免疫学免疫系统课件

第十四章 免疫系统,第十四章 免疫系统,免疫应答的种系进化示意图,免疫系统是伴随着生物种系发生和发展过程中逐步进化而建立起来的。,无脊椎动物仅有吞噬作用和炎症反应，,到了脊椎动物开始有腔上囊，出现特异性抗体，,至哺乳动物才逐渐产生较多种类的免疫球蛋白。进化程序不同的动物中免疫球蛋白类型出现的多少不一。,免疫系统各成分的系统发生顺序为吞噬细胞、细胞介导免疫、体液免疫；在体液免疫中抗体产生的顺序是,IgM,、,IgG,、,IgA,、,IgD,和,IgE,。,免疫系统是伴随着生物种系发生和发展过程中逐步进化而建立起来的,免疫学免疫系统课件,第一节 免疫球蛋白,（,immunoglobulin,Ig,）,第一节 免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）,一、 概 述,什么是抗体？,抗体（,antibody,，,Ab,）,机体免疫系统受到抗原刺激后，,B,淋巴细胞被激活，增殖分化为浆细胞，由浆细胞所产生的一类能与相应抗原发生特异性结合、具有免疫功能的球蛋白。,一、 概 述 什么是抗体？抗体（antibody，A,抗体,四个近义词,抗血清（免疫血清 ）,丙种球蛋白（,球蛋白）,免疫球蛋白,抗体四个近义词抗血清（免疫血清 ）丙种球蛋白（ 球蛋,1890,年，德国学者培林和日本学者北里用白喉杆菌外毒素免疫马匹，制备抗毒素。这是在血清中发现的第一种抗体。这种含有抗体的血清称之为免疫血清。,1890年，德国学者培林和日本学者北里用白喉杆菌外毒素免疫马,为了准确描述抗体蛋白的性质，在,60,年代初提出免疫球蛋白概念,化学结构的概念。,多发性骨髓瘤是由浆细胞无限增殖形成的细胞克隆，由于所有瘤细胞的遗传特性相同，因此它们合成和分泌的蛋白质分子在化学结构上是均一的。这种蛋白分子存在于血液中的称为骨髓瘤蛋白（,meyloma protein,，,M,）或,M,蛋白，亦可在尿液中发现称为本周蛋白,(BenceJones,，,BJ),。,为了准确描述抗体蛋白的性质，在60年代初提出免疫球蛋白概念,免疫球蛋白,（,Immunoglobulin, Ig),具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。,分泌型：存在于体液中，具有抗体的各种功能。膜型：,B,细胞膜上的抗原受体（,BCR,）。,免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig),二、免疫球蛋白结构,二、免疫球蛋白结构,Ig,的结构,Ig的结构,（一）免疫球蛋白的基本结构,1,、单体的结构（重链和轻链）,H,链：,VH,、,CH,L,链：,VL,、,CL,*,二硫键,（一）免疫球蛋白的基本结构1、单体的结构（重链和轻链）,免疫学免疫系统课件,2,、单体的结构（可变区和恒定区）,V,区（,variable region,）,位置、特征、组成（超变区和骨架区（,FR,）、作用,C,区（,constant region,）,位置、特征,2、单体的结构（可变区和恒定区）,免疫学免疫系统课件,*,三个概念：,超变区（,HVR,）,互补性决定区（,CDR,）,独特型（,Id,）,* 三个概念：,FR1,FR2,FR3,FR4,HVR1,HVR2,HVR3,Variability Index,25,75,50,100,氨基酸残基,150,100,50,0,FR1FR2FR3FR4HVR1HVR2HVR3Variab,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,3,、铰链区,4,、其他结构,J,链,分泌片（,SP,）,3、铰链区,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,（二）免疫球蛋白的功能区,概念：,由约,110,左右氨基酸残基组成，通过链内二硫键连接而成的球形结构。,功能区及其作用,(,主要以,IgG,为例,),H,链,VH,、,CH1,、,CH2,、,CH3,/,CH4,（,IgM,、,IgE,）,/,铰链区,L,链,VL,、,CL,（二）免疫球蛋白的功能区概念：由约110左右氨基酸残基组成，,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,（三）免疫球蛋白的水解片断,1,、,水解作用,Ig Ig,木瓜蛋白酶 胃蛋白酶,2Fab,Fc F(ab,),2,+pFc,2,、,水解意义,阐明,Ig,的结构和生物活性，,指导生物制品的生产和临床应用,（三）免疫球蛋白的水解片断1、水解作用,三、,免疫球蛋白的异质性,机体内免疫球蛋白的高度不均一性，称为免疫球蛋白的异质性。,三、免疫球蛋白的异质性 机体内免疫球蛋白的高度,（,一）,Ig,分类,1,、类：根据同种系所有个体的,Ig,重链,C,区的抗原性分为五类,IgM(),、,IgG(),、,IgA(),、,IgD(),、,IgE(),（一）Ig分类,2,、亚类：同一类,Ig,内的,aa,序列及二硫键的数目和位置,IgGIgG1,、,IgG2,、,IgG3,和,IgG4,；,IgAIgA1,和,IgA2,。,3,、型：根据,Ig,轻链,C,区的抗原性分为链和链,4,、亚型： 链有多种亚型。,（,轻链抗原决定簇在,CL,区，分,和,。,1,个,Ig,分子轻链只有一个型，不是,型就是,型。）,2、亚类：同一类Ig内的aa序列及二硫键的数目和位置,（二）免疫球蛋白的抗原性,将,Ig,作为抗原在异种、同种异体或自身体内进行免疫，均能诱导机体发生免疫应答，产生相应的抗体，这些抗体可用血清学方法进行检测，因此称为,Ig,的血清型,1,、同种型（,isotype,）,2,、同种异型（,allotype,）,3,、独特型（,idiotype,）,幻灯片,41,（二）免疫球蛋白的抗原性将Ig作为抗原在异种、同种异体或自身,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,四、五类免疫球蛋白的特点和功能,四、五类免疫球蛋白的特点和功能,免疫学免疫系统课件,1,、,IgG,是,血清,Ig,的重要成分,，约占总量的,75,。全身的,IgG,有,4050,分布于血清中，其余存在于组织中。,是,唯,一能通过胎盘,的抗体,，在新生儿抗感染过程中起重要作用。,临床使用的,丙球,主要为,IgG,，作为被动免疫，一般,2,3,周注射一次为宜,IgG,具有三种免疫活性。,(1),激活补体；（,2,）促进吞噬；（,3,）,ADCC,。,因此，,IgG,具有抗菌，抗毒素，中和毒素及免疫调节作用。,1、IgG是血清Ig的重要成分，约占总量的75。全,2,、,IgM,IgM,是,分子量最大,的,Ig,。在种族进化和个体发育过程中，,最早合成,IgM,。杀菌作用比,IgG,大,100,倍。单个分子与抗原结合后,可有效激活补体,。,临床诊断意义：,胎儿或初生儿血液内出现,IgM,抗体，提示可能有,子,宫内感染,的可能性；因,IgM,半衰期较短，若血清中出现,IgM,特异性抗体，表示有,近期感染,。同时也是人体,天然血型抗体,。,mIgM,是,B,细胞最主要的,BCR,成分,。,2、IgMIgM是分子量最大的Ig。在种族进化和个体发育,免疫学免疫系统课件,3,、,IgE,正常人血清中含量极低，具,亲细胞性,。,参与,型变态反应,4,、,IgA,IgA,占血清总含量的,13%,。血清中,IgA,以单体存在称血清,IgA,。,分泌型,IgA,以二聚体形式存在,。,SIgA,存在于唾液、泪液和乳、胃肠液、尿液、汗液、鼻、支气管分泌液。,SIgA,在,黏膜局部抗感染、新生儿抗感染,中发挥作用。同时,可参与补体激活和,型超敏反应,。,3、IgE 正常人血清中含量极低，具亲细胞性。,5,、,IgD,IgD,含量最低，为单体。,IgD,功能尚不清楚，与,防止免疫耐受性的发生,有一定关系。,5、IgDIgD含量最低，为单体。,五、免疫球蛋白的生物学活性,五、免疫球蛋白的生物学活性,（一）特异性结合抗原,（一）特异性结合抗原,（二）激活补体,（二）激活补体,（三）通过与细胞的,FcR,结合发挥生物效应,1,、抗体的调理作用,2,、,ADCC,3,、介导,I,型超敏反应,4,、选择性传递,（三）通过与细胞的FcR结合发挥生物效应1、抗体的调理作用,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,免疫学免疫系统课件,七、人工制备的抗体,七、人工制备的抗体,可用抗体治疗的疾病,移植排斥,肿瘤,自身免疫病,心血管疾病,感染性疾病,过敏性疾病,可用抗体治疗的疾病移植排斥肿瘤自身免疫病心血管疾病感染性疾病,已在欧美得到批准上市的治疗用抗体,已在欧美得到批准上市的治疗用抗体,（一）多克隆抗体,(PcAb),用抗原免疫动物后获得的免疫血清（抗血清）。具有高度异质性,（由不同克隆的,B,细胞针对不同抗原决定簇所产生）,。,应用：免疫学检测、被动免疫治疗和紧急预防,存在问题：特异性差,用于免疫学检测容易出现交叉反应,（一）多克隆抗体(PcAb) 应用：免疫学检测、被动免疫治,免疫学免疫系统课件,（二）单克隆抗体,(McAb),概,一个,B,细胞针对一个抗原决定簇所产生的一种特异性抗体，称为单克隆抗体,特,高特异性、高均一性、大量产生及稳定性,（二）单克隆抗体(McAb)概一个B细胞针对一个抗原决定簇所,单克隆抗体的应用：,1.,诊断,(,检测,),试剂：,病原体、肿瘤标志物、细胞表面标志等,2.,治疗：,A,移植物受者使用,T,细胞的,McAb,，可预防急性排斥反应。,B,供体骨髓在体外经,T,细胞的,McAb,处理，可减轻或消除移植物抗宿主反应。,C AIDS,治疗,D,肿瘤介入治疗：细胞毒剂,(,药物,),与抗肿瘤抗原的,McAb,结合后，利用,McAb,的导向作用，将细胞毒剂,(,药物,),定位于肿瘤细胞，达到直接杀死肿瘤细胞的目的。,3.,研究：,纯化抗原、分析和探查抗原结构、分析抗原决定簇分子的功能。,单克隆抗体的应用：,问 题,异源蛋白导致产生抗抗体，影响靶向性和效果,靶部位摄取的量太低,效应功能弱,在体内被清除速度快,对 策,抗体人源化,改变抗体大小,连接毒素、放射性同位素、药物,抗体人源化,问 题 对,（三）基因工程抗体,(GeAb),根据研究者的意图，,采用基因工程方法，在基因水平，对免疫球蛋白基因进行切割、拼接或修饰后导入受体细胞进行表达，产生新型抗体。,主要包括 嵌合抗体、人源化抗体、小分子抗体等。,（三）基因工程抗体(GeAb) 根据研究者的意图，采用基,免疫学免疫系统课件,鼠抗体可变区,人抗体恒定区,人鼠嵌合抗体,人抗体可变区,重构抗体,与鼠单抗相比，免疫原性大大降低，利于在人体内应用，,简单地进行部分结构的替换并不能保证抗体具有好的亲和力,鼠抗体可变区人抗体恒定区人鼠嵌合抗体人抗体可变区重构抗体与,基因工程人源化抗体生产示意图,基因工程人源化抗体生产示意图,免疫学免疫系统课件,L,L,H,H,VL,VH,F,d,F,v,F,ab,F,ab,F,c,F,（,ab,）,2,抗体分子的基本结构和各种分子片段,LLHHVLVHFdFvFabFabFcF（ab）2抗体,小分子抗体,：,Fab,片段和重组,Fab,、,Fv,和,单链抗体（,scFv,）,、,双特异性抗体（,diabody,）,、,单域抗体,、,最小识别单位,小分子抗体 ：Fab片段和重组Fab 、Fv和,抗体及其片段分子的特性,抗体及其片段分子的特性,免疫毒素,C,C,V,C,V,C,C,C,SPDP,SPDP,Ricin A,Ricin A,（,-FcRI-Ricin A,）,免疫毒素CCVCVCCCSPDPSPDPRicin ARic,免疫学免疫系统课件,CH1,CH2,CH3,IL-2,scFv,IL-2,免疫细胞因子,(Immunocytokine),CH1CH2CH3IL-2scFvIL-2 免疫细胞,抗体药物销售趋势图,抗体药物销售趋势图,目前我国抗体药物发展的瓶颈,规模化动物细胞培养技术,工程抗体高效表达系统,目前我国抗体药物发展的瓶颈规模化动物细胞培养技术工程抗体高效,Ig,的异常,一 多克隆高,Ig,血症,常见于自身免疫病,二 低（无）免疫球蛋白血症,先天性,Bruton,丙种球蛋白缺乏症,继发性,Ig,缺乏症,Ig的异常一 多克隆高Ig血症,三 单克隆,Ig,血症,1,多发性骨髓瘤,一种浆细胞恶性增生性疾病,表现为某一类型的,Ig,异常增多，,IgG,最多,Bence-Jones,蛋白（本周蛋白）：尿中检测的一种凝溶蛋白，,是,Ig,游离的轻链,2,巨球蛋白血症,产生,IgM,的浆细胞恶性增生所致,三 单克隆Ig血症1 多发性骨髓瘤,