非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,有的放矢 精准打击,-,肺癌分子靶向治疗新进展,概 况,人的一生中患恶性肿瘤几率为,22%,2014,中国肿瘤登记年报,肺癌,5,年生存率,16.1%,含铂的,两药联合化疗方案,TP,方案,紫杉醇,+,顺铂,DP,方案,多西紫杉醇,+,顺铂,GP,方案,吉西他滨,+,顺铂,NP,方案,长春瑞滨,+,顺铂,AP,方案,培美曲塞,+,顺铂,EP,方案,依托泊苷,+,顺铂,IP,方案,依立替康,+,顺铂,化疗疗效已达到瓶颈,反应率,20%,靶向,治疗,针对,性,地瞄准一,个,靶位,在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。,靶向治疗,器官靶向,细胞靶向,分子靶向,精准医学,Precision Medicine,今晚,我提出 “精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。,-,贝拉克,侯赛因,奥巴马,2015.01.30,肿瘤分子靶向治疗,细胞信号传导通路,抗肿瘤血管形成,原癌基因和抑癌基因,细胞因子及受体,自杀基因等,肺癌驱动基因历史,1982,年第一个肺癌驱动基因：,Ras,(,鼠类肉瘤病毒癌基因,),突变,2004,年,EGFR,（表皮生长因子受体）突变,2007,年,ALK,（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变,2009,年以后,30,个驱动基因,HER2 PIK3CA,ROS1,MET BRAF FGFR,PTEN RET MEK,NRAS AKT1 DDR2 ,NSCLC,组织学分类及相关突变,Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested,Mutation found in 54% of tumors completely tested,NSCLC,在高加索人群驱动基因突变谱,Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.,美国,LCMC,肺腺癌结果,高加索人群,NSCLC,发生,EGFR,基因突变约占,20%,NSCLC,在亚洲人群驱动基因突变谱,中国检测结果,日本检测结果,EGFR,是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占,50%,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,EGFR,突变的优势人群,腺癌患者,EGFR,突变率,50%,不吸烟腺癌,EGFR,突变率,6070%,鳞癌患者,EGFR,突变率,10%,NSCLC,分子通路及潜在靶点,EGFR-TKI,作用机制,NSCLC,的个体化治疗时代已经到来,EGFR,厄洛替尼,(,获批,),易瑞沙,(,获批,),PF299804,阿法替尼,(BIBW2992),ALK,克唑替尼,(,获批,),LDK378,AP26113,AF802,ROS1,克唑替尼,HER2,PF299804,阿法替尼,(BIBW2992),PGFR,BGJ398,FP1039 (HGS1036),Ponatinib,(AP24534),GGFR/,PDGFRA/,VEGFR,BIBF1120,帕唑帕尼,Lenvatinib,(E7080),Brivanib,(BMS-582,664),多韦替尼,(TKI258),PDGFRA,MEDI575,IMC-3G3,PI3K,BKM120,PX-866,GDC-0941,SAR245408,PI3K/,MTOR,GDC-0980,BEZ235,SAR245409,MEK,MEK162,GDC-0973,曲美替尼,MSC1936369B,STAT3,OPB51602,AKT,MK2206,Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.,2005.02.25,2007.03.17,2011.06.07,2013.01.22,NO MEAT NO TREAT !,分子靶向药物效果？,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98.,2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.,3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO.,4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594,含铂两药化疗,未经选择患者,(N=1207),1,JMDB,顺铂,/,培美曲塞,非鳞癌患者,(N=618),2,IPASS,卡铂,/,紫杉醇,腺癌、不,/,少吸烟患者,(N=608),3,NEJ002,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变,患者,(N=114),4,WJTOG3405,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变,患者,(N=86),5,中位生存期,(,月,),8.0,11.8,17.4,27.7,30.9,0,5,10,15,20,25,30,35,未经选择人群,临床特征,选择人群,基因靶点,选择人群,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者,OS,279,例,(28%),伴驱动,基因,突变患者的,数据,用于选择靶向治疗或入组靶向研究,在有后续临床随访信息的,938,例患者中，总生存分析如下：,中位生存时间,(,年,),伴驱动突变没有接受靶,向治疗的患者,(,n=313),伴某种驱动突变接受,靶向治疗的患者,(,n=264),不伴驱动突变,的患者,(n=361),P50%,I,期临床调整为入选,AKL+ NSCLC,ALK+ NSCLC,患者的,III,期临床开始,在,NEJM,首次发表,Crizotinib,治疗,ALK+ NSCLC,的,临床数据,美国,Crizotinib,被批准用于治疗,ALK+,的,NSCLC,患者,ROS-1,融合基因：在,NSCLC,中发生率,1%,年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌,与其它驱动基因无重叠,靶向药物代表：克唑替尼,检测其它突变基因,ROS,融合基因：,FISH,ROS,融合基因：,IHC,检测方法：直接测序法，,ARMS,法,检测其它突变基因,化疗,EGFR,野生型怎么办？,IPASS,研究,0,4,8,12,16,20,24,随机化时间,(,月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,概率,吉非替尼,EGFR M+ (n=132),吉非替尼,EGFR M- (n=91),卡铂/紫杉醇,EGFR M+ (n=129),卡铂/紫杉醇,EGFR M- (n=85),检测方法：直接测序法，,ARMS,法,检测其它突变基因,化疗,靶向治疗,1015%,？,（探针扩增阻滞突变系统法）,EGFR,野生型怎么办？,77%,大多数患者在,1,月左右,多 久 能 起 效 ？,75%,对,TKI,有效,25%,原发耐药,敏感性与突变位点有关,EGFR,突变患者靶向治疗药物,一定有效吗？,NSCLC,中,EGFR,酪氨酸激酶区突变,Nature Review 2007, 7:169,-3-,抗药性突变,敏感性突变,组别,突变类型,所占比例,对吉非替尼敏感性,1,Exon,19 deletions; L858R,90%,敏感,2,T790M/deletions;,T790M/L858R;,G719X; L861Q; S768I,7%,敏感,，数据,有限,3,T790M alone;,Exon,20 insertions;,other mutations,3%,不,敏感,EGFR,突变类型与吉非替尼敏感性,靶向联合化疗,VS,靶向插入化疗,研究,方案,RR(%),TTP,（,月）,P,值,OS,（,月）,P,值,INTACT I,TC +,吉非替尼,250mg,30.4,5.3,p=0.456,9.8,p=0.763,TC +,吉非替尼,500mg,30,4.6,8.7,TC,28.7,5,9.9,INTACT II,GP +,吉非替尼,250mg,51.2,5.8,p=0.056,9.9,p=0.638,GP +,吉非替尼,500mg,50.3,5.5,9.9,GP,47.2,6,10.9,TRIBUTE,TC +,厄洛替尼,22,5.1,p=0.36,10.6,p=0.95,HR=0.995,TC,19,4.9,10.5,TALENT,GP +,厄洛替尼,32,7.9,p=0.74,HR=0.98,10,p=0.49,HR=1.06,GP,30,5.4,10.2,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,化疗,和,EGFR-TKI,同步联合未见临床获益,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88,TKI,诱导肿瘤细胞停滞于,G1,期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗,靶向？,）。,Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88,插入治疗,FASTACT-II,(CTONG0902),主要终点：,PFS (,独立审查委员会评估,),次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的,OS,、,ORR,、缓解持续时间、,TTP,、,16,周未进展率、安全性、,QOL,283,例,(62.7%),标本适用于进行生物标记物分析,241,例进行了,EGFR,突变检测；,210,例患者,EGFR,突变状态未知,安慰剂,厄洛替尼,150mg/d,既往未经治疗的,IIIB/IV,期,NSCLC,PS 0-1,分,(n=451),1:1,R,PD,吉西他滨,1250mg/m,2,(d1,8)+,顺铂,75mg/m2,或卡铂,AUC=5 (d1)+,安慰剂,(d15-28),Q28d,6,个周期,(n=225),吉西他滨,1250mg/m,2,(d1,8)+,顺铂,75mg/m,2,或卡铂,AUC=5 (d1)+,厄洛替尼,150mg/d (d15-28),Q28d,6,个周期,(n=226),PD,分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案,研究治疗,维持阶段,筛查,研究后,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,全组,检测患者,EGFR,突变状态,厄洛替尼,(n=49),安慰剂,(n=48),厄洛替尼,(n=69),安慰剂,(n=67),* n=8:,1,例,T790M(,接受安慰剂,),；,1,例,S768I(,接受安慰剂,),；,6,例,20,外显子突变,(2,例接受厄洛替尼，,4,例接受安慰剂,),研究中,EGFR,的突变状态,*,突变,型,亚组的,PFS,与,OS,HR=0.25 (0.16-0.39),P0.0001,RR: 83.7%,vs,14.6%,HR=0.48 (0.27-0.84),P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,时间,(,月,),PFS,GC-E (n=49),GC-P (n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,时间,(,月,),GC-E (n=49),GC-P (n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,PFS,OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,少：皮疹，腹泻,其它：罕见间质性肺炎,靶向治疗的副作用,NEJ002,：,易瑞沙,显著提高,生活质量,和改善相关症状,改善率,(%),P0.001,P0.001,Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELCC.,靶向药物会产生耐药性吗？,怎么处理？,EGFR-TKI,：单药用于晚期治疗无法根治,疾病,分期,药物,中位,TTP,参考文献,CML,原,始细胞危象,伊马替尼,10,月,Sawyers et al, 2002,(,缓解持续,),GIST,晚期,伊马替尼,17,月,Heinrich et al, 2004,(,无事件生存,),肺癌,晚期,吉非替尼,/,厄洛替尼,9-10,月,Mitsudomi,et al, 2009,Rosell,et al, 2012,肺癌,晚期,克唑替尼,10,月,Camidge,et al, 2011,黑色素瘤,晚期,Vemurafenib,7,月,Sosman,et al, 2012,三种临床失败模式,57.3%,(130/227),24.2%,(55/227),18.5%,(42/227),爆发进展,:,缓慢进展,局部进展,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,疾病控制,3,个月,与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加,症状评分达到,2,疾病控制,6,个月,与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加,症状评分达到,1,疾病控制,3,个月,孤立性颅外进展或颅内进展,症状评分达到,1,EGFR-TKI,治疗,NSCLC,失败,爆发进展,化疗,缓慢进展,局部进展,持续,TKI,治疗,持续,TKI,治疗,+,局部治疗,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（,2013,版）,临 床 实 践,61,名,EGFR M+,获得性耐药患者准备参加,MSKCC,的临床试验,EGFR-TKI,停药后的疾病,“,复燃,”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,7,21,天,洗脱期,临床试验,14 disease flare,47 completed washout,mPFS,19,个月,Chaft, et al.,Clin,Cancer Res 2011,2,3,%,发生疾病快速进展导致住院或死亡（,flare,）,中位发生时间：停药后,8,天,仍有依赖,TKI,控制的肿瘤,EGFR-TKI,耐药的机制,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,同时有,EGFR,扩增,机制不明,SCLC,转化,T790M,EGFR-TKI,获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR,靶基因改变,60%,旁路激活,20%,机制不明,15-20%,EGFR-TKI,耐药机制,第三代,EGFR-TKI,：针对,T790M,研究,吉非替尼,&,厄洛替尼,阿法替尼,&,Dacomitinib,AZD9291 &,CO-1686 &HM 61713,野生型,EGFR,+,+,+,突变型,EGFR,+,+,+,EGFR,“门卫”,耐药突变,(T790M),-,+,+,对活化突变有效,但耐药性增加,剂量限制性毒性,阻止了剂量递增,以抑制,T790M,对活化突变和,T790M,均有高度活性,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,其他耐药基因对应化合物的研发进展,机制,发生率,可能的治疗,正在进行的研究,MET,扩增,5-11%,Cabozantinib,+,厄洛替尼,LY2875358,厄洛替尼,INC280+,吉非替尼,II,期,(NCT1866410),II,期,(NCT01900652),IB/II,期,(NCT01610336),HER2,扩增,12-13%,高剂量间插式阿法替尼,Dacomitinib,Ib,期,(NCT01647711),III,期,(NCT1000025),(vs.,安慰剂，,预设,EGFR,突变亚组分析,),PIK3CA,突变,0-5%,间插式,Dacomitinib,BKM1120+,吉非替尼,BKM1120+,厄洛替尼,II,期,(NCT01858389),I,期,(NCT01570296),II,期,(NCT01487265),ERK,扩增,NA,Selumetinib,+,吉非替尼,IB/II,期,(NCT02025114),BRAF V600E,1%,CRC,中：,BRAF,抑制剂,+EGFR,抑制剂,Cancer Month 00, 2014,更多的靶向药物被写入指南,盲目靶向治疗？,各种原因无法活检怎么办？,突变状态未知患者的,PFS,HR (95% CI) = 0.68 (0.58,0.81) p0.0001,386,137,43,12,2,0,394,67,14,1,0,0,234,251,0,4,8,12,16,20,24,随机化时间,(,月),吉非替尼,C / P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,概率,患者数,:,吉非替尼,(n= 386),卡铂/紫杉醇,(n=394),ITT,人群,盲目靶向治疗：建议优势人群,体液活检,各种原因无法活检怎么办？,用癌性胸水检测,EGFR,突变,EGFR,突变状态,ARMS,total,+,-,测序法,+,3,0,3,-,5,15,20,total,8,15,23,*,用肺腺癌胸水中细胞检测,EGFR,突变,* Kimura et al. Cancer,Sci,2006; 7 (7):642-648,EGFR,突变检出率,: ARMS,法,35%,；测序法,13%,*,用胸水中细胞及无细胞液同时检测,EGFR,突变,样本数,EGFR,缺失或,L858R,突变数,(,率,),沉淀细胞,无细胸液,突变富集,PCR,法,26,13,50%,13,50%,测序法,6,23%,6,23%,EGFR,突变检测,:,细胞成份与无细胞液均可，突变富集,PCR,法比测序法敏感,*Zhang et al. Lung Cancer 2008; 60:175-182,用胸水检测肿瘤,EGFR,突变需要敏感方法,用胸水中细胞及无细胞液均可检测,EGFR,突变，且检出率基本相同,目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与 特异性尚无结论,Cancer Sci. 2006;97(7):642-8.,Int J Cancer. 2006;119(10):2353-8.,Chang Gung Med J. 2006;29(4):373-9.,Br J Cancer. 2006;95(10):1390-5.,J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(9):1341-7.,国内外胸水标本,EGFR,检测的研究,作者,国家,/,地区,病例数,EGFR,突变率（,%,）,Kimura H,日本,24,33%,Soh,J,日本,61,26%,Hung MS,台湾,29,41%,Kimura H,日本,43,25.6%,Jian,G,中国,32,28.1%,用外周血,cfDNA,检测肿瘤,EGFR,突变,EGFR,突变状态,血清,Total,+,-,肿瘤组织,+,6,2,8,-,1,33,34,Total,7,35,42,敏感性,: 75%;,特异性,: 97%.,（注：肿瘤组织为测序法检测）,ARMS,法检测,cfDNA,中,EGFR,突变,Kimura et al. Br J Cancer 2007; 97(6): 778-784,EGFR,突变状态,血浆,Total,+,-,肿瘤组织,+,15,4,19,-,0,16,16,Total,15,20,35,数字,PCR,检测,cfDNA,中,EGFR,突变,敏感性,: 79%;,特异性,: 100%.,（注：肿瘤组织为数字,PCR,及测序法检测）,Yung et al.,Clin,Cancer Res 2009;15(6): 2076-2084,EGFR,突变状态,血浆,Total,+,-,肿瘤组织,+,63,14,77,-,16,137,153,Total,79,151,230,PCR/,dHPLC,检测,cfDNA,中,EGFR,突变,敏感性,: 82%;,特异性,: 90%.,Bai,et al. J,Clin,Oncol,2009; 27:2653-2659,用外周血,cfDNA,检测肿瘤,EGFR,突变,T790M,突变率：,36/66(54.5%),Zheng D, et al. 2014 ASCO Abstract 11049.,检测标本,66,例,NSCLC,患者,PD,后血浆,cfDNA,其中部分患者未,PD,时血浆,cfDNA,研究终点：,T790,突变率,数字,PCR,法检测,T790M,突变,16.7%,（,6/36,）例仅有,T790M,突变，,83.3(30/36),例,T790M,突变和敏感突变共存,9.1%,（,6/66,）患者仅有,EGFR,敏感突变,36.4%,（,24/66,）患者未检测到,EGFR,突变,T790M positive rate:54.5%(33/36),展 望,体 液 活 检,痰液？,肺泡灌洗液？,尿液？,尿液循环肿瘤,DNA,中动态检测,EGFR T90M,22,个接受,EGFR-TKI,治疗患者中,15,人（检出率,68%,）尿液中检测到,T790M,突变（二代测序法）,其中,10,人组织中也检出,T790M,突变,T790M,早于影像学进展,3,个月就能在尿液中检测到,Hatim,H,etal,. 2015ASCO abstract:8081,肺腺癌新的融合基因,KIF5B-RET,33,岁，非吸烟，,EGFR&KRAS&ALK,均（,-,）,新发现存在,KIF5B-RET,融合基因表达,肺腺癌发生率,4.3%-8%,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(,纤维母细胞生长因子受体,),：约,20%,肺鳞癌发现,FGFR1,扩增,PI3KCA(,磷脂酰肌醇,3,激酶,),：约,3%,肺鳞癌发生突变,AKT1,：肺鳞癌突变率,1%-7%,PDGFR,：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗,PDGFR,抗体,SOX2,（性别决定区域,Y,基因,2,盒）：约,20%,肺鳞癌可见,SOX2,扩增,已经上市或正在研发的靶向药物,晚期,NSCLC,一线治疗的过去、现在和将来,过去,现在,将来,感谢您的聆听,期待您的分享,