嘧啶类抗肿瘤药物课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,嘧啶类抗肿瘤药物,嘧啶类抗肿瘤药物嘧啶类抗肿瘤药物嘧啶核苷酸的结构设计药物应优先选择U临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？,嘧啶核苷酸的结构,设计药物应优先选择,U,临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？,嘧啶核苷酸代谢,嘧啶类抗代谢药物,嘧啶核苷酸的代谢,本部分内容来自生物化学课本,生物合成,分解代谢,1.,嘧啶合成的元素来源,谷氨酰胺,Gln,天冬氨酸,Asp,3,1,6,5,4,1.1,尿嘧啶核苷酸的合成,谷氨酸,Glu,1.2,胞嘧啶核苷酸的合成,ATP,ADP,尿苷酸激酶,UDP,二磷酸核苷激酶,ATP,ADP,UTP,CTP,合成酶,谷氨酰胺,ATP,谷氨酸,ADP+Pi,1.3 dTMP,或,TMP,的生成,是在一磷酸水平上进行的。,胸腺嘧啶合成酶（,TS,）,2.,嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶碱,1-,磷酸核糖,嘧啶核苷酸,核苷,核苷酸酶,PPi,核苷磷酸化酶,嘧啶类抗代谢药物,参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学,抗代谢类抗肿瘤药的定义,通过干扰,DNA,合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。,抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的,-H,换为,-F,或,-CH,3,；将,-OH,换为,-SH,或,-NH,2,，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。,嘧啶类抗肿瘤药物,1.,尿嘧啶：较多,胸腺嘧啶：暂无,2.,胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨,1.,氟尿嘧啶类抗代谢物,5-,氟尿嘧啶 结构,氟尿嘧啶,C-F,键特别稳定，在代谢过程中不易分解；,氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。,1957,年由,Duschinsky,等合成，同年由,Curreri,及,Ausfield,首先试用于临床。,5-FU,体内过程,二氢尿嘧啶脱氢酶（,dihedrouridine dehydrogenase DPD,）,胸腺嘧啶合成酶（,TS,）,5-,氟二氢尿嘧啶（,DHFU,）,氟尿嘧啶核苷（,FUR,）,氟尿嘧啶脱氧核苷（,FUDR,）,胸苷磷酸化酶（,TP,）,Daniel B. Longley, D. Paul Harkin & Patrick G. Johnston 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies Nature,Reviews Cancer,2003,，,330-338,氟尿嘧啶作用机制,体内正常过程,胸腺嘧啶合成酶（,TS,）抑制剂,胸腺嘧啶合成酶（,TS,）抑制剂,氟尿嘧啶作用机制,5-FU,参与过程,作用机制机制小结,-DNA,5,FU,在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（,5,FUR,）及氟尿嘧啶脱氧核苷（,5-FUdR,），它们进一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧核苷（,5-FUdRP,）。,5-FUdRP,可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（,Thmidylate synthetase,，,TS,）活力，从而阻断,dUMP,甲基化形成,dTMP,的过程，产生“无胸腺嘧啶死亡（,thamihe-less death,）”，使细胞增殖停止于,S,期（,DNA,合成期）而死亡。,作用机制机制小结,-RNA,5-FU,在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并以伪代谢物的身份参与,RNA,的合成，从而干扰,RNA,的正常生理功能。,RNA,中以,rRNA,含量最多，,5-FU,参与,RNA,合成后，即可抑制内切酶催化反应，使,rRNA,前体物,45S,不能转变为正常的,28S,及成熟的,18S,产物，,mRNA,的功能（包括转录及翻译功能）亦均受到干扰 。,核糖体,RNA-rRNA,代谢,5-FU,在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢酶（,dihedrouridine dehydrogenase,）首先代谢为,5-,氟二氢尿嘧啶（,5-fluoro-dihydrouracil,），而后进一步代谢为,-,氟,-,丙氨酸,(-fuoro-alanine,）、尿素及,CO2,（,60,80,）。,5-FU,进入人体内后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素。,适应症,本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗；,用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；,可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗；,头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；,注射用氟尿嘧啶说明书：海南普利制药,联合用药,FOLFOX4 and mFOLFOX6,FOLFOX4,方案：第,1,天：静脉滴入,L-OHP 85 mg/m2,，,2 h,；第,1,、,2,天：静脉滴入亚叶酸钙,200 mg/m2, 2 h,且在每次注射后立即静脉推注,5-Fu 400 mg/m2,；第,1,、,2,天：,5-Fu,推注完毕后持续静滴,5-Fu 600 mg/m2,，,22h,；每,2,周重复。,FOLFOX6,方案：第,1,天：静脉滴入奥沙利铂,100 mg/m2,，,4 h,；静滴亚叶酸钙,400 mg/m2,，,2 h,；滴完后，立即静脉推注,5-Fu 400 mg,m2,；最后持续静滴,5-Fu 2400 mg/m2,共,46h,。每,2,周重复。,2-3,mFOLFOX6,方案：用药方法奥沙利铂,(OXA)85 mg/m2,，,d1,，静滴,2 h,；亚叶酸钙,200 mg/m2,，,d1,，静滴,2 h,；氟脲嘧啶,(5-Fu)400 mg/m2,，,d1,，,10 min,静推，继以,5-Fu 2 400mg/m2,持续静滴,46 h,，,d1,。,14 d,为,l,周期。,1. Toshio Shimizu Taroh Satoh Kenji Tamura Tomohiro Ozaki Isamu Okamoto Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa Oxaliplatin/ uorouracil/leucovorin (FOLFOX4 and modied FOLFOX6) in patients with refractory or advanced colorectal cancer: post-approval Japanese population experience. Int J Clin Oncol 2007,12:218223,Feng X,Li Y,Yuan X,Zhou Z,Chen Y,Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy.,Chen S,Oncol Lett.,2012,，,3 (4):781-786,Ilhan Hacibekiroglu et al. Comparative Analysis of the Efficacy and Safety of Oxaliplatin Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (Modified FOLFOX6) with Advanced Gastric Cancer Patients having a Good or Poor Performance Status.,Asian Pac J Cancer Prev,2015. 16 (6), 2355-2359,mFOLFOX6 protocol including oxaliplatin 85 mg/m 2 and LV 400mg/m 2 were given as a 2 hour intravenous infusion,followed by a 5 FU bolus of 400mg/m2 administered as a 10 min infusion and followed by 5 FU 2400mg/m 2 as a continuous infusion over 46 hours. The cycleswere repeated every 2 weeks,不良反应,消化道反应严重，表现为恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等;,骨髓抑制，白细胞减少多见；,静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛，坏死或蜂窝组织炎；,长期应用可致神经系统、皮肤等毒性；,长期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静脉炎等。,是否和菌群失调有关,1.,为什么骨髓抑制出现在,7,天以后？,2.,可否用灭活细菌刺激，升白细胞？,5-FU,小结,广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌,的化疗。,胃癌常用联合化疗方案中约,90%,含有,5-FU,5-FU,化疗的缺点,缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布,:,主要不良反应：骨髓、消化系统、,CNS,以及皮肤不良反应,半衰期短：,T1/2 = 10,分钟,需要持续静脉输注,需同增效剂四氢叶酸,(LV),同时使用,不可口服,增加住院费用，影响生活质量,在,1967,年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药物，,Tegafur,（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂，例如,1984,年研发的,UFT,（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少,5-FU,的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；,93,年合成的替加氟,S-1,（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和,DPD,酶抑制剂，来维持,5-FU,的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药，如,1976,年合成的,furtulon,（氟铁龙），,1992,年合成的卡培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。,5-FU,衍生物的发展,FT207,替加氟,氟尿嘧啶,FT207,替加氟, UFT,和,S1,的基本成分,1966,年合成,FT207,A 5-FU,的前体，主要在肝脏内由,P450,活化产生,5-FU,，后分布到全身,B,脂溶性提高，可以口服，毒性小于,5-FU,C,但由于,P450,酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大,1978,年日本报道优福定,UFT,FT207,U,（,1,：,4,）,由于尿嘧啶,(U),减少全身,5-FU,的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的,5-FU,浓度，使,5-Fu,在血和肿瘤组织中维持时间延长,在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度上抑制,5-FU,的代谢酶，减少,5-FU,的代谢，但代谢酶的抑制作用较弱。,替吉奥胶囊（,S-1,）,替吉奥胶囊的组成,强效,DPD,酶抑制剂,OPRT,抑制剂,吉美嘧啶,奥替拉西钾,替加氟,1,0.4,1,:,:,5-FU,的前药,吉美嘧啶,强效：吡啶类衍生物，抑制,DPD,活性较嘧啶类衍生物（如尿嘧啶）增强,200,倍,竞争性抑制：保证其良好的安全性,强效且竞争性抑制,DPD,对,5-FU,的分解，提高血中和肿瘤组织中,5-FU,的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对,5-FU,的敏感性,强效且竞争性抑制,DPD,抑制,5-FU,活化所需的,乳清酸磷酸核糖基转移酶（,OPRT),口服后,Oxo,倾向于在胃肠黏膜组织中分布，所以它可以选择性的抑制胃肠中的,OPRT,，抑制5-Fu磷酸化转变为5-F,UMP,阻断,5-FU,在胃肠道代谢所带来的毒副反应，如呕吐，腹泻等。而静脉输注分布广，不能降低,5-FU,引起的胃肠道毒副反应。,口服后,Oxo,在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的,OPRT,，对,5-FU,的抗肿瘤作用几乎没有影响,奥替拉西钾,S-1,用法及注意事项（,20mg,、,25mg,）,在日本用于晚期胃癌、头颈部癌、结直肠癌、乳腺癌。,用法：一天2次一次2粒 早晚饭后各服一次 28天为一疗效 休息14天,注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合并后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍。,唯一可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟,尿嘧啶药物,替代传统药物氟尿嘧啶药物的首选,胃癌以及其它实体瘤综合治疗的优化选择,安全性高，耐受性好,依从性佳，长期给药成为可能,替吉奥胶囊评价,增效减毒 更佳组合,双呋氟尿嘧啶,FD-1,本品也是氟尿嘧啶的潜效型衍化物。进入人体后，能逐步转化为氟尿嘧啶发挥作用，抗瘤谱与,FT207,相似。但本品口服后血浆、正常组织及肿瘤组织中的氟尿嘧啶水平均较,FT-207,为高，而且维持时间也长，为提高疗效提供了有利条件。,临床用于胃癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等。,卡莫氟,曾幼波,陈琴,.,抗癌新药,-,卡莫氟（,HCFU,）,J.,海峡药学,. 2003(02),本品系,氟尿嘧啶,潜型衍生物，口服后从肠道迅速吸收，在体内缓缓释出氟尿嘧啶，借氟尿嘧啶的抗代谢作用而发挥抗肿瘤作用。本品口服后有效血药浓度较氟尿嘧啶静注长久。抗瘤谱广，治疗指数高，对多种实验肿瘤有较好的抗肿瘤作用。临床上对胃癌、结直肠癌及乳腺癌有一定疗效，尤以结直肠癌的有效率较为突出。,1975,年日本合成，,1978,年临床试用，,1981,年批准上市,不依赖肝脏,去氧氟尿苷 氟铁龙,氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结直肠癌、乳腺癌的治疗；具有一定靶向作用。,1976,年合成，,1989,年在日本上市，,1994,年在我国和欧美国家注册。,卡培他滨,卡培他滨,阿糖胞苷,胞嘧啶核苷酸,小肠,肝,卡培他滨,5,-DFCR,5,-DFUR,CyD,5,-DFCR,5,-DFUR,5-FU,肿瘤,正常组织,希罗达,CyD,CE,希罗达,(,卡培他滨,),的作用机理,胸苷磷酸化酶,(TP),1. Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481.,2. Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917.,5,-DFCR,5-,脱氧,-5-,氟胞嘧啶核苷,5,-DFUR,5-,脱氧,-5,氟嘧啶核苷酸,CyD,胞嘧啶脱氨酶,CE,羧酸脂酶,胸苷磷酸化酶（,TP）,与肿瘤血管生成的关系,1.,已知,TP,酶与肿瘤血管生成因子为同一物质,2.,具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性,3.,与肿瘤关系,快速恶性生长相关,肿瘤浸润性生长相关,患者预后不良,Matsuura T et al. Cancer Res 1999;59:503740,Kitazono M et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797803,TP,酶在健康及肿瘤组织内活性分布,TP,活性(,g 5-FU/mg,蛋白/小时,),*,p0.05,0100200300400500,115,115,291,351,309,309,8,13,17,18,14,23,24,37,13,11,36,35,25,27,16,20,结直肠,胃,乳腺,宫颈,子宫,卵巢,肾脏,膀胱,胸腺,肝脏,肝脏(转移灶),(,n=),肿瘤组织,健康组织,Richard LS. Oncology 2000;Issue 9,肿瘤组织,5-FU,的浓度获得了特异性的提高,肿瘤组织,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,正常组织,3.2,21.4,血浆,5-FU,Schuller J et al.Cancer Chemother,Pharmacol 2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理，无脱发等不良反应，神经毒性发生率低。,卡培他滨常规用法,每日2500mgm,2,分两次口服 于饭后半小时用水吞服，连用两周，休息一周，3周为一疗程。,2.,胞嘧啶类抗肿瘤代谢药,改变了核糖结构的核苷类似物,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,胞嘧啶核苷酸,盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制,DNA,多聚酶及少量掺入,DNA,，抑制,DNA,合成。,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,吉西他滨,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,吉西他滨作用机制,在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（,dFdCDP,）及三磷酸核苷（,dFdCTP,）。,dFdCDP,和,dFdCTP,通过两种作用机制抑制,DNA,合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，,dFdCDP,抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成,DNA,所必需的三磷酸脱氧核苷（,dCTP,）的生成受到抑制。其次，,dFdCTP,与,dCTP,竞争掺入至,DNA,链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入,RNA,分子中。因此，细胞内,dCTP,浓度降低更加有利于,dFdCTP,掺入到,DNA,链中。吉西他滨掺入,DNA,链后，延伸的,DNA,链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制,DNA,链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入,DNA,链后引起细胞凋亡。,药物小结,药物名称,特点,氟尿嘧啶,作用直接，可局部应用，副作用大、口服首过作用明显,替加氟,口服吸收好，可通过血脑屏障，需肝脏活化，作用时间长,替吉奥,低毒高效,卡培他滨,靶向作用，需三步转化（容易受干扰）,吉西他滨,可直接作用于,DNA,，药效确切,谢谢大家！,谢谢！,