即得盐酸氯丙嗪的质量分析课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,沧州医学高等专科学校,药学系,吴爽,杂环类药物分析,沧州医学高等专科学校杂环类药物分析,杂环类药物分析,一、吡啶类药物的分析,二、吩噻嗪类药物分析的分析,三、苯并二氮杂卓类药物的分析,碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，称为,杂环化合物,，其中的,非碳原子,称为,杂原子,，杂原子多为,氮、氧、硫,等。杂环类药物可以分成很多类，例如，呋喃类、吡啶类、哌啶类、哌啶类、喹啉类、嘌呤类、喋呤类、托烷类、吩噻嗪类（即苯并噻嗪类）、苯并二氮杂卓类等。,四、喹诺酮类药物的分析,杂环类药物分析一、吡啶类药物的分析二、吩噻嗪类药物分析的分析,该类药物分子结构中，均具有,氮杂原子六元单环,一、吡啶类药物分析,（一）典型药物结构与性质,1,、结构,该类药物分子结构中，均具有氮杂原子六元单环一、吡啶类药物分析,2,、性质,（,1,）母核吡啶环性质,1,）弱碱性,吡啶环上的氮原子,为碱性氮原子，故具有弱碱性。,2、性质1）弱碱性吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，故具有弱碱性,2),吡啶环的开环反应,-,戊烯二醛反应,本类药物分子结构中均含有吡啶环，且,a,、,a,位未被取代，而,或,被羧基,衍生物所取代，均可发生开环反应,2)吡啶环的开环反应-戊烯二醛反应 本类药物分子结构,吡啶开环反应,吡啶环在一定条件下开环，产生的醛类产物与羰基试剂缩合，生成有色物质：当溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，首先是在溴化氰作用下，吡啶环水解，形成,戊烯二醛,，后者再与芳香第一胺缩合，生成有色的,Schiff,碱（聚甲炔染料）沉淀，沉淀颜色随所用芳胺不同而异，如与苯胺缩合形成,黄,至,黄棕色,，与联苯胺则形成,淡红,至,红色,。,吡啶开环反应 吡啶环在一定条件下开环，产生的醛类产物与,吡啶开环反应式：,吡啶开环反应式：,吡啶类药物的分析,吡啶开环反应式：,吡啶类药物的分析吡啶开环反应式：,吡啶环为芳杂环，在紫外光区有特征吸收。,3),紫外吸收特性,吡啶环为芳杂环，在紫外光区有特征吸收。 3)紫外吸收特性,（,2,）取代基性质,1,）酰肼基的特性,鉴别,A,：异烟肼吡啶环,位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，可被氧化剂氧化；,（2）取代基性质 1）酰肼基的特性鉴别A：异烟肼吡啶,异烟肼约,10mg,加水,2ml,氨制硝酸银试液,1ml,黑色浑浊,+,气泡,+,试管壁上银镜,酰肼基具有还原性，可还原硝酸银中的,Ag,+,成银单质,异烟肼约10mg加水2ml氨制硝酸银试液1ml黑色浑浊+气泡,B,：酰肼基可与某些含羰基的试剂发生,缩合反应生成腙，具有一定的颜色和熔点,异烟肼约,0.1g,加水,5ml,溶解,10%,香草醛的,乙醇溶液,1ml,微热、放冷,黄色,结晶,滤过,稀乙醇重结晶,105,干燥,结晶熔点为,228-231,B：酰肼基可与某些含羰基的试剂发生异烟肼约0.1g加水5ml,2,）水解特性,鉴别,尼可刹米的鉴别,供试品,分取油层,碳酸钠,使饱和,发生二乙胺臭气,，能使湿润的,红色石蕊试纸,变,蓝色,氢氧化钠试液,3ml,5ml,加热,2）水解特性鉴别尼可刹米的鉴别供试品分取油层碳酸钠使饱和,（二）实例分析,1,、性状,无色结晶，白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微甜后苦；遇光渐变质。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中及微溶解。熔点为,170173,。,异烟肼的质量分析,（二）实例分析1、性状异烟肼的质量分析,2,、鉴别,异烟肼的质量分析,2、鉴别异烟肼的质量分析,3,、检查,3、检查,3,、检查,3、检查,异烟肼是一种,不稳定,的药物，可能会在制备时由原料引入游离肼，或在贮存过程中降解产生,游离肼,。肼是一种,诱变剂,和,致癌物质,，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。,方法：薄层色谱法（,中国药典,2015,版）。,3,、 检查,游离肼,异烟肼是一种不稳定的药物，可能会在制备时由原料引入游,3,、检查,P113,问：,1,、本检查中，采用哪种方法？展开剂、显色剂各是什么？,2,、如本检查结果符合规定，请画出薄层色谱图？,3、检查P113,硅胶,G,薄层板,展开剂：,异丙醇,-,丙酮,(3:2),；,显色剂：乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液,供,对,供试品：,50mg/ml,对照品：,50ug/ml,取样量：,10ul,、,2ul,异烟肼,R,f,:,约,0.56,游离肼,R,f,:,约,0.75,本实验以不出现游离肼斑点为合格,硅胶G薄层板展开剂：供 对 供试品：50mg/ml本实验以不,3,、检查,3、检查,4,、含量测定,4、含量测定,注射用异烟肼含量测定,溴酸钾法,注射用异烟肼含量测定溴酸钾法,苯并噻嗪的衍生物，分子结构中含有,硫氮杂蒽母核,（一）结构与性质,二、吩噻嗪类药物分析,各类药物主要是母核,2,位上,取代基和,10,上取代基的不同,苯并噻嗪的衍生物，分子结构中含有硫氮杂蒽母核（一）结构与性质,盐酸异丙嗪,盐酸氯丙嗪,奋乃静,盐酸异丙嗪盐酸氯丙嗪奋乃静,1,、弱碱性,药物母核中的氮原子碱性极弱，,10,位取代基的烃胺（,-NR,2,）、哌嗪基及哌啶基具有一定的碱性，临床常用其盐酸盐。,性质,1、弱碱性 药物母核中的氮原子碱性极弱，10位取代基的,2,、与氧化剂呈色,其吩噻嗪母核中的,二价硫,具有较强的还原性，易被氧化剂（硫酸、硝酸、三氯化铁、过氧化氢等）氧化，生成,砜、亚砜,等产物，其氧化产物随,取代基不同而显不同颜色,盐酸氯丙嗪约,10mg,加水,1ml,硝酸,5,滴,显红色,渐变淡黄色,2、与氧化剂呈色 其吩噻嗪母核中的二价硫具有较强的还原,3,、与金属离子络合呈色,鉴别,母核中未被氧化的,S,原子,，可与金属离子如钯离子形成有色配位化合物。本法具有专属性，,其氧化产物砜及亚砜则无此反应,。,3、与金属离子络合呈色鉴别 母核中未被氧化的S原子,4,、紫外吸收,鉴别、含测,本类药物中的硫氮杂蒽母核为共轭三环的,系统，有较强的紫外吸收，在紫外光区一般有三个吸收峰，分别在,205nm,、,254nm,和,300nm,附近，最强锋多在,254nm,附近。,4、紫外吸收鉴别、含测 本类药物中的硫氮杂蒽母核为,a:,沉淀反应,:,取供试品,HCl,AgNO,3,白色凝乳状,分离沉淀,沉淀溶解,氨试液,稀硝酸,b:,氧化还原反应,:,供试品,二氧化锰,Cl,2,H,2,SO,4,使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色,5,、氯离子特性,鉴别,a:沉淀反应:取供试品HClAgNO3白色凝乳状分离,1,、性状,本品为白色或乳白色结晶性粉末；有微臭，味极苦；有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应 。在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚或苯中不溶。,熔点为,194,198,。,（二）实例分析,盐酸氯丙嗪的质量分析,1、性状（二）实例分析盐酸氯丙嗪的质量分析,2,、鉴别,盐酸氯丙嗪的质量分析,2、鉴别盐酸氯丙嗪的质量分析,3,、检查,（,1,）乙醇溶液的澄清度与颜色,盐酸氯丙嗪澄清度检查，主要控制其中游离的氯丙嗪。本类药物易被氧化呈色，溶液颜色的检查主要是控制其中氧化产物的量。,盐酸氯丙,嗪,0.50g,加水,10ml,溶解,如显浑浊，与,1,号浊度标准液,比较，不得更浓。,如显色，与黄色,3,号或黄绿色,3,号,标准比色液比较，不得更深，不,得显其他颜色。,应澄清无色；,3、检查（1）乙醇溶液的澄清度与颜色盐酸氯丙嗪澄清度检查，主,3,、检查,3、检查,控制合成的原料氯吩噻嗪和间氯二苯胺。,3,、检查,控制合成的原料氯吩噻嗪和间氯二苯胺。3、检查,4,、含量测定,（,1,）盐酸氯丙嗪原料药,非水滴定法,（,2,）盐酸氯丙嗪片、注射液,紫外可见,分光光度法,4、含量测定（1）盐酸氯丙嗪原料药非水滴定法,1,、非水滴定法,-,盐酸氯丙嗪原料,取本品,0.2g,，精密称定，加冰醋酸,10ml,与醋酐,30ml,溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（,0.1mol/L,）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每,1ml,高氯酸滴定液（,0.1mol/L,）相当于,35.53mg,的盐酸氯丙嗪。,4,、含量测定,1、非水滴定法-盐酸氯丙嗪原料取本品0.2g，精密称定,解析：,盐酸氯丙嗪侧链上的烃氨基具有碱性,中国药典,2015,版采用非水溶液滴定法测定含量。,解析： 盐酸氯丙嗪侧链上的烃氨基具有碱性中国药典,含量计算,V,：滴定时消耗高氯酸滴定液体积,ml,V,0,：空白试验消耗高氯酸滴定液体积,ml,F,：高氯酸滴定液的浓度校正因数,T,：滴定度,mg/ml,M:,供试品的取样量,g,含量计算V：滴定时消耗高氯酸滴定液体积 ml,紫外分光光度法,盐酸氯丙嗪片,4,、含量测定,取本品,10,片，除去糖衣后精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸氯丙嗪,10mg,），置,100ml,量瓶中，加盐酸溶液（,91000,）,70ml,，振摇使溶解，再用盐酸溶液（,91000,）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液,5ml,，置另一,100ml,量瓶中，加同一溶剂稀释至刻度，摇匀，在,254nm,的波长处测定吸光度，按,C,17,H,19,ClN,2,S,HCl,的吸收系数（ ）为,915,计算，即得。,盐酸氯丙嗪的质量分析,紫外分光光度法盐酸氯丙嗪片4、含量测定 取本品10,4,、含量测定,精密量取本品,2ml(,约相当于盐酸氯丙嗪,50mg),，置,250ml,量瓶中，用盐酸溶液（,91000,）稀释至刻度，摇匀，精密量取,10ml,，置,50ml,量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，于,1cm,吸收池中，在,306nm,的波长处测定吸光度，按,C,17,H,19,ClN,2,S,HCl,的吸收系数（ ）为,115,计算，即得。,紫外分光光度法,盐酸氯丙嗪注射液,盐酸氯丙嗪的质量分析,4、含量测定 精密量取本品2ml(约相当于盐酸氯丙嗪5,4,、含量测定,盐酸氯丙嗪注射液处方中加了,维生素,C,作抗氧剂,，以还原氯丙嗪红色自由基氧化产物。,维生素,C,在氯丙嗪的最大波长,254nm,处有吸收，因此，选用氯丙嗪次最大波长,306nm,作为测定波长,。,解析：,盐酸氯丙嗪的质量分析,4、含量测定 盐酸氯丙嗪注射液处方中加了维生素C作抗氧,含量计算,A,：供试品溶液的吸光度,：,百分吸光系数,V,：注射液的取样体积,ml,D,：稀释倍数,S,：标示浓度,含量计算A：供试品溶液的吸光度：百分吸光系数V：注射液的取,三、苯并二氮杂卓类药物分析,艾司唑仑,（一）结构与性质,地西泮,苯并二氮杂卓类药物为苯环与七元含氮杂环稠合而成的有机药物。,三、苯并二氮杂卓类药物分析艾司唑仑（一）结构与性质地西泮苯并,1,、弱碱性,（,1,）本类药物结构中，二氮杂卓七元环上的氮原子具有强碱性，不过与苯基并合使其碱性降低，在含量测定时不能用直接酸碱滴定法，需要用非水溶液滴定法测定。,（,2,）氮原子可以与某些有机碱沉淀试剂发生沉淀反应,地西泮,性质,1、弱碱性（1）本类药物结构中，二氮杂卓七元环上的氮原子具有,生物碱沉淀试剂反应,地西泮注射液的鉴别,:,本品,2ml,稀碘化铋钾试液,数滴,橙红色沉淀,生物碱沉淀试剂反应地西泮注射液的鉴别:本品2ml稀碘化铋钾试,2,、紫外吸收特性,本类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区有吸收。,地西泮,3,、硫酸,-,荧光反应,本类药物溶于硫酸后在,365nm,处显不同的荧光。,2、紫外吸收特性本类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区有吸,4,、水解性,二氮杂桌七元环在强酸性溶液中可水解，生成含有芳伯胺基结构的的二苯甲酮衍生物，其水解产物所呈现的某些特性可供鉴别。,如地西泮水解后得到甘氨酸，与茚三酮显色；氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮水解产物含有芳伯胺基。,地西泮,4、水解性 二氮杂桌七元环在强酸性溶液中可水解，生成含,5,、氯原子,地西泮,C,7,上的氯原子与苯环以共价键相连，结合较牢固，须首先用,氧瓶燃烧法,破坏，使有机结合的氯转化为游离的氯离子,供试品,20mg,稀硝酸,酸化,氧瓶燃烧法有机破坏,5,氢氧化钠溶液,1ml,溶液显氯化物的鉴别反应,吸收,缓缓煮沸,2,分钟,5、氯原子地西泮C7上的氯原子与苯环以共价键相连，结合较牢固,a:,沉淀反应,-,取供试品,HCl,AgNO,3,白色凝乳状,分离沉淀,沉淀溶解,氨试液,稀硝酸,b:,氧化还原反应,-,供试品,二氧化锰,Cl,2,H,2,SO,4,使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色,a:沉淀反应-取供试品HClAgNO3白色凝乳状分离,（二）实例分析,1,、性状,为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点为,130134,。,地西泮的质量分析,（二）实例分析1、性状地西泮的质量分析,即得盐酸氯丙嗪的质量分析课件,3,、检查,3、检查,3,、检查,3、检查,3,、检查,地西泮在合成过程中，若氮甲基化不完全，可能产生杂质去甲基地西泮，分解又可产生,2-,甲氨基,-5-,氯二苯酮等杂质，,中国药典,2015,版采用,HPLC,法检查地西泮原料、片、注射液中的有关物质。,解析：,3、检查地西泮在合成过程中，若氮甲基化不完全，可能产生杂质去,4,、含量测定,地西泮原料药,非水滴定法,地西泮片、注射液,HPLC,法,4、含量测定地西泮原料药非水滴定法地西泮片、注射液H,课堂活动,精密称定本品,0.1897g,，加冰醋酸与醋酐各,10ml,使溶解，加结晶紫指示剂,1,滴，用高氯酸滴定液（,0.1032mol/L,）滴定，至溶液显绿色，消耗高氯酸滴定液（,0.1032mol/L,）,6.43ml,。中国药典（,2010,年版）规定，每,1ml,高氯酸滴定液,(,0.1mol/L,),相当于,28.47mg,的,C,16,H,13,ClN,2,O,。本品按干燥品计算，含,C,16,H,13,ClN,2,O,不得少于,98.5,。已测得本品的干燥失重为,0.20%,。该供试品含量是否合格？,课堂活动精密称定本品0.1897g，加冰醋酸与醋酐各10ml,地西泮的百分含量,结论：,99.79,98.5%,，该地西泮供试品含量符合规定。,解析：,地西泮的百分含量 结论：99.7998.5%，该地西泮,紫外分光光度法,含量均匀度、溶出度,地西泮片剂的剂量较小，而紫外分光光度法灵敏度高，地西泮具有较强的紫外吸收，可用紫外,-,分光光度法测定其含量，用吸收系数法计算含量。,地西泮片的,含量均匀度,和,溶出度,采用,UV,法测定。,紫外分光光度法含量均匀度、溶出度 地西泮片剂的剂量较,地西泮片含量均匀度测定,地西泮片含量均匀度测定,地西泮片溶出度测定,地西泮片溶出度测定,该类药物是人工合成的含,4-,喹诺酮母核的抗菌药,（一）结构与性质,四、喹诺酮类药物,诺氟沙星,氧氟沙星,环丙沙星,该类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药（一）结构与性质,1,、酸碱两性,本类药物含有酸性的羧基和碱性的哌嗪基，呈酸碱两性，易溶于醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液中。,具有哌嗪基的药物还可与丙二酸、醋酐作用，生成有色物质,诺氟沙星,性质,1、酸碱两性本类药物含有酸性的羧基和碱性的哌嗪基，呈酸碱两性,2,、还原性,本类药物分子结构中的哌嗪基具有还原性，遇光易被氧化，颜色渐变深。,3,、紫外吸收特性,鉴别、含测,分子结构中有共轭体系，在一定的紫外光区有特征吸收。,性质,2、还原性 性质,1,、性状,本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；有引湿性 。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解；在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶 。熔点,218,224,（二）实例分析,诺氟沙星的质量分析,1、性状本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；有引湿,2,、鉴别,诺氟沙星的质量分析,2、鉴别诺氟沙星的质量分析,鉴别,TLC,或,HPLC,硅胶,G,薄层板,展开剂：,三氯甲烷,-,甲烷,-,浓氨溶液,(15:10:3),供,对,HPLC,：供试品溶液的,主峰的保留时间应与,对照品溶液主峰保留,时间一致。,鉴别TLC或HPLC硅胶G薄层板展开剂：供 对 HPLC,3,、检查,3、检查,诺氟沙星在生产过程中引入多种中间体杂质，为控制产品质量，应对其有关物质进行检查,中国药典,2015,版采用,HPLC,法,-,梯度洗脱法,进行检查,3,、检查,诺氟沙星在生产过程中引入多种中间体杂质，为控制产品质,4,、含量测定,诺氟沙星原料、软膏、胶囊、滴眼液,HPLC,诺氟沙星乳膏,紫外分光光度法,胶囊的溶出度检查,紫外分光光度法,4、含量测定,诺氟沙星原料含量测定,诺氟沙星原料含量测定,诺氟沙星乳膏含量测定,诺氟沙星乳膏含量测定,诺氟沙星乳膏含量测定,诺氟沙星乳膏含量测定,1,异烟肼发生银镜反应是因为其分子结构中有,A.,共轭系统,B.,吡啶环,C.,酰肼基,D.,酰胺基,2.,中国药典鉴别异烟肼的方法是,三氯化铁反应,B.,与硝酸银试液反应,C.,水解反应,D.,重氮化,-,偶合反应,3,中国药典测定异烟肼含量采用的方法是,HPLC,法,B.,紫外分光光度法,C.,非水滴定法,D.,碘量法,1异烟肼发生银镜反应是因为其分子结构中有,5.,中国药典收载异烟肼中游离肼的检查采用的方法是,纸色谱法,B.,薄层色谱法,C.,液相色谱法,D.,气相色谱法,7.,杂环类药物的制剂含量测定多采用,非水滴定法,B.,紫外分光光度法,C.,酸碱滴定法,D.,比色法,8.,杂环类药物的原料药含量测定多采用,非水滴定法,B.,紫外分光光度法,C.,酸碱滴定法,D.,比色法,9.,溴酸钾法测定异烟肼含量是因为其具有,弱碱性,B.,水解性,C.,氧化性,D.,还原性,5. 中国药典收载异烟肼中游离肼的检查采用的方法是,