中药新药研究面临的挑战及发展趋势课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中药新药研究面临的挑战及发展趋势,张艳军,2011年10月,1,中药新药研究面临的挑战及发展趋势张艳军2011年10,主要内容,一、药物研发新趋势,二、中药新药研究所面临的挑战,三、中药、复方研究发展趋势,2,主要内容2,当前西方制药行业面临的巨大压力,：,药物发现过程的损耗率显著增加：,疗效差,以及,毒副作用高,两大主要因素各占损耗率的30%。据DrugBank数据库统计，至今已有60多种经美国食品与药品管理局（FDA）批准的药物或实验药物被撤回（默克 “万络”赔2.53亿美元）。,新化学实体的数量逐年呈下降的趋势：从年平均30个左右下降到2008和2009年每年只有20个，而投入却大幅增加。,由于21世纪前十年是世界专利药集中到期阶段，自2010年起，世界制药行业将遭遇近40年来首次在利润上的大幅下滑。,长期以来药物发现遵循的理念：,“一药，一靶，一病”的还原论方法指导西方新药研究。,一、药物研发新趋势,3,当前西方制药行业面临的巨大压力：长期以来药物发现遵循的理念：,新药研发年投入500亿美元以上，但FDA批准上市的新药数量近年来呈现大幅降低的趋势,代谢组学之父, 英国帝国理工大学Jeremy Nicholson 教授指出：,基于单个靶点高通量筛选的药物研究已经走入“死胡同”，药物开发需要新思维！,2003-2008 FDA批准上市的新药,4,新药研发年投入500亿美元以上，但FDA批准上市的新药数量近,1996-2008 FDA批准上市的新药,Hughes B. Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8: 93-6.,5,1996-2008 FDA批准上市的新药Hughes B.,新靶标发现,新先导化合物发现,药物开发,靶标,新候选物,新药,基因/功能,靶标发现,靶标确证,先导化合,物发现,先导化合,物优化,临床前,研究,临床研究,功能基因,研究,市场,锁匙学说,One gene, one drug, one disease,基于上述学说，新药研究的主要目标为设计发现单个药物靶点的高选择性配体。,西药创新药物研究流程,6,新靶标发现新先导化合物发现药物开发靶标新候选物新药基因/功能,1893年，有机化学家Emil Fischer就曾提出了酶与底物的关系是“钥匙与锁”的关系（“Lock and Key” principle）。,锁钥原理（Lock-and-Key Principle）,7,1893年，有机化学家Emil Fischer就曾提出了酶与,19601982:,NCI,From,114,000 plant extracts,of 35,000 samples representing 12-13,000 species,two drugs,yielding eventual commercial products were developed:,-From,Camptotheca acuminata,-Isolation published in 1966,-Failed Clinical trial in early 1970s,-Mechanism and derivatives studied by NCI-supported grantees and SmithKline Beecham,-Commercialized by SKB in mid-1990s,Taxol,Camptothecin,-From,Taxus brevifolia,-First collected in 1962,-Isolation published in 1971,-Clinical trials started in 1983,-Commercialized by Bristol-Myers Squibb in 1994,西药筛选存在的问题,8,19601982: NCI From 114,000 pl,Pre- and Clinical Trial,Drug,Targets,High Throughput Screening,Compounds,Library,Leading Compounds,Novel Drugs,Modification & optimization,西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：,IC50/EC500.1,M,The Strategy of Western Drug Discovery,9,Pre- and Clinical TrialDrugHi,高选择性药物（selective drugs）治疗复杂疾病的局限,抑制一个靶标不足以引起表型的改变，甚至可能激活疾病系统的中另一相关蛋白，以保护系统功能的稳定，从而导致药物失去功效或产生毒副作用；,单个靶蛋白发生突变导致药物失效，产生耐药性,抑制单个靶蛋白导致细胞代谢系统的不稳定，从而导致严重的毒副作用,选择性药物与靶蛋白之间高亲和度的结合，使细胞正常的生理功能受到阻碍，从而导致严重的毒副作用,选择性药物与其治疗药靶高度特异性的结合的同时，也可能与其它次级药靶部分结合，从而产生毒副作用,10,高选择性药物（selective drugs）治疗复杂疾病的,心血管疾病多靶点,ACE，NO，CN，JNK，MMP1，,ARF1，RAC3, EGFR，MAPK12，PIK3,.,阿尔兹海默病多靶点,NMDA受体，A蛋白，tau蛋白，ROS.,肿瘤多靶点,VEGF，原癌基因，TNF，IL，PIN1，PKC.,炎症多靶点,PLA2，COX，LO，LAT4H，PGES.,复杂性疾病的影响机制是多因素多靶点的,11,心血管疾病多靶点复杂性疾病的影响机制是多因素多靶点的11,国际新药研发的新趋势,网络药理学药物发现的新模式,NATURE CHEMICAL BIOLOGY, 2008, 49(11):462-470,网络药理学是在理解“疾病表型基因靶点药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来观察药物对病理网络的干预与影响，从而使研发的新药更接近于疾病的实际情况，提高研发的成功率。,12,国际新药研发的新趋势网络药理学药物发现的新模式 网,From Nature, A Past And Future:,If you use the same,old tools,without innovative methods, youre going to make the,same old discoveries,.,ASP,50,th,annual meeting, 2009,新药发现需要新思路,13,From Nature, A Past And Future,传统医学给现代药物研究的启示,14,传统医学给现代药物研究的启示14,传统医学中,君、臣、佐、使,配伍理论给现代药物研究者以启示,体现了,多靶点,协同作用的研究思路,Nature,2007, 448(12):126-128,传统医学给现代药物研究的启示,15,传统医学中君、臣、佐、使配伍理论给现代药物研究者以启示Nat,All small molecule New Chemical Entities by Source (01/1981-06/2006,N=,974),D. J. Newman and G. M. Cragg,J. Nat. Prod.,2007,70,461-477,63%的传统小分子药物都基于天然产物结构模板,天然产物具有极高的结构多样性，超乎人类的想象,生物进化赋予了天然产物很好的生物相容性,天然产物的化学结构能够匹配人体各类靶标的空间需求,中药化学成分在药物发现中具有重要作用,16,All small molecule New Chemica,为新药研究提供了结构新颖的天然模板及仿生合成思路,Chemical Communications,2009, 25:3771-3773,IF=5.34,Organic Letters,2009,11(5):1131-1133,IF=5.128,Organic Letters, 2008,10(12): 2397-2400,IF=5.128,Organic Letters, 2008, 10(24):5517-5520,IF=5.128,中药化学成分的结构多样性,17,为新药研究提供了结构新颖的天然模板及仿生合成思路Chemic,Nature Chemical Biology,2007,3(7),408-414,多靶点协同作用是生物体（包括药用植物）为适应环境而进化出的普遍现象,18,Nature Chemical Biology 2007,小檗碱,和,5-MHC,的协同抗菌作用使小檗属植物几乎不会受到细菌性病源菌的感染,5,*,-methoxyhydnocarpin,berberine,+,中药多成分多靶点协同作用,19,小檗碱和5-MHC的协同抗菌作用使小檗属植物几乎不会受到细,5-MHC,是专一的微生物多药耐药泵(MDR pump)抑制剂,5-MHC,强烈抑制微生物多药耐药泵对berberine的排出,小檗碱和5-MHC的抗菌协同作用,20,5-MHC是专一的微生物多药耐药泵(MDR pump)抑制,5-MHC,单独给药没有抗菌作用,5-MHC,与,小檗碱,同时给药,最低抑制浓度降低到单独使用小檗碱时的,1/500,(0.3,g/ml),小檗碱和5-MHC的抗菌协同作用,21,5-MHC单独给药没有抗菌作用小檗碱和5-MHC的抗菌,2004-2010年，FDA受理并上临床试验的植物药（包括中药）368个，仅批准一个外用药茶多酚上市。,SFDA至今还没有出台组分中药的技术要求及审批办法，更无新药上市。,二、中药新药研究所面临的挑战,中药新药审批的法规问题,22,2004-2010年，FDA受理并上临床试验的植物药（包括中,Molecular understanding and modern application of traditional medicines:,Cell,. 2007 Sep 7;130(5):769-74.,The path from traditional medicine to Western pharmaceutical is fraught with challenges,The Challenges from Traditional Medicine toModern Drug,23,Molecular understanding and mo,Lipinski 规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规则集中反映了化合物结构与蛋白亲合力及透膜能力的关系的统计学规律,分子量500,油水分布系数5,H键供体数5,N和O的总数10,按照上述原则，大部分天然产物将不符合Lipinski规则，那我们是不是说大部分的传统药物都没有临床价值呢，这显然是不正确的。因为近代药物尚存在对疾病治疗认识不全面的地方。,关于Lipinski 五规则,24,Lipinski 规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规,现代中药研究的不足,多数现代中药没有明确的分子靶点，作用机制尚不清楚，大多是在一些疾病模型上部分地验证了治疗作用，基本停留在国外6070年代的筛选水平，因此，从研发水平上难以被国际医药主流学术界和工业界所接受。,由于不能确定分子靶标，无法遵循现代新药研究从先导物发现、先导优化到候选药物的主要历程。而系统SAR的研究几乎不可能。因此，不能评价先导物对靶点的亲和性和选择性，根本无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是为什么大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。,由于现代中药缺乏系统的临床前ADME研究，多数中药在基本的生物利用度都不清楚情况下，即进入临床研究，这也是现代中药临床表现不稳定的重要原因之一。而现代新药研发，ADME的优化作为先导化合物优化的重要内容。用药物化学方法来解决ADME问题或者口服生物利用度问题远较药剂学的方法有用。,25,现代中药研究的不足多数现代中药没有明确的分子靶点，作用机制尚,26,NAT REV DRUG DISCOV,DDT,等认为多成分组合药物将成为未来药物的主流,国际上针对不同靶点，对已上市单分子药物进行组合设计，研发治疗肿瘤等复杂性疾病的新药已经启动,多组分药物设计已成为新兴的药学研究前沿,21世纪是复方药物的世纪,三、中药、复方研究发展趋势,26,26 NAT REV DRUG DISCOV, DDT等认,经验+设计+实验,现 代 中 药,标准组分 组分配伍 植化,组效关系 优化设计 药效,现 代 中 药 研 制 模 式,27,经验+设计+实验现 代 中 药标准组分 组分配伍,药 物 研 制 模 式,经验,+,设计,+,实验,标准组分,组分配伍,组效关系,优化设计,现代中药,经验,+,设计,+,实验,标准组分,组分配伍,组效关系,优化设计,现代中药,经验,+,设计,+,实验,标准组分,组分配伍,组效关系,优化设计,现代中药,28,药 物 研 制 模 式经验+设计+实验标准组分组分配伍组效关,西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：,IC,50,/EC,50,0.1,M,中药疗效的优势是多成分、多靶点的网络作用，单个靶标不强，但是整体效果好,因此中药的活性评价不能采用西方标准,小分子候选药物活性标准,29,西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC50,中药多种成分通过作用于,多个靶点,发挥协同作用,伴行成分对提高活性成分的,溶解度或吸收率,，从而提高了活性成分的,生物利用度,提取物中的几种成分相互,消除或降低毒副反应,增敏作用，降低或逆转病原体的,耐药性,中药的多靶点作用,多靶点作用的可能机制,30,中药多种成分通过作用于多个靶点发挥协同作用中药的多靶点作用多,单成分作用于多靶点,单一小分子的多个药效团共同发挥作用,单一中药来源的多成分作用于多靶点,作用于同一疾病的多通路、多靶点；疗效提高,中药复方来源的多成分作用于多靶点,“君、臣、佐、使”相互协同；多靶点、低亲和,减毒增效，契合中医药传统理论,中药多靶点作用的主要形式,31,单成分作用于多靶点中药多靶点作用的主要形式31,基于传统功效的活性成分发现,（青蒿素，丹参酚酸）,基于随机活性筛选的活性成分发现,（紫杉醇）,虚拟筛选结合生物学验证的活性成分发现,基于已上市药物结构的中药活性成分的预测,基于多靶点的中药活性成分的研究（重点）,中草药活性成分发现的途径,32,基于传统功效的活性成分发现（青蒿素，丹参酚酸）中草药活性成分,Pharmacology & Therapeutics,2000, 86:191-198,整体性、互补性、协同性,多成分、多靶点、多维度药理活性,中药作用机制的复杂性,33,Pharmacology & Therapeutics 20,Disease Class,Disease,Metabolic disorders,Type 2 diabetes, Type 1 diabetes, Obesity,Cancers,Colon cancer, Prostate cancer, Pancreatic cancers, Pancreatic ductal adenocarcinom(PDAC), glioblastoma, Breast cancer, Gastric cancer, melanoma, Leukemia,Central neural system diseases,Huntington disease, Inherited ataxias, Parkinsons disease, Alzheimers disease, Schizophrenia, Glaucoma,Cardiovascular diseases,Heart failure, Atherosclerosis,Immune diseases,HIV-1, Autoimmune disease, Asthma, Rheumatoid arthritis,Others,Dupuytrens disease, Inflammation, Hepatitis C virus, EpsteinBarr virus, Benign Prostatic Hyperplasia, multiple sclerosis brain-lesion, Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD), Usher syndrome, Osteoarthritis,疾病相关网络的构建,34,Disease ClassDiseaseMetabolic,多组分药物组合治疗是利用多个活性分子同时作用于多个靶蛋白，从而对疾病进行调控。多组分药物的多个活性分子间相互作用，产生的药物终效应可能大于、等于或小于其各个成分的作用之和，从而该药物合用结果分别被称为协同、加和或拮抗的。开发多组分药物就是寻找能产生协同作用的药物组合。,多组分药物及其协同作用,35,多组分药物组合治疗是利用多个活性分子同时作用于多个靶蛋白,每种活性成分可单独用于治疗相同的疾病,：通过评判药物组合产生的效应是否高于大剂量的单用其中任一组分所产生的加和水平，可判断这种药物合用是否产生协同作用。,至少有一种活性成分的作用与治疗目标疾病无关，或不能单独用于治疗目标疾病，但与其它成分组合后却对目标疾病产生了更好的治疗效果,：可以用基于作用效应的模型如HSA模型和Bliss加和模型来判断组合用药是否产生协同作用。,组合高通量筛选（combination High-Throughput Screening, cHTS）技术,优化算法指导下的组合筛选：closed-loop 优化方法、顺序解码算法（sequential decoding algorithm）、MACS（Medicinal Algorithmic Combinatorial Screen）方法,多组分的协同筛选方法,36,每种活性成分可单独用于治疗相同的疾病 ：通过评判药物组合产生,疾病网络中识别潜在药靶组合的数学模型和算法：,最小敲除问题（the Minimum Knockout Problem）,最小干涉问题（the Min-Interference Problem）,基于代谢网络的最优酶靶识别（OPMET）模型,改进的McMillan 展开算法(McMillans unfolding algorithm）,软件 TIde (Target Identification),Ruths DA, Nakhleh L, Iyengar MS,et al,.,J Comput Biol,2006;,13,:1546-1557.,Dasika MS, Burgard A, Maranas CD.,Biophysical Journal,2006;,91,:382-398.,Sridhar P, Song B, Kahveciy T,et al,.,Pacific Symposium on Biocomputing,2008;,13,:291-302.,Yang K, Bai H, Ouyang Q,et al,.,Mol Syst Biol,2008;,4,:228.,Schulz M, Bakker B, Klipp E.,BMC Bioinformatics,2009;,10,:344.,药靶组合的研究方法,37,疾病网络中识别潜在药靶组合的数学模型和算法：Ruths DA,中药靶点确认,、,新靶点的发现与反相药理学,在相同治疗领域中已知的分子靶点中鉴定现代中药主要作用的靶点。并在细胞分子基因水平三个层面确认药物的直接作用靶点，而非间接作用靶点。一般，IC,50,值应在10,m,m以下，否则难以解释其临床效果。,在药物研发进程中，尽管分子生物学有突飞猛进的进展，但新靶点的发现，仍然是充满悬念和漫长的过程，一个新靶点的提出及临床价值，只有在二期临床结束后才敢下初步的结论，近年，采用各种组学技术产生的新药物靶点，如雨后春笋一般，但临床淘汰率极高，这也是靶点依赖性药物的缺点，主要原因是我们对复杂疾病的认识不够，实属“盲人摸象”。反之，中药在临床有效的前提下，找到新的作用靶点，显然成功率极高。为此，法国Do QT等人，提出了反相药理学的新概念（Curr Drug Discov Technol 2005 Sep; 2(3):161-7），即先有药物再有靶点。因此，从临床有效的中药中找到新的药物靶点的可能性极大。,38,中药靶点确认、新靶点的发现与反相药理学在相同治疗领域中已知的,1.中药单体的研究,中药,化学单体,构建化学组分库,高通量筛选,整体动物实验,组织器官,细胞亚细胞,分子生物学,阐明机理,四、实例,39,1.中药单体的研究中药化学单体构建化学组分库高通量筛选整体动,Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins,Weijia Kong,Jing Wei,Parveen Abidi,et al.Nature Medicine,2004,10(12):1344,例,-1,different compounds isolated from 700 Chinese herbs,human hepatoma cell,BBR as a new upregulator of liver LDLR expression,BBR increases LDLR,mRNA stability,Activation of ERK is required for,BBR to increase LDLR,BBR lowered serum LDL-c,in hypercholesterolemic people,Lipid-lowering effects of,BBR in hamsters,40,Berberine is a novel cholester,Figure-1 Upregulation of LDLR expression by BBR in human hepatoma cell lines,41,Figure-1 Upregulation of LDLR,Figure-2 BBR increases LDLR expression by stabilizing LDLR mRNA through the 5 proximal section of the LDLR mRNA 3UTR.,42,Figure-2 BBR increases LDLR ex,Figure-3(a) The activity of BBR on LDLR expression was most sensitive to U0126.,Figure-3 Blocking ERK activation abolished the regulatory effect of BBR on LDLR.,Figure-3(b) BBR rapidly activated ERK and the kinetics of ERK activation preceded the upregulation of LDLR expression by BBR.,Figure-3(c) The activation of ERK by BBR is also dose dependent.,43,Figure-3(a) The activity of BB,Figure-4 BBR reduces plasma LDL-c and increases liver LDLR expression in hamsters.,Figure-4(a),Figure-4(b),Figure-4(a):,Treatment of hyperlipidemic animals with BBR resulted in dose-dependent decreases in both serum total cholesterol and LDL-c.,Figure-4(b):,3.5-fold increase in mRNA and a 2.6-fold increase in protein hamster livers treated with 100mg/kg/d of BBR.,44,Figure-4 BBR reduces plasma LD,Figure-5 BBR lowered serum LDL-c in hypercholesterolemic people,Figure-6 BBR treatment also significantly improved liver function in this subgroup,45,Figure-5 BBR lowered serum LDL,Results & conclusion:,Oral administration of BBR in 32 hypercholesterilemic patients for 3 months reduced serum cholesterol by 29%,triglycerides by 35% and LDL-cholesterol by 25%.,Treatment of hyperlipidemic hamsters with BBR reduced serum cholesterol by 40% and LDL-cholesterol by 42%,with a 3.5-fold increase in hepatic LDLR mRNA and a 2.6-fold increase in hepatic LDLR protein.,Using human hepatoma cells,BBR upregulates LDLR expression independent of sterol regulatory element binding proteins, but dependent on ERK activation.,BBR elevates LDLR expression through a post-transcriptional mechanism that stabilizes the mRNA.,Using a heterologous system with luciferase as a reporter, the 5 proximal section of the LDLR mRNA 3 untranslated region responsible for the regulatory effect of BBR.,BBR as a new hypolipidemic drug with a mechanism of action different from that of statin drugs.,46,Results & conclusion:Oral admi,黄芪甲苷通过多靶点发挥,心血管疾病治疗作用,例,-2,47,黄芪甲苷通过多靶点发挥例-247,黄芪甲苷的结构,48,黄芪甲苷的结构48,significant anti-oxidant activity,Neuroscience Letters, 2004,363:218-223.,To induce the generation of NO,Planta Medica, 2006, 72(1): 4-8,.,To block the internal flow of calcium ion,Planta Medica, 2006, 72(7): 621-626,through endothelium-dependent NO/Cgmp pathway produce the effect,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 2007, 34: 387,alleviate myocardial ischemia,increase coronary blood flow and cardiac output,decrease myocardial consumption of oxygen,protect heart against ischemia induced disfunction,pharmacokinetics and tissue distribution,Life Sciences, 2006, 79(8): 808-815,Basic Pharmacodynamics and Mechanism,49,significant anti-oxidant acti,收集某疾病所有上市,药物及其作用靶点,1. 将药物靶点标记在各自所属的信号通路上,2. 将所有涉及到的信号通路网络补充完整,关键通路及关键药靶,中药活性成分,计算机反向对接,中药活性成分的,可能作用靶点,中药多靶点的网络分析,多靶点实验验证,研究方案,50,收集某疾病所有上市1. 将药物靶点标记在各自所属的信号通路上,FDA批准的小分子心血管治疗药物的靶点通路网络和药物-通路网络,(A) 靶点通路网络,(B) 药物-通路网络,共计：, 药物, 靶点, 通路,167个药物,193个靶点,120条通路,心血管疾病相关的药物和信号通路网络分析,51,FDA批准的小分子心血管治疗药物的靶点通路网络和药物-通路网,Cat.,Protein function class,Gene ID for putative targets of AGS-IV,1,Regulation of vasoconstriction and vasodilation,ACE,NOS3,2,Blood coagulation,F2,SERPINC1,3,Calcium ion related,CALM1, CN,LCK, DAPK1, DAPK2,MMP1,4,MAP kinase activity related,EGFR, EGF, TGFA, FGFR1, INSR, MAPK12, MAPK14, MAPK8(JNK),5,PI3K/Akt pathway,PIK3CG, mTOR,6,Small G proteins,ARF1, RAC3,7,Immune response,HLA-DRB1, HLA-DRA, HLA-A, BST1, IRAK4,8,anti-oxidation related,CYP3A4, ADH5, AKR1C4, GAPDH,NQO1, NCF1,9,Others,KIT,MME, OAT, RXRB, MSN, GCK,红 色,：文献报道的治疗心血管疾病可以利用的靶蛋白,共27个,下划线,：现有心血管疾病的药靶,共7个,反向对接结果,预测黄芪甲苷的可能作用靶蛋白,52,Cat.Protein function classGene,调节钙离子信号的模块,PI3K信号通路模块,抗血栓模块,调节血管收缩与舒张的模块,抗炎, 抗氧化模块,免疫调节模块,体现了中药多靶点作用的特点,黄芪甲苷单成分多靶点作用网络,53,调节钙离子信号的模块PI3K信号通路模块抗血栓模块调节血管收,红色显示的是黄芪甲苷可能直接作用的靶点, 黄芪甲苷,药物,靶点,与黄芪甲苷相关的药物-靶点网络分析,54,红色显示的是黄芪甲苷可能直接作用的靶点 黄芪甲苷与黄芪甲苷,黄芪甲苷抑制钙调磷酸酶CN,黄芪甲苷抑制ACE,黄芪甲苷抑制JNK的磷酸化,黄芪甲苷的可能作用靶蛋白的实验验证,55,黄芪甲苷抑制钙调磷酸酶CN黄芪甲苷抑制ACE黄芪甲苷抑制JN,Experiment class,AGS-IV,Positive contrast drug,In vitro,Inhibition on CN,IC,50,=403 nM,CN inhibitor Cyclosporin A,IC50=5 nM,In vitro,Inhibition on ACE,IC,50,=268 nM,ACE inhibitor Enalaprilat,IC50=1.94 nM,Conclusion,:,Although,in vitro,activity of AGS IV on specific protein targets is weak, the,in vivo,activity is comparable with the positive drugs.,Activity Profile of AGS-IV on Multi-targets,56,Experiment classAGS-IV Positiv,金沸草中多种类型萜类成分,通过多靶点发挥抗炎作用,例,-3,单一中药来源的多成分多靶点,57,金沸草中多种类型萜类成分例-3单一中药来源的多成分多靶点57,中药金沸草抗炎药效成分群的研究,桉烷-愈创木烷二倍体,裂环桉烷-愈创木烷二倍体,内酯环裂环桉烷,愈创木烷,共,90个,萜类化合物,分属,8种,不同结构类型,传统功效：祛风除湿、舒筋活络,现代药理：治疗关节酸痛,58,中药金沸草抗炎药效成分群的研究桉烷-愈创木烷二倍体裂环桉烷-,通过与炎症相关重要通路上各药物靶点的柔性对接，发现,金沸草有效成分群可与TNF-,、TAK1等多个靶点结合,从而发挥多靶点的抗炎作用,XFH-31,XFH-5,金沸草有效成分群作用网络的发现,59,通过与炎症相关重要通路上各药物靶点的柔性对接，发现金沸草有效,金沸草化合物对NF-,B转录活性的抑制作用,XFH-31,+,XX-3,LPS,LGT,XFH-5,XFH-31,XX-3,XFH-5,+,XFH-31,XFH-5,+,XX-3,金沸草有效成分群的抗炎活性优于各单一成分,60,金沸草化合物对NF-B转录活性的抑制作用XFH-31LPS,XFH-31治疗组,成分群治疗组,模型组,整体动物水平抗炎活性验证,活性成分群对小鼠关节损伤的改善作用显著优于单一成分，体现了中药,多成分多靶点,的作用特点,61,XFH-31治疗组成分群治疗组模型组整体动物水平抗炎活性验证,复方丹参方的现代研究,例,-4,现代中药,标准组分,优化设计,组分配伍,组效关系,药效评价,提取分离,活性评价,临床有效方剂,组分配伍优化设计现代中药发现新模式,62,复方丹参方的现代研究例-4现代中药标准组分优化设计组分配伍组,丹参水溶性组分,丹参脂溶性组分,三七皂苷类组分,复方丹参方的标准组分,丹参素,丹酚酸B,人参皂苷Rb1,人参皂苷Rg1,三七皂苷R1,丹参酮 A,63,丹参水溶性组分丹参脂溶性组分三七皂苷类组分复方丹参方的标准组,组效关系研究,活 性,组分,在体水平,离体器官,细胞,分子,冠脉循环,心肌保护,抗炎,冠脉,流量,内皮细胞,心肌细胞,抑制凋亡,调控信号,免疫,丹参,水溶性,(丹酚酸类),+,+,+,+,+,+,+,+,+,脂溶性,(二萜醌类),+,+,+,+,+,+,-,-,+,三七,总皂苷,+,+,-,+,+,+,+,+,-,黄酮,+,+,-,+,-,+,+,-,+,冰片,龙 脑,-,-,+,-,-,-,-,+,+,64,组效关系研究 活 性在体水平离体器官细胞分子冠脉,基于组效关系的组分配伍优选,F,D,A,配伍组合,均匀设计,B,E,C,组分分离分析,A:丹酚酸,B:丹参素,C:丹参酮,D:三七总皂苷,E:三七黄酮,F:冰 片,配伍,协同,效应,张伯礼，等.复方丹参方药效物质及作用机理研究. 世界科学技术中医药现代化，2003，5(5):1417,65,基于组效关系的组分配伍优选FDA配伍组合均匀设计BEC组分分,等比设计-非线性建模-多目标优化,非线性建模：方剂不同配比与药效之间的关系采用神经网络算法进行非线性拟合、建模。,多目标优化：采用优化计算方法，寻找能使多个药效指标接近综合最优的配伍配比。,商洪才,张伯礼等. 丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究.北京中医药大学学报.2003,26（4）:28-31,王睿,张伯礼等.ED-NM-MO三联法在中药方剂配比多目标优化中的应用.天津中医药.2005,23（6）:13-16,Pareto最优集,多目标优化问题解集,66,等比设计-非线性建模-多目标优化非线性建模：方剂不同配比与药,新方与药典方抗心肌缺血药理作用比较,冠脉血流量,心肌耗氧量,心外膜心电,*,P,0.01,vs,sham-operation group;,#,P,0.05,vs,model group,*,#,#,67,新方与药典方抗心肌缺血药理作用比较 冠脉血流量心肌耗,（min）,时间,组分,靶点,作用,15,30,丹参酮类,血管细胞,抗氧化,抗炎,丹酚酸类,血管,扩张冠脉,改善血供,三七总皂苷,细 胞,保护心肌,改善功能,中枢调节,下丘脑,龙 脑,0,90,60,150,90,68,（min）时间组分靶点作用1530丹参酮类血管细胞抗氧化丹,炎性反应相关基因信号转导通路图,全部基因的总图,免疫应答相关基因信号转导通路图,69,炎性反应相关基因信号转导通路图全部基因的总图免疫应答相关基因,免疫应答,丹酚酸B/三七总皂苷抗心肌梗死的分子机制,细胞因子、信号转导调控,Sal B/PNS配伍,炎性反应,能量代谢,离子通道,细胞周期,细胞凋亡,左室重构,血液凝结,RA,S,心 肌 梗 死,70,免疫应答丹酚酸B/三七总皂苷抗心肌梗死的分子机制细胞因子、信,以复方丹参方为载体，通过组效关系、组分配伍、多目标优化等方法，对其进行了组分配伍规律的研究，探询了方剂的药效物质基础和作用机理，揭示了配伍的内在规律，为现代中药发现提供了理论依据及示范性研究。,71,以复方丹参方为载体，通过组效关系、组分配伍、多目,Wang L, Zhou G-B, Chen S,et al,.,Proc Natl Acad Sci USA,2008; 105:4826-4831.,中药复方的多成分多靶点作用研究,例,-5,复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）的作用机制,72,Wang L, Zhou G-B, Chen S et al,四硫化四砷, 雄黄,靛玉红, 青黛,丹参酮IIA, 丹参,复方黄黛片的主要成分,四硫化四砷,Tetraarsenic Tetrasulfide,靛玉红,Indirubin,丹参酮IIA,Tanshinone IIA,73,四硫化四砷 雄黄复方黄黛片的主要成分四硫化四砷靛玉红,雄黄(A) , 靛玉红(I)和丹参酮IIA(T) 对APL相关蛋白的作用,74,雄黄(A) , 靛玉红(I)和丹参酮IIA(T) 对APL相,蛋白相互作用网络. (B) 蛋白-通路相关网络.,D: 调节细胞分化 P: 调节细胞增殖; B:调节细胞分化及增殖,APL疾病相关基因编码蛋白的功能网络以及复方黄黛片的靶点网络,75,蛋白相互作用网络. (B) 蛋白-通路相关网络. APL,Thank You !,76,Thank You !76,