镇痛药主题知识小讲课

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。,既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。,剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。,控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。,概 述,躯体痛（Somatic pain)：快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。,内脏痛（Visceral pain)：对牵张、炎症刺激敏感。,神经痛 (Neuropathic pain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。,概 述,疼痛的感觉传入,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB),经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤,阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨,酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。,镇痛药,（,Analgesics,),在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地 缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。,按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。,镇痛药（Analgesics),主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称麻醉性镇痛药,属本章叙述范围。,作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用,解热、镇痛、抗炎药，属第十九章内容。,药物依赖性（Drug dependence),药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。,身体依赖性（Physical dependence),长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。,成瘾性（Addiction),药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。,阿片受体激动药,药理作用,1. CNS系统, 镇痛镇静：,选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。,激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。,对多种疼痛有效（对钝痛的作用,锐痛）。,药理作用, 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。, 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO,2,张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因。,药理作用, 缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔 缩小，针尖样为其中毒特征。,(5) 其他:,兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。,抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素,促肾上腺皮质激素释放因子,药理作用,2.平滑肌, 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。, 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹 部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。,(3) 大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。,(4) 提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。,(5) 降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用， 延长产程，产妇禁用。,药理作用,3.心血管系统,扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。,这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和,扩张外周血管等作用有关。,(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸,抑制，CO,2,潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损,伤，颅内压高者禁用。,4.其他,抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。,阿片受体,丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高,与痛觉的感受和整合有关。,边缘系统及蓝斑核密度最高与情绪、精神活,动有关。,中脑盖前核与缩瞳有关。,延脑的孤束核与咳嗽反射有关。,脑干极后区与恶心呕吐有关。,迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,孤儿阿片受体,孤儿阿片受体（,N/OFQ,受体，,Nociceptin,Orphanin Receptor,）,特异性配体为：孤啡肽（,Orphanin,，,OFQ,或,FQ,）,孤儿阿片受体孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经 系统，与其他阿片受体的分布相似。,参与痛觉感受和调控：脑内孤儿阿片受体孤啡肽具有明显的抗阿片作用；脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。,镇痛机制,痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放,Glu,和,SP,，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。,脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过,G,蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进,K,+,外流、减少,Ca,2+,内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,镇痛机制,吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。,作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,镇痛机制,体内过程,1.吸收：胃肠给药，首过消除大，生物利用度低。皮 下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。,2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，小量进入血脑屏障。,3. 代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。,4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和胆汁 (孕妇、哺乳期妇女禁用） 。,临床应用,1. 镇痛：作用强、中枢性镇痛作用。,用于各种原因的疼痛。,因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效。,急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、 骨折、晚期肿瘤等。,对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效。,临床应用,2. 心源性哮喘辅助治疗:, 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。, 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。, 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。,3. 止泻 阿片酊单纯性腹泻,不良反应,1. 治疗量：恶心、呕吐、便秘等。,2. 用量过大，急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹,。,抢救：人工呼吸、给氧、纳洛酮。,3. 耐受性及成瘾性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,耐受性和成瘾性机制,可能与神经组织对吗啡产生的适应（adaptation）有关,细胞水平的发生机制可能为：,阿片受体去敏感（,desensitization,）,受体内陷（,internalization,）,受体下调（,downregulation,）,腺苷酸环化酶激活,可待因（Codeine),作用与吗啡相似，但强度较弱。,镇痛作用为吗啡的,1,10,左右。,镇咳作用为吗啡的,1,4,左右。,用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。,哌替啶（pethidine),度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine),药理作用：,1. 镇痛镇静。（镇痛强度为吗啡的17110）,2. 没有便秘，也无止泻作用。,3. 对妊娠末期子宫不对抗催产素作用。不延长产程,4. 可引起体位性低血压，颅内压升高。,哌替啶（pethidine),临床应用：,镇痛。替代吗啡用于各种剧痛（创伤、术后、癌症）、绞痛（与解痉药合用）、分娩痛（产前不用）,心源性哮喘和肺水肿,麻醉前给药：镇静、诱导麻醉,人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）,美沙酮（methadone）,与吗啡比较，镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。,口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，,适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。,芬太尼（,fentanyl,）：强效镇痛药（吗啡,80,100,倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。,阿法罗定（安那度）：短效镇痛药，用于小手术。,二氢埃托啡（,dihydroetorphine,）：强效镇痛药，是吗啡的,500,1000,倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。,共同特点：,大多数具有部分激动药特点,有些药物对某些受体亚型是激动药，而对另外一些亚型是拮抗药。,以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神病副作用。,阿片受体部分激动药,镇痛作用：激动受体和阻断受体。强度为吗啡的13。用于各种慢性疼痛。,没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。,大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关),剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等 。,喷他佐辛(pentazocine，镇痛新),：激动；,：弱阻断,镇痛效力、呼吸抑制：吗啡的,3.5-7,倍,增加血管阻力，增加心脏作功,对急性疼痛效果比慢性疼痛好,用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛,布托啡诺：（Butorphanol）,受体弱激动药，,NA,、,5-HT,再摄取抑制药,镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半，呼吸抑 制较弱，无明显心血管、胃肠道作用,适用于中、重度疼痛,其他镇痛药曲马朵（Tramadol),为延胡索乙素的左旋体。,有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。,对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤性和癌性疼痛效果较差。,用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。,罗通定（Rotundine),对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：,临床应用：,治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制,诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状,试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等,实验研究工具药,同类药：纳曲酮,阿片受体阻断药纳洛酮（Naloxone）,