消化系统疾病的临床用药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,湖南省直中医医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床药理学,临床药理学,临床药理学,第,5,版,主 编 李 俊,临床药理学 第5版主 编 李 俊,第二十二章 消化系统疾病的临床用药,3,第二十二章 消化系统疾病的临床用药 3,目 录,第,1,节 消化性溃疡的临床用药,第,2,节 胃食管反流病的临床用药,第,3,节 炎症性肠病的临床用药,第,4,节 胆道疾病的临床用药,第,5,节 肝脏疾病的临床用药,4,目 录4,消化性溃疡（,peptic ulcer,）：胃溃疡（,gastric ulcer,），十二指肠溃疡（,duodenal ulcer,）,H,2,受体拮抗剂（,H2 receptor antagonist,）,质子泵抑制剂（,proton pump inhibitor,）,根除幽门螺杆菌（,helicobacter pylori,，,Hp,）,第,1,节 消化性溃疡的临床用药,5,消化性溃疡（peptic ulcer）：胃溃疡（gastri,（一）,抗酸药,碱性物质，中和胃酸；并在溃疡面形成保护薄膜。溃疡止痛的辅助治疗。,特点：作用时间短，服药次数多，易发生便秘和腹泻等。,常用复方制剂，增强疗效，降低不良反应,一、抗酸分泌的药物治疗,6,（一）抗酸药 一、抗酸分泌的药物治疗 6,H,2,受体拮抗剂：竞争性阻断组胺与壁细胞表面,H,2,受体结合，抑制胃酸分泌。对胃溃疡疗效不及十二指肠溃疡。,不良反应：胃肠道反应，肝脏损伤，轻度抗雄激素作用，一定的神经毒性，以西咪替丁较多见。延缓胃排空影响药物吸收。,药物相互作用：肝药酶抑制剂,（二）抑酸药,7,H2受体拮抗剂：竞争性阻断组胺与壁细胞表面H2受体结合，抑制,质子泵抑制剂：代谢为次磺酰胺类，抑制,H,+,-K,+,-ATP,酶，强大抑酸分泌。还有保护胃黏膜和直接抗幽门螺杆菌作用，并与抗生素有协同作用。,疗效优于,H,2,受体拮抗剂及其他药。,不良反应少，长期应用低胃酸所致维生素,B,12,等吸收障碍。与经,P450,酶代谢且治疗指数低的药物合用，半衰期延长,，,8,质子泵抑制剂：代谢为次磺酰胺类，抑制H+-K+-ATP酶，强,硫糖铝（,sucralfate,）,不溶性胶体，形成薄膜，阻止胃酸及胃蛋白酶侵袭，促进溃疡愈合。,吸附胃蛋白酶、促进,PGE,合成、刺激分泌碳酸氢盐，并吸附表皮生长因子浓集于溃疡处；还具有抗,Hp,作用,。,二、保护胃黏膜的药物治疗,9,硫糖铝（sucralfate） 二、保护胃黏膜的药物治疗 9,不良反应少，主要为便秘。,相互作用：降低许多口服药物的吸收,枸橼酸铋钾（,bismuth potassium citrate,）,保护胃黏膜，机制与硫糖铝相似；并能杀灭幽门螺杆菌。用于难治性及复发性溃疡的治疗。,不良反应少而轻。,10,不良反应少，主要为便秘。 10,米索前列醇（,misoprostol,）,人工合成的,PGE,，抑制胃酸分泌时间长；保护胃黏膜，防止深层坏死，加速修复。,与西咪替丁疗效近似，防治,NSAID,所致黏膜损伤最有效,不良反应：主要是腹部痉挛性疼痛和腹泻，与食物同服其吸收延迟,过敏者禁用；青光眼、哮喘等禁用；对妊娠子宫有收缩作用，孕妇禁用,11,米索前列醇（misoprostol） 11,阿莫西林（,amoxycillin,）,甲硝唑,（,metronidazole,），易,耐药,呋喃唑酮（,furazolidone,），耐药性较少,以铋剂或质子泵抑制剂为基础的三联疗法,三、根除幽门螺杆菌的药物治疗,12,阿莫西林（amoxycillin）三、根除幽门螺杆菌的药物治,一、抗酸药,即刻缓解症状，常用铝碳酸镁,二、抑酸药,H,2,受体拮抗剂：较轻型患者，易耐受,质子泵抑制剂：适用于严重患者，迅速缓解症状，还可防止复发。与促动力药联合，可提高疗效。,第,2,节 胃食管反流病的临床用药,13,一、抗酸药 第2节 胃食管反流病的临床用药 13,三、促动力药,增强胃肠平滑肌收缩，加强转运和排空，减少胃食管反流。疗效与,H,2,受体拮抗剂相当，或与抑酸剂联合应用。,甲氧氯普胺（胃复安，,metoclopramide,），多潘立酮（,domperidone,）,四、胃黏膜保护药,适用于食管糜烂溃疡者，保护胃及食管黏膜，轻度抑制胃酸分泌。硫糖铝最常用,14,三、促动力药14,一、溃疡性结肠炎的药物治疗,（一）氨基水杨酸类,1,柳氮磺吡啶（,sulfasalazine,，,salicylazosulfapyridine,，,SASP,）,在回肠末端和结肠被细菌分解为,5-,氨基水杨酸（,5-ASA,）和磺胺吡啶，发挥抗炎和免疫抑制作用。,第,3,节 炎症性肠病的临床用药,15,一、溃疡性结肠炎的药物治疗 第3节 炎症性肠病的临床用药,治疗轻至中度,UC,的主药，重度,UC,作为辅助治疗。灌肠、栓剂较好疗效。,不良反应较多，两类。,剂量相关性：每日超过,4g,，血液中过度积聚，有呕吐、脱发、叶酸吸收不良等，,特异性变态反应：与剂量无关，有皮疹、溶血性贫血、支气管痉挛等，需要定期复查血常规和肝功能。,16,治疗轻至中度UC的主药，重度UC作为辅助治疗。灌肠、栓剂较好,药物相互作用：尿液碱化可增强溶解度，不良反应减少；与有些药合用，可取代蛋白结合部位，需注意调整剂量；与洋地黄或叶酸合用吸收减少；与丙磺舒合用，会降低肾小管排泌量，容易中毒。,与饭同用，肠溶片能降低胃肠道不良反应。禁用于磺胺及水杨酸等过敏者。,17,药物相互作用：尿液碱化可增强溶解度，不良反应减少；与有些药合,2,5-,氨基水杨酸（,5-ASA,）,有效成分，迅速从小肠吸收，采用高分子材料包裹，到达病变局部。,不良反应减少，昂贵，用于磺胺过敏和,SASP,严重不良反应者。,缓释或控释剂：远端回肠和结肠释出,5-ASA,灌肠剂和肛栓剂：适用病变在远端结肠者,18,25-氨基水杨酸（5-ASA）18,（二）,肾上腺皮质激素类,多步骤减轻炎症反应，缓解毒性症状，近期疗效较好，主要用于,SASP,、,5-ASA,疗效不佳及重症急性发作或暴发型患者。,氢化可的松、甲泼尼龙，局部用药更好。,促肾上腺皮质激素（,ACTH,）促使体内合成糖皮质激素，适用于暴发型和严重发作期而应用皮质激素无效者。,19,（二）肾上腺皮质激素类 19,（三）免疫抑制剂,硫唑嘌呤（,azathioprine,）、环孢素,(cyclosporin),等。用于水杨酸制剂和糖皮质激素无效的顽固性溃疡性结肠炎。,不良反应较多。,（四）抗生素,甲硝唑等,20,（三）免疫抑制剂20,发病机制相似，多采用同类药物。,（一）,治疗方案的选择与应用,不同部位,CD,的分级治疗方案：结肠型首选氨基水杨酸类，小肠型或回肠型首选糖皮质激素,不同严重程度,CD,治疗方案的选择：轻度可用氨基水杨酸类和甲硝唑，中度病例口服糖皮质激素,二、克罗恩病的药物治疗,21,发病机制相似，多采用同类药物。二、克罗恩病的药物治疗 21,（二）新型治疗药物,新型糖皮质激素：局部抗炎作用强而全身不良反应少 布地奈德（布地缩松，,budesonide,）和间苯磺酸泼尼松龙（,prednisolone metasulphobenzoate,）,新型免疫调节剂,22,（二）新型治疗药物22,一、急性胆囊炎的药物治疗,解痉、镇痛：硫酸镁，阿托品或山莨菪碱；哌替啶、可待因,抗菌治疗：有白细胞增高、发热，或出现并发症时；头孢菌素、喹诺酮类、部分大环内酯类可选用。,第,4,节 胆道疾病的临床用药,23,一、急性胆囊炎的药物治疗 第4节 胆道疾病的临床用药 23,二、慢性胆囊炎的药物治疗,利胆药：促进胆囊排空,溶石治疗 口服熊去氧胆酸,驱虫治疗,24,二、慢性胆囊炎的药物治疗24,三、胆石症的药物治疗,熊去氧胆酸（,ursodeoxycholic acid,，,UDCA,）,促进胆汁分泌，增加胆固醇在胆汁中的溶解度，防止胆固醇结石的形成,用于胆固醇性胆结石，直径,1cm,以下，胆囊收缩功能良好；不能溶解胆色素、混合及不透过,X,线的结石。,不良反应发生率较低,25,三、胆石症的药物治疗 25,一、非病毒性肝炎的药物治疗,（一）类型,酒精性、药物性、自身免疫性、胆汁淤积型、脂肪肝等,第,5,节 肝脏疾病的临床用药,26,一、非病毒性肝炎的药物治疗 第5节 肝脏疾病的临床用药 2,（二）治疗原则,1,病因治疗 消除致病因素,2,营养治疗 低脂、低胆固醇，补充维生素及维持热量。,3,症状治疗 黄疸、瘙痒,4,药物治疗 保肝，调节免疫，抗脂肪肝，以及使用大环内酯类抗生素等。,27,（二）治疗原则27,（三）保肝药物,1,联苯双酯（,bifendate,，,biphenyldicarboxylate,）,降转氨酶速度快、幅度大，但停药后易于反跳，肝脏的病理改变无显著改善。,用于慢性迁延性肝炎、肝炎后肝硬化,ALT,持续升高，以及毒物药物引起的,ALT,升高。,28,（三）保肝药物28,2,甘草酸二铵（,diammonium glycyrrhizinate,）,具有一定的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。,适用于伴有转氨酶（,ALT,）升高的急、慢性肝炎。,不良反应一般较轻，不影响治疗。,29,2甘草酸二铵（diammonium glycyrrhizi,3,促肝细胞生长素（,hepatocyte growth-promoting factors,）,促进肝细胞再生，加速肝脏组织的修复，恢复肝功能,用于重型肝炎、肝衰竭早期或中期、慢性肝炎活动期、肝硬化的辅助治疗。,不良反应：少数出现低热、皮疹，谨防过敏反应。,30,3促肝细胞生长素（hepatocyte growth-pr,4,肌苷（,inosine,）,参与核酸、能量代谢和蛋白质的合成。活化肝功能，加速肝细胞的修复。,适用于急、慢性肝炎，肝硬化，肝性脑病；各种原因引起的白细胞减少等。,不良反应： 偶见胃部不适、轻度腹泻，不能与氯霉素、双嘧达莫、硫喷妥钠、乳清酸等注射液配伍。,31,4肌苷（inosine） 31,5,门冬氨酸钾镁（,potassium magnesium aspartate,）,降低胆红素，退黄作用,急性黄疸型肝炎、肝功能不全，其他急慢性肝病。以及低钾血症、洋地黄中毒引起的心律失常等,滴注过快能引起高钾和高镁血症，不能肌注或静推。肾功不全或高钾血症禁用。,32,5门冬氨酸钾镁（potassium magnesium a,6,葡醛内酯（,glucurolactone,）,内酯环打开，变为葡糖醛酸，降低肝淀粉酶活性，阻止肝糖原分解，肝糖原含量增加，脂肪贮量减少；有保肝及解毒作用。,急慢性肝炎、肝硬化、食物或药物中毒时保肝及解毒的辅助药物。,不良反应：偶有面红、轻度胃肠不适，减量或停药后即消失。对本品过敏者禁用。,33,6葡醛内酯（glucurolactone） 33,7,三磷酸腺苷二钠（,adenosine disolium triphosphate,）,属辅酶类药物，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。,用于因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病，急慢性肝炎、肝硬化。,34,7三磷酸腺苷二钠（adenosine disolium t,（四）糖皮质激素,泼尼松（,prednisone,）、泼尼松龙（,prednisolone,）,对肝脏多种作用：促进肝蛋白质合成，刺激肝内糖原异生，增强肝糖原沉积，增加脂肪分解，促进胆汁分泌，使血清胆红素下降。药理剂量还有抗炎、免疫抑制及稳定肝细胞溶酶体膜。,35,（四）糖皮质激素35,用于有自身免疫标记的慢性活动性肝炎，急性重症肝炎、急性淤胆型肝炎的辅助治疗。,不良反应同糖皮质激素类药物。,各种病毒性肝炎为禁忌证。,36,用于有自身免疫标记的慢性活动性肝炎，急性重症肝炎、急性淤胆型,1,甲硫氨酸（,methionine,）,一种必需氨基酸，提供甲基，促进胆碱合成，使肝内脂肪转变成易吸收的卵磷脂，并维持生物膜结构和功能的完整。,用于肝炎、肝硬化和脂肪肝的治疗。,长期大量口服可使血氨升高，有诱发肝性脑病的危险。肝昏迷禁用。,（五）抗脂肪肝药物,37,1甲硫氨酸（methionine） （五）抗脂肪肝药物 3,2,熊去氧胆酸（,ursodeoxycholic acid,，,UDCA,）,类似消胆胺，降低血脂，减少肝脏脂肪，稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子；增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒和解毒能力；还有利胆作用。,38,2熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，U,2,熊去氧胆酸（,ursodeoxycholic acid,，,UDCA,）,用于中毒性肝功能障碍、非酒精性脂肪肝、肝肿大、慢性肝炎。,常见腹泻，偶见便秘、胃痛、胰腺炎、头痛、头晕及疹痒等。严重肝功能减退者、胆道完全阻塞者、胃及十二指肠溃疡、其他肠道疾病及孕妇禁用。哺乳期妇女慎用。,39,2熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，U,3,调节血脂药 胆汁酸结合树脂类、烟酸类、他汀类和苯氧酸类。,降低血浆血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善。,适用于脂肪肝伴有高脂血症。,可能会导致血脂集中于肝脏进行代谢，反而促进脂质在肝内的蓄积，并损害肝功能，故需谨慎使用，定期检测肝功能。,40,3调节血脂药 胆汁酸结合树脂类、烟酸类、他汀类和苯氧酸类,（一）治疗原则,注意休息和饮食调节,改善肝功能,抗肝纤维化治疗,积极防治并发症,肝移植,二、肝硬化的药物治疗,41,（一）治疗原则 二、肝硬化的药物治疗 41,（,二）门脉高压症的药物治疗,血管活性药物,1,血管收缩药 降低内脏动脉血流，降低门脉压力，药物有血管加压素、生长抑素、,受体阻滞剂等。,（,1,）三甘氨酰赖氨酸加压素（,triglycyllysine vasopressin,）：血管加压素（,vasopressin,，,VP,）的类似物。,42,（二）门脉高压症的药物治疗42,收缩内脏血管，减少内脏血流量，减少门静脉血流、降低门静脉压。,治疗食管胃底静脉曲张出血,可有短时间面色和体表苍白、动脉血压增高、支气管痉挛、头痛、腹痛、恶心、心律失常、冠状动脉供血不足。应监测血压。高血压、心功能或肾功能不全慎用。孕妇不宜使用。对本品过敏者禁用。,43,收缩内脏血管，减少内脏血流量，减少门静脉血流、降低门静脉压。,（,2,）奥曲肽（,octreotide,）,人工合成的,8,肽，与生长抑素（,SS,）有相同活性，半衰期较,SS,长,30,倍。,作用机制：,收缩内脏血管，门脉血流减少，门脉压力降低；,减少肝动脉血流量，降低肝内血管阻力；,增加食管下段括约肌压力，使食管曲张静脉血流量减少。还可抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠道和胰内分泌激素的分泌。,44,（2）奥曲肽（octreotide）44,治疗门脉高压引起的食管静脉曲张出血,全身不良反应少见，且较轻微。因可减少肝动脉血流量，长时间用药时应警惕缺血性肝坏死。对本品过敏者、孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。肾、胰腺功能异常和胆石症患者慎用。,45,治疗门脉高压引起的食管静脉曲张出血 45,（,3,）,受体阻断剂：普萘洛尔（,propranolol,，心得安）为代表。,阻断心脏,1,受体，降低心输出量，使内脏血流灌注减少，门静脉血流减少；,阻断内脏血管,2,受体、兴奋,1,受体而使内脏血管床收缩，减少内脏高动力循环；,选择性减少胃左静脉及曲张静脉血流量，降低其压力；,46,（3）受体阻断剂：普萘洛尔（propranolol，心得安,降低高血糖素水平，高血糖素是介导肝硬化内脏高动力循环的重要物质；,可反射性增加肝动脉血流，肝血流量不减少或减少甚微。,治疗门脉高压症。,可有恶心、呕吐、嗜睡、乏力、眩晕、心率减慢、血压下降、精神抑郁、支气管痉挛等。突然停用可能引起再出血以及“,阻滞剂撤停综合征”，如致命性心律失常等。,47,降低高血糖素水平，高血糖素是介导肝硬化内脏高动力循环的重要物,2,血管扩张剂 减低肝内、肝外阻力而降低门脉压力，减少门静脉血流。,（,1,）有机硝酸酯类：大剂量使门脉系统和门,-,体侧枝血管扩张，门脉压力降低；小剂量静脉扩张，心排血量减少，反射性引起内脏血管收缩，门脉血流减少，压力降低。,治疗门脉高压症。,可有头痛、心率增快、动脉压降低等。青光眼、低血压、颅压增高者禁用。,48,2血管扩张剂 减低肝内、肝外阻力而降低门脉压力，减少门静,（,2,）钙通道阻滞剂：减少门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉血流量，还可降低食管曲张静脉与门静脉压力，效果优于心得安。,治疗门脉高压症。,有肝脏“首过效应”，应注意肝功能改变。,49,（2）钙通道阻滞剂：减少门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉血流量，,（,3,）,受体阻断剂：酚妥拉明（,phentolamine,）、哌唑嗪（,prazosin,）、酚苄明（,phenoxybenzamine,，酚苄胺）,阻断,受体，使血管扩张、血压降低。,治疗门脉高压症。,可有“首次剂量”综合征，表现为头痛、眩晕、心悸、出汗、腹泻、体位性低血压等，因此，首次宜小剂量睡前给药。,50,（3）受体阻断剂：酚妥拉明（phentolamine）、哌,3,联合用药,缩血管药,+,扩血管药,受体阻断剂,+,硝酸酯类,受体阻断剂,+5-HT,受体阻断剂,硝酸酯类,+,胃肠动力药,硝酸酯类,+,利尿剂,51,3联合用药51,发病机制：血氨增高（氨中毒），脑内假性神经递质增加，氨基酸代谢障碍,降血氨药，如乳果糖、新霉素等；,纠正氨基酸失衡，补充支链氨基酸；,多巴胺前体类药，如左旋多巴等。,（三）肝性脑病的治疗药物,52,发病机制：血氨增高（氨中毒），脑内假性神经递质增加，氨基酸代,1,乳果糖（,lactulose,）,肠道内的氨与,H,结合成季铵盐（,NH,4,）随粪便排出，血氨扩散入肠腔，使静脉血氨降低；,具有双糖渗透活性，引起渗透性腹泻，促使氨排出；,酸化肠道，有利于乳酸杆菌等益生菌生长，抑制大肠杆菌和肠链球菌等分解蛋白质的细菌生长；,增加细菌对氨的利用，使氨进入细菌体内，从而使氨降低。,53,1乳果糖（lactulose） 53,用于各种肝病引起的高血氨症，血氨增高所致的肝性脑病。口服或灌肠。与新霉素合用可提高对肝昏迷的疗效。,剂量大时偶见恶心、呕吐及腹泻，减量或停药后可消失。对本品过敏、阑尾炎、胃肠道梗阻、不明原因的腹痛、尿毒症及糖尿病酸中毒者禁用。对乳糖或半乳糖不耐受、糖尿病及妊娠前,3,个月者慎用。,54,用于各种肝病引起的高血氨症，血氨增高所致的肝性脑病。口服或灌,2,新霉素（,neomycin,）,杀灭肠道细菌，分解蛋白质和尿素减少，减少氨的产生，使血氨降低。,用于各种肝病引起的肝性脑病。,长期口服可引起小肠黏膜病变和吸收不良，以及肠道真菌等二重感染。有肾毒性和耳毒性。过敏者禁用。肾功能衰竭者、孕妇及哺乳期妇女慎用。,55,2新霉素（neomycin） 55,3,14-,氨基酸注射液,800,（,14-amino acid injection,800,，,14-AA,800,）,纠正血浆支,/,芳氨基酸比值偏低，使假性神经递质的胺生成减少，肝昏迷患者苏醒 。还可促进蛋白质合成，减少负氮平衡，有利于肝细胞增生和肝功能恢复。,适用于肝硬化昏迷，肝炎肝昏迷以及肝功不全的蛋白质营养缺乏症的治疗。,56,314-氨基酸注射液800（14-amino acid,4,左旋多巴（,levodopa,，,L-DA,）,进入脑细胞，经多巴脱羧酶生成多巴胺，取代羟苯乙醇胺、酪胺等“假神经递质”，部分患者苏醒。但无改善肝功能的作用。,用于急性肝功能衰竭引起的肝昏迷。,口服消化道反应较多，合用外周多巴脱羧酶抑制剂可减少外周不良反应。不能与维生素,B,6,合用。忌与单胺氧化酶抑制剂同用，以免引起严重的升压反应。,57,4左旋多巴（levodopa，L-DA） 57,本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）,本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）,