那西汀被撤消,70,年代发现,Phenacetin,对肾有持续性的毒性并 可导致胃癌及对视网膜产生毒性,被,各国陆续废弃使用,39,发现,-,Paracetamol,1893,年上市,的解热镇痛药,良好,的解热镇痛作用,临床上用于发热,、,头痛,、,风湿痛神经痛及痛,经等,毒性低于,Phenacetin,40,发现,-,Paracetamol,上市,50,年后发现是,Phenacetin,和,Acetanilide,的体内活性代谢产物,在非那西汀被,撤消后,，,成为,主要用药,41,对乙酰氨基酚,合,成,42,对乙酰氨基酚,主要杂质,药典,规定应检查,对氨基酚,对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色,43,1,稳定性,2,水解性,3,鉴别反应,对乙酰氨基酚,理化性质,44,本品在空气中稳,定,水溶液,中的稳定 性与溶液的,pH,值 有关,对乙酰氨基酚,稳定性,45,对乙酰氨基酚,水解性,在,酸性介质中水解生成对氨基酚,46,对乙酰氨基酚,鉴别反应,-1,水溶液与,三氯化铁,溶液反应,，,呈,蓝紫色,47,对乙酰氨基酚,鉴别反应,-2,芳伯胺特征反应,其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,，,再与碱性,b,-,萘酚反应,，,呈红色,48,苯胺类药物的代谢,u,u,49,代谢与不良反应,50,与,Aspirin,比较,解热,镇痛作用与,Aspirin,相当,无,抗炎作用,对,Aspirin,有过敏,的患者,，,对,Paracetamol,有很好的耐受性,51,Thank You !,