药理学第2章药动学课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,第二章 药物代谢动力学,主要研究药物的,体内过程,及,体内药物浓度随时间变化,的动力学规律。,意义：,药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。,第二章 药物代谢动力学意义：药物要产生特有的效应，必须,给药部位,作用部位,binding free,储存部位,free binding,药物,血管外,给药,(,血浆,),游离药物,(free),血浆蛋白,binding,代谢产物,(,肾脏,),排 泄,excretion,(,肝脏,),代 谢,（,biotransformation,）,absorption,distribution,distribution,distribution,药物体内过程及作用部位药物浓度变化的关系,给药部位作用部位 储存部位药物血管外,跨越多层生物膜，进行多次转运,效应器官,血药浓度达到阈浓度才能,产生,效应,代谢器官及排泄器官,而使效应,消除,。,生物膜,是由蛋白质和液态的,脂质双分子层,（主要是磷脂）所组成。,脂溶性,大,、极性,小,的药物较,易,通过。,第一节 药物分子的跨膜转运,跨越多层生物膜，进行多次转运第一节 药物分子的跨膜转运,第一节 药物分子的跨膜转运,一、方式,水溶性扩散,脂溶性扩散,第一节 药物分子的跨膜转运水溶性扩散脂溶性扩散,借助,流体静压或渗透压,，水溶性小分子药物通过细胞膜的,水性通道。,大多数细胞（,结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞,）膜孔道小，,血浆游离药物浓度,碘甲状腺,钙骨骼,氯喹肝脏,庆大霉素角质蛋白（皮肤、毛发、指甲）,四环素与钙络合骨骼和牙齿生长抑制、牙齿黄染或畸形,药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存形式,（四）体液的,pH,和药物,pKa,决定药物分布重要因素,细胞内液,pH7.0,，细胞外液,pH7.4,，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。,利用这一原理对药物中毒进行解毒。,（三）组织细胞结合与组织细胞成分有特殊亲和力，组织的浓度血,1.,血脑屏障（,BBB,）：,血管壁与神经胶质细胞形成的,血浆与脑细胞外液间,的屏障和由脉络膜丛形成的,血浆与脑脊液,间的屏障。有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过。磺胺嘧啶易通过，用于细菌性脑膜炎 。,2.,胎盘屏障：,胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。,3.,血,-,眼屏障、血,-,关节囊屏障,（五）体内屏障,1.血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细,三、代谢,药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。,机体代谢,(CYP450),作用降低或完全消失（灭活）,出现作用或作用增强（活化）,出现毒性（活化）,phase,phase,诱导剂：巴比妥类、苯妥英钠、利福平等,抑制剂：异烟肼、西咪替丁、保泰松等,肝、胃肠道、肺、皮肤、肾,三、代谢药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。,排泄途径：,肾脏、肺,、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺。,四、排泄,指药物及其代谢物被排出体外的最终过程。,（一）肾脏排泄,排泄,肾小球滤过和肾小管分泌,回收再利用,肾小管重吸收,尿液,pH,值,影响药物的排泄速度。,以肾脏排泄为主要消除途径的药物在肾功能受损时，消除速度减慢，给药量相应减少。,排泄途径：肾脏、肺、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺。,（二）经消化道排泄,Liver,小肠,粪便排泄,门静脉,胆管,肝肠循环：,某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，再被重吸收，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环。,增加药物体内滞留时间，如洋地黄毒苷、地高辛。,对体内药物浓度的影响？,（三）其他途径,通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁,pH,略低于血浆，,碱性药物,（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。,（二）经消化道排泄 Liver小肠粪便排泄门静脉胆管肝肠循环,第四节 药物消除动力学,药物消除：,指生物转化和排泄的统称。,第四节 药物消除动力学药物消除：指生物转化和排泄的统称。,第五节 体内药物的药量,-,时间关系,一、一次给药的药,-,时曲线下面积,Cmax,Tmax,AUC,药物进入血循环的总量,第五节 体内药物的药量-时间关系一、一次给药的药-时曲线下面,二、多次给药的稳态血浆药物浓度,稳态浓度（坪值）：,按一级动力学规律消除的药物，多次给药后，体内消除的药量和进入体内的药量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为。,到达坪值时间仅取决于,半衰期,。在剂量和给药间隔时间不变下，经过,45,个,半衰期基本可达到坪值。,提高给药频率或增加剂量,仅能,改变,AUC,或,Cmax,或,Cmin,二、多次给药的稳态血浆药物浓度稳态浓度（坪值）：按一级动力学,药理学第2章药动学课件,药,-,时曲线意义,;,上升段的斜率：吸收快时，斜率大；,降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；,Cmax,：吸收程度的大小,Tmax,：吸收速度的快慢,给药剂量可影响药,-,时曲线的形态,药-时曲线意义;,一、消除半衰期,（,half life,，,t1/2,）,1.,定义：,指血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映体内药物消除速度。,2.,临床指导意义：,（,1,）确定给药的间隔时间；,（,2,）按,t,1/2,的间隔连续给药，需,45,个,t,1/2,血药达坪值；,（,3,）停药后血中药物基本消除的时间为,45,个,t,1/2,第六节 药动学重要参数,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（,%,稳态）,87.5,94,97,一、消除半衰期（half life，t1/2） 1.定义：指,二、清除率（,clearance,，,CL,）,定义：,指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除，其单位为,ml/min,。,CL,仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。,意义：,CL,小，首关消除少，,F,大。,总体清除率（血浆清除率）,=,肝脏,+,肾脏,+,其他清除器官,仅某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆中的药物清除则称为该器官清除率（肝清除率、肾清除率）,二、清除率（clearance，CL）,三、表观分布容积（,Vd,）,定义：,当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度再体内分布时所需体液容积。,意义：,主要估计药物在体内分布的情况或与组织 结合的程度,指导用药剂量。,Vd=5L,血浆；,Vd=10,20L,细胞外液,Vd40L,广泛进入组织器官；,Vd100,高度集中于某个器官内（如碘）或分布至大范围的特殊组织中（如集中分布于骨髂或脂肪等组织中）,三、表观分布容积（Vd） Vd=5L血浆；,四、生物利用度（,F,）,定义：,经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身血循环内药物的百分率。,A,（进入体循环的药量）,F,= 100%,D,（用药剂量）,F,另一个含义即药物进入全身循环的速度,四、生物利用度（F） F另一个含义即药物进入全身循环的速度,相对生物利用度,绝对生物利用度,F,=,AUC,血管外给药,AUC,静脉给药,X100%,F,=,AUC,受试试剂,AUC,标准试剂,X100%,生物等效性,(bioequivalence),相对生物利用度绝对生物利用度F=AUC血管外给药AUC静脉给,第七节 药物剂量的设计和优化,大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个,t1/2,等量给药一次，则经过,5,7,个,t1/2,血药浓度可达到一个稳态,/,坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。,维持量,负荷量,个体化治疗,第七节 药物剂量的设计和优化,1,、选择和确定一个靶浓度；,2,、根据病人特点估算,CL,和,Vd,；,3,、计算负荷量、维持量、给药速度以求靶浓度；,4,、根据计算，达,C,SS,后测血药浓度。,5,、根据血药浓度计算病人,CL,和,Vd,；,6,、根据临床反应修正靶浓度；,7,、,6,后再从,3,做起,合理治疗方案步骤,1、选择和确定一个靶浓度；合理治疗方案步骤,