镇痛药专题知识宣教

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映,保护性警觉机能,许多疾病的常见症状,剧烈疼痛使病人感觉痛苦,引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命,1,镇痛药,对痛觉中枢有选择性,抑制,作用，使疼痛减轻或消除的药物,不影响意识,不干扰神经冲动的传导,不影响触觉及听觉等,2,麻醉性,镇痛药,（Narcotic Analgesics),麻醉作用及成瘾性,联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物,毒品（吗啡、可卡因、大麻）,3,珍爱生命，远离毒品,毒品可刺激大脑皮层产生,欣快感,及视、听、触等幻觉,用药后极短时间，可产生“,毒瘾,”,大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起,呼吸衰竭,而,死亡,4,镇痛药分类（按来源分）,吗啡生物碱 吗啡,半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡,哌啶类 哌替啶，芬太尼,氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬,吗啡烃类 布托啡诺,苯吗喃类 喷他佐辛,其他 布桂嗪，曲马多,内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽,全合成镇痛药,5,一、吗啡及其衍生物,典型药物,结构改造及衍生物,构效关系,6,（一）典型药物,吗啡Morphine,7,1、结构特点,1) 母核为多氢菲；,2) 由五个环组成；,3) 两个羟基；,4) 有五个手性碳；,（,5，6，9，13，14,）,天然品为左旋,；,5),5，6，14上的氢与乙胺链成顺式,4,5上的氧桥与乙胺链呈反式；,6) B/C顺式、 C/D反式 、C/E顺式；,8,几何异构,C-5、6、14上的氢与乙胺链呈,顺式,C-4，5的氧桥与的乙胺链为,反式,乙胺链,9,环的并合,B/C 环 顺式,C/D 环 反式,C/E 环 顺式,10,2、来源及发展,罂粟科（,papaveraccae,）植物,罂粟,未成熟果的浆汁,阿片中至少含有25种生物碱,Morphine含量最高,主要镇痛成分,11,12,阿片成分,吗啡10 %,可待因,0.5 %,蒂巴因,0.2 %,罂粟碱,1.0 %,那可丁,6.0 %,13,发展-Timeline,1900,1804,从阿片中提取分离得到纯品Morphine,1847,确定分子式为C,17,H,19,NO,3,1927,阐明,化学结构,1952,全合成成功,1968,证明绝对构型,14,工艺过程,阿片,滤液,提取液,碱液,粗品,精品,加热,过滤,溶剂提取,碱化分层,盐析,过滤,精制,成盐,水,生石灰,15,3、理化性质,酸碱性,还原性（氧化反应）,脱水及分子重排,鉴别反应,16,1）,酸碱性,Morphine为,两性物质,叔氮原子呈碱性,， pKa (HB,+,) 8.0,能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐,3位酚羟基显弱酸性,pKa 9.9,可与NaOH及Ca(OH),2,溶液成盐溶解,17,2）氧化反应,含,酚,及,氮,杂环易被氧化,吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,生成毒性较大的,伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡,空气中的,氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应,18,氧化产物,双吗啡（伪吗啡）,N-氧化吗啡,19,3）,脱水及分子重排,酸性溶液中脱水重排，生成,阿朴吗啡,对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作,催吐剂,20,阿朴吗啡的性质,具,邻苯二酚,(儿茶酚)结构，易被氧化,可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色,21,4）吗啡的鉴别反应,a.与,中性三氯化铁试液呈蓝色,酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因,b.与,甲醛硫酸,试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）,c.与,钼酸铵硫酸,溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Frhde反应）,22,4、代谢,N脱甲基变为,去甲基吗啡,去甲基吗啡活性低、毒性大,20%为游离型主要经肾脏排出,23,5、作用,作用阿片受体而发挥,镇痛、镇咳和镇静,作用；,用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；,缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；,24,作用机制,中枢阿片受体的激动剂,阿片受体分为,、,、,和四种亚型,不同受体兴奋产生各自的生物效应,25,Morphine的机制,Morphine是,、,、,三种受体亚型的激动剂,作用强度,26,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平+缩小减少+,脊髓水平+缩小减少+,脊髓水平+- - -+,- -散大 - -致幻,呼吸抑制,镇痛,瞳孔,胃肠运动,平滑肌痉挛,镇静,欣快,受体分型,27,（二）结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,28,1）羟基的改造,C3 OH,甲基化,可待因,镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；,C3 、C6 OH 乙酰化,海洛因,镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；,2) C7 、C8双键还原,氢吗啡酮,镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；,可待因,氢吗啡酮,海洛因,29,3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加,； （3-5碳取代基）,纳洛啡,（烯丙吗啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；,纳洛酮，,阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；,纳洛啡 纳洛酮,30,4）C6 、C14之间引入桥基,作用增强,埃托啡、二氢埃托啡,镇痛作用增强；,丁丙诺啡,（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用,二丙诺啡,（二甲啡）纯拮抗剂；,二氢埃托啡,丁丙诺啡,31,总结：,激动剂：,有镇痛作用，有成瘾性；,镇痛药,吗啡、海洛因、埃托啡；,拮抗剂：,无镇痛作用，无成瘾性；,解救吗啡类中毒,纳洛酮、,二丙诺啡,；,双重作用药物,（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂,）,：,有镇痛作用，成瘾性无或很低；,非成瘾性镇痛药,烯丙吗啡、丁丙诺啡；,32,（三）镇痛药的结构特征（构效）,分子中有一平坦的芳环；,有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；,有哌啶或类似于哌啶的空间结构,烃基突出于平面的前方。,33,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,34,三点结合的受体图象,受体,平坦的结构,镇痛药,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，能在生理,pH,下大部分电离为阳离子，,有哌啶或类似于哌啶,的空间结构。而烃基,突出于平面的前方,35,36,假说的缺陷,埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍,激动剂与拮抗剂的作用,37,38,二、合成镇痛药,分类,哌啶类 哌替啶，芬太尼,氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬,吗啡烃类 布托啡诺,苯吗喃类 喷他佐辛,其他 布桂嗪，曲马多,39,开链,苯基吡啶,吗啡烃,苯吗喃,40,（一）哌啶类,盐酸哌替啶（,杜冷丁,）,Pethidine Hydrochloride,41,1、结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,42,结构特点,相当于Morphine A、D环类似物,43,水解性,（酯）,酸催化下易水解,在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,2、理化性质,44,3、代谢,N去甲基，酯水解,主要代谢物为哌替啶酸、,去甲哌替啶,和去甲哌替啶酸,去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大,45,4、作用,本品为,阿片受体激动剂,用于各种剧烈疼痛的止痛，,镇痛活性仅为Morphine的1/10,成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短,口服效果较Morphine好,具解痉作用,46,5、同类药物,氮原子上基团改变,酯基的改变,环上取代基的引入等,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,47,（二）氨基酮类,盐酸美沙酮,Methadone hydrochloride,盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,48,1、结构命名,4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐,49,结构特点,开链化合物,具与Morphine的哌啶环(D)相似构象,羰基碳带部分正电荷,与氮上独电子对有亲核性,50,2、旋光性,一个手性碳,镇痛活性：左旋体（,-145） 右旋体,用外消旋体,51,3、鉴别反应,与生物碱鉴别试剂反应,与苦味酸产生沉淀；,与甲基橙试液生成黄色沉淀；,52,4、作用,为阿片受体激动剂,镇痛效果比Morphine、哌替啶强,左旋体镇痛作用20倍于右旋体,适用于各种剧烈疼痛,显著镇咳作用,作用特点：,毒性较大,有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小,成瘾性较小,临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗,（脱瘾疗法,）,53,5、代谢,N-氧化,N-去甲基化,苯环羟化,羰基的氧化、还原,54,5、同类药物(开链),盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗酰胺,55,（三）,吗啡烃类,结构特点：,保留吗啡的 A,B,C,D环,左啡诺 布托啡诺,左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；,布托啡诺,(,丁啡喃,),第二代混合型激动拮抗剂；,56,(四)苯吗喃类,喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,57,母环,3-苯并吖辛因,58,1、结构特点,保留吗啡结构中的A，B，D三环,环上6，11位甲基呈顺式构型,59,2、光学活性,三个手性碳，具旋光性 ，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍,用消旋体,60,3、理化性质,与三氯化铁反应呈黄色（酚羟基）；,可使高锰酸钾溶液退色（烯键）；,61,4、作用,阿片受体部分激动剂,大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用,用于镇痛,镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍,副作用小，成瘾性小,第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药,62,5、结构改造,变换氮原子上的取代基,63,其它苯吗喃类药物,非那佐辛,氟镇痛新,64,三、内源性镇痛性物质,阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质,65,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）,亮氨酸脑啡肽,（L-enkephalin）,甲硫氨酸脑啡肽,（M-enkephalin）,66,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似,与阿片受体结合后产生Morphine样作用,67,内啡肽（Endorphins）,拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用,随后又在垂体中分离出,-内啡肽（,-endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A）,现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种,68,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构,69,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药,阿片受体和受体亚型的发现,新的靶点,70,1.寻找专属性的受体激动,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与,受体结合，产生致幻等副作用,寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,71,2. 提高对,受体亚型的选择性,发现,受体具有可能微小差别的二种亚型,1,和,2,1,受体为纯镇痛受体,2,受体与一些副作用有关,如呼吸抑制作用等,寻找专属性的,1,受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,72,3. 新镇痛药靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点,可望得到新型无成瘾性的镇痛药,减少阿片类的用量和副反应,73,主要学习内容,重点药物：吗啡，哌替啶,吗啡的,结构、结构特点、性质,、,作用、,结构改造及改造产物；,镇痛药的结构特点,合成镇痛药的分类及代表药物,哌替啶、美沙酮的,结构,、,命名、作用、性质、代谢,74,谢谢！,75,