静息心率--慢心衰治疗的新靶点

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处可编辑母版标题样式,单击此处可编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,静息心率,-,慢性心衰治疗的新靶点,2,主要内容,心衰治疗现状,静息心率加快：危险标志物还是危险因素 (Risk Marker or Risk Factor?,伊伐布雷定：心衰治疗的新进展,3,心衰患者,5,年生存预后差于肿瘤,Eur J Heart Fail,.,2001; 3: 31522,随访时间月,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,累积生存率,随访时间月,女性,男性,乳腺癌,心梗,肠癌,卵巢癌,心衰,肠癌,膀胱癌,心梗,前列腺癌,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,心衰,回忆性分析，在苏格兰医院初诊16224例男性+14842例女性入院患者，随访5年,4,英国国家心血管预后研究所 (NICOR)心衰审计报告2021,2021年3月至2021年4月间入选的36,504例心衰患者随访调查,0,60,120,180,240,300,360,100,80,70,60,50,RASI+,受体阻滞剂,RAS抑制剂RASI,未经药物治,疗,心力衰竭出院后,1,年总体死亡率高达,33,%,常规治疗后心衰死亡风险接近,30%,90,5,心衰患者生活质量差，与透析患者类似,Heart 2002;87:235241,n=205,充血性心力衰竭患者,应用SF-36问卷36项简化健康调查问卷，最常用的心衰生活质量问卷之一，评分越低生活质量越差进行生活质量评估,充血性心力衰竭,重度抑郁,透析,肝炎,正常人群,心衰患者运动功能及体力活动限制显著下降，甚至低于透析、病毒性肝炎、重度抑郁患者,SF-36,量表评估内容：,PF,：躯体活动,RP,：躯体活动受限导致的角色限制,BP,：身体疼痛,GH,：一般情况,VT,：活力,SF,：社交活动,RE,：情感问题导致的角色限制,MH,：心理健康,PF,RP,BP,GH,VT,SF,RE,MH,SF-36,分数,(%),100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,6,主要内容,心衰治疗现状,静息心率加快：危险标志物还危险因素,(Risk Marker or Risk Factor?),伊伐布雷定：心衰治疗的新进展,7,静息心率加快：,危险标志物还是危险因素,(,Risk Marker or Risk Factor)?,流行病学关系：心率增加和心血管事件相关？,机理：病理生理机理是否能解释？,预测性：是否可以预测人群事件风险？,独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在？,干预治疗是否能降低事件？,modified from Chatterjee K, et al,Cardiology.,Vol 2. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991,Adapted from Aboyans V, et al.,J Clin Epidemiol,. 2006;59:547-558.,上述文献发表时间跨越25年，总共超过155 000例患者，随访836年,Chicago Gas Company ,80,1 233 M15,年,94 vs. 60 bpm 2.3,Chicago Heart Ass.Project ,80,33 781 M&W 22,年,90 vs. 100 vs. 90 vs. 90 bpm,缺血性心脏病死亡,3.3,Spandau ,97,4 756 M&W,12,年,猝死,5.2 per 20 bpm,Benetos ,99,19 386 M&W,18.2,年,100 vs. 60 bpm M: 2.2 W: 1.1 (ns),Castel ,99,1 938 M&W,12,年,5th vs. 3rd quintile M: 1.6 W: 1.1,Cordis ,00,3 257 M,8,年,90 vs. 84 vs. 94 vs.80 vs. 80 bpm 55y:1.3,Matiss ,01,2 533 M,9,年,per 20 bpm: 1.5 90 vs. 75 bpm),研究名称,人群,随访时间,心血管死亡相对风险（,RR,）,流行病学证据：,静息心率加快,心血管死亡风险增加,法国队列研究The French cohort study ，n=19386),Benetos A, et al.,Hypertension.,1999;33:44-52.,男性: 全因死亡,(n=12123),女性: 全因死亡,(n=7263),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,生存概率,随访 (年),1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,P,1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,生存概率,随访 (年),1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,P,HR60,60,HR80,80,100 bpm,静息心率增快：,与男性,/,女性总死亡和,心血管死亡风险正相关,Benetos A, et al.,Hypertension.,1999;33:44-52.,Women: all-cause mortality,(n=7263),Survival probability,Follow-up (years),5,7,9,11,13,15,17,19,21,P,Kolloch R, et al. Eur Heart J. 2021;29:1327-1334.,INVEST,研究，,22 192,例冠心病患者；随访年,50,20,10,40,30,0,60,0, 50, 50 to,55, 55 to 60 to,65, 65 to,70, 80 to,85, 85 to,90, 70 to,75, 75 to,80, 90 to,95, 95 to,100, 100,终点事件全因死亡，非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中,危险比HR,随访期内平均心率,(bpm),不良预后发生率,(%),危险比估计值,高血压合并冠心病：,心率与预后关系,Lechat P, et al.,Circulation,. 2001;13:1428-1433.,18,6,2,0,4,8,10,12,14,16,不同心率心衰患者1年死亡率比较,基线心率,72,bpm,7284,bpm,抚慰剂组,n=1268例慢性心力衰竭患者,1,年死亡率 %,静息心率加快：,危险标志物还是危险因素,(,Risk Marker or Risk Factor)?,流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关？,机理：病理生理机理是否能解释？,预测性：是否可以预测人群事件风险？,独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在？,干预治疗是否能降低事件？,modified from Chatterjee K, et al,Cardiology.,Vol 2. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991,心率增快与心血管疾病,心率,心肌耗氧量,舒张期,NA,合成,心室重构,斑块形成,斑块破裂风险,左室充盈,心输出量,冠脉血供,心绞痛,/,冠心病,慢性心力衰竭,剪切应力,内皮受损,Arnold JM et al, Can J Cardiol 2021;24(Suppl. A):3A-8A,心率增快的致病机制有可靠的解释,心率,心动过速心肌病,心力衰竭,高血压,冠心病,心律失常,脑血管病,静息心率加快：,危险标志物还是危险因素,(,Risk Marker or Risk Factor)?,流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关？,机理：病理生理机理是否能解释？,预测性：是否可以预测人群事件风险？,独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在？,干预治疗是否能降低事件？,modified from Chatterjee K, et al,Cardiology.,Vol 2. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991,基线心率能够预测心衰预后！,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,Months,87 bpm,8,0 to 87 bpm,75 to 80 bpm,72 to 75 bpm,70 to 72 bpm,P,0.001,达到主要复合终点的患者(%),心率每增加,1bpm,心血管死亡及心衰入院风险增加,3%,静息心率加快：,危险标志物还是危险因素,(,Risk Marker or Risk Factor)?,流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关？,机理：病理生理机理是否能解释？,预测性：是否可以预测人群事件风险？,独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在？,干预治疗是否能降低事件？,modified from Chatterjee K, et al,Cardiology.,Vol 2. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991,伊伐布雷定组主要复合终点：根据治疗,28,天的心率情况,75 bpm,70-75 bpm,60-65 bpm,65-70 bpm,60 bpm,发生主要复合终点事件的患者(%),Months,0,6,12,18,24,30,Day 28,50,40,30,20,10,0,根据多因素回归分析，伊伐布雷定获益源于心率的降低,静息心率加快：,危险标志物还是危险因素,(,Risk Marker or Risk Factor)?,流行病学关系：心率增加和心衰、冠心病事件相关？,机理：病理生理机理是否能解释？,预测性：是否可以预测人群事件风险？,独立性：排除其他干扰因素后相关性是否存在？,干预治疗是否能降低事件？,modified from Chatterjee K, et al,Cardiology.,Vol 2. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991,70% 的受试者使用伊伐布雷定的剂量为,7.5 mg bid,0,2 周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,月,90,80,70,60,50,67,75,75,80,64,心率bpm,抚慰剂,伊伐布雷定,SHIFT试验：,伊伐布雷定有效降低心衰患者的静息心率,Lancet. 2021 Sep 11;376(9744):875-85.,21,伊伐布雷定使主要终点事件风险降低,18%,累积发生率 (%),HR,=, 95%CI:,p,0,6,12,18,24,30,40,30,20,10,0,18%,抚慰剂,伊伐布雷定,月,主要终点事件：心血管源性死亡及因心衰恶化而入院,3个月,Lancet. 2021 Sep 11;376(9744):875-85.,6558例EF70bpm的慢性心衰患者,22,伊伐布雷定主要终点获益,:,源于心衰住院及死亡率的显著降低,0,6,12,18,24,30,30,20,10,0,26%,p,累积心衰入院率 (%),月,抚慰剂,伊伐布雷定,0,6,12,18,24,30,10,5,0,p,累积心衰死亡率 (%),月,抚慰剂,伊伐布雷定,26%,心衰入院,率,心衰死亡率,Lancet. 2021 Sep 11;376(9744):875-85.,23,静息心率加快：慢性心衰的危险因素！,危险因素评估标准,静息心率增快,相关性,+,合理性,+,预测性,+,独立性,+,干预收益,+,主要内容,中国心衰治疗现状,静息心率加快：危险标志物还危险因素,(Risk Marker or Risk Factor?),伊伐布雷定：心衰治疗的新进展,25,细胞外,关闭,开放,抑制,Na,+,伊伐布雷定,细胞内,伊伐布雷特异性作用于开放的f通道：,发挥平安阀作用,伊伐布雷定进入开放的f通道孔洞，与通道内部的结合位点结合,在心率快时(f通道开放增加)发挥更大的疗效,在心率减慢时如5560bpm，f通道大量关闭，伊伐布雷定无法进入孔洞，无法发挥作用,I,f,通道,伊伐布雷定特异性阻断,If,通道,降低窦房结,4,期自发除极曲线的斜率,RR,0 mV,-40 mV,-70 mV,特异性减慢心率,Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42.,伊伐布雷定,27,伊伐布雷定,显著延长心室舒张期时间,生理盐水,阿替洛尔,伊伐布雷定,700,450,200,-50,左室壁应力,(g/cm,2,),100,400,0,200,300,200,300,123 ms,233 ms,195 ms,. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.,*,*:P,改善冠脉灌注增加冠脉血流,舒张期时间,*,动物试验，,n=8,，通过运动使受试动物心率达,250 bpm,，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量,改善左室充盈增加每搏输出,J Pharmacol Exp Therap. 1995;275 (2):659-666.,普洛萘尔,生理盐水,伊伐布雷定,伊伐布雷定对心,搏,出量和每搏输出量的影响,-30,30,90,150,210,基线,静息,运动,5 km/h,运动,10 km/h,较基线变化比例,(%),-20,0,20,40,基线,静息,运动,5 km/h,运动,10 km/h,较基线变化比例,(%),每搏心输出量,心搏出量,阻滞剂降低对运动反响的每搏输出量和心撙出量，伊伐布雷定那么提高每搏输出量，保存心撙出量,29,超声亚组,伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后,0,50,75,70,65,60,55,D,- 7.0,mL/m,2,D,- 0.9,mL/m,2,=,-5.8; p = 0.0002,基线 第8个月,伊伐布雷定,(n=208),基线 第8个月,抚慰剂 (n=203),左室收缩末期容积指数,mL/m,2,Tardif JC et al. Eur Heart J 2021;32(20):2507-15,30,伊伐布雷定显著提高心衰患者生活质量,0,2,4,6,8,CSS,OSS,伊伐布雷定,伊伐布雷定,抚慰剂,抚慰剂,KCCQ,评分较基线变化,n=1944,，使用,KCCQ(,堪萨斯城心肌病问卷,),在基线、,4,个月、,12,个月及,24,个月时评估生活质量,Eur Heart J. 2021 Oct;32(19):2395-404.,生活质量亚组分析,*OSS:overall summary score临床合计评分+生活质量和社交状况,*CSS:clinical summary score评价体力活动受限和心衰病症,31,1.2,0.8,0.6,1.0,0.4,Favors ivabradine,Favors placebo,First,hospitalization,Second,hospitalization,Third,hospitalization,Placebo,(n=3264),Procoralan,(n=3241),Hazard,ratio,P,-value,P,0.001,P,85,基线心率(bpm),心率变化(bpm),伊伐布雷定7.5 mg bid,+5,慢性,心衰，死亡率随着心率增快而增加,心率变化 (bpm),死亡率的变化 (%),-20,-16,-12,-8,-4,0,4,8,12,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,40,60,PROFILE,PROMISE,XAMOTEROL,VHeFT,(HDZ/ISDN),CONSENSUS,SOLVD,US CARVEDILOL,MOCHA,CIBIS,NOR,TIMOLOL,BHAT,ANZ,*,*,GESICA,VHeFT,(Prazosin),Kjekshus & Gullestad.,Eur Heart J, 1999, h64-h69,心力衰竭临床研究,心率与主要终点关系：呈,J型曲线,130,Ajusted odds ratio,0,2,4,6,8,10,12,1.6,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,Ajusted OR,Primary outcome(%),Heart rate category,European Heart Journal (2021) 31, 552-560.,心率与全因死亡率的关系：呈,J型曲线,5,6,7,9,0,1,2,3,4,8,2.5,0.5,0.7,0.9,1.1,1.3,1.5,1.7,1.9,2.1,2.3,Ajusted OR,All-carse mortality(%),Ajusted odds ratio,130,European Heart Journal (2021) 31, 552-560.,心力衰竭临床研究,心率与卒中的关系：呈,J型曲线,0,0.2,2.1,0.5,0.7,0.9,1.1,1.5,1.3,1.7,1.9,Ajusted OR,stroke(%),0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,Ajusted odds ratio,130,Heart rate category,European Heart Journal (2021) 31, 552-560.,心力衰竭临床研究,心力衰竭：,心率控制的建议,心率控制切入点(Cut off level)：,70bpm,心率控制的目标静息心率,5560bpm,心衰治疗的挑战：死亡风险高/生活质量低,静息心率是慢性心衰的独立危险因素,伊伐布雷定：第一个“单纯减慢心率的药物，能够进一步降低死亡风险，提高生活质量，是慢性心衰治疗的里程碑,心率70次/分是启动伊伐布雷定治疗的阈值，心率的控制目标是55-60次/分。,小结,谢谢,