第十章-药物对血液系统的毒性作用课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第七章药物对血液系统的毒性作用,第七章药物对血液系统的毒性作用,1,血液的组成：,血浆和血细胞,血液系统的主要功能：,1,）运输功能（,O,2,、,CO,2,、营养物质、代谢产物、激素等）,2,）缓冲功能,:,碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统,3,）参与生理性止血功能和机体防御功能,一、血细胞的生成,血液的组成：血浆和血细胞 一、血细胞的生成,2,第十章-药物对血液系统的毒性作用课件,3,正常成人白细胞,正常成人白细胞,4,白细胞,根据形态差异可分为,颗粒,和,无颗粒,两大类，,无颗粒的白细胞有,淋巴细胞,和,单核细胞,两种。,颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，用,瑞氏染料,染色可分辨出三种颗粒白细胞即,中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,；绝大部分的粒细胞是,中性粒细胞,。,白细胞 根据形态差异可分为颗粒和无颗粒两大类，,5,粒细胞,它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用,趋化作用、吞噬作用和杀菌作用,。,粒细胞它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用,6,白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图,白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图,7,中性白细胞的吞噬过程示意图,Ab-,细菌与调理素或抗体结合,LG-,溶酶体颗粒,P-,吞噬体,PL-,吞噬溶酶体,中性白细胞的吞噬过程示意图Ab-细菌与调理素或抗体结合,8,血小板,血小板,9,淋巴细胞库,多能干细胞库,原红细胞,原粒细胞,原巨核细胞,血小板,（,20010,9,/L 40010,9,/L,）,红细胞,（,5.510,12,/L,4.510,12,/L,）,网织红细胞,白细胞,（,5.410,9,/L 9.110,9,/L,）,从骨髓中释放,血液形成（,1,）,淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板红细胞,10,白细胞,吞噬细胞,粒细胞,中性粒细胞,（,4.310,9,/L,）,嗜酸性粒细胞,（,0.210,9,/L,）,嗜碱性粒细胞,（,0.0710,9,/L,）,单核细胞,（血液）,巨噬细胞,（肝、脾、骨髓）,淋巴细胞,T,细胞,（胸腺，细胞免疫）,B,细胞,（骨髓，体液免疫）,血液形成（2）,白细胞吞噬细胞粒细胞单核细胞巨噬细胞淋巴细胞T细胞B细胞血液,11,血液毒性（,hematotoxicity),1.,概念,药物对血液的形成和功能的影响,2.,内容,对红细胞的毒性作用,对白细胞的毒性作用,对血小板的毒性作用,骨髓抑制,典型例子,肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制,血液毒性（hematotoxicity),12,二、对红细胞的直接毒性作用,基本类型：,1,）,血红蛋白氧结合的竞争性抑制,2,）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血,二、对红细胞的直接毒性作用基本类型：,13,血红蛋白减少,血红蛋白减少,14,贫血,化疗药物损伤,造血干细胞,。,化疗药物导致,溶血性贫血,：丝裂霉素 。,铂类化疗药物导致,肾脏损害,，减少,EPO,生成。,合并肿瘤性致贫血原因：骨髓侵犯、慢性失血、营养不良、肝肾功能障碍。,贫血化疗药物损伤造血干细胞。,15,红细胞毒性作用举例,一氧化碳中毒,氰化物和硫化氢中毒,铅中毒,高铁血红蛋白血症,氧化溶血,红细胞毒性作用举例,16,当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置,当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离,17,CO,、,CO,2,、,CN,结合,除了运载氧，血红素还可以与,二氧化碳、一氧化碳、氰离子,结合，结合的方式也与氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合就,很难离开,，这就是煤气中毒和氰化物中毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与这些物质结合能力更强的物质来解毒，比如一氧化碳中毒可以用,静脉注射亚甲基蓝,的方法来救治。,CO、CO2、CN结合除了运载氧，血红素还可以与二氧化碳、一,18,一氧化碳中毒,竞争性地,抑制,O,2,和血红蛋白,的结合,氰化物和硫化物中毒,机制,：氰化物和硫化物通过抑制,线粒体血红素氧化酶,，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。,一氧化碳中毒氰化物和硫化物中毒,19,血红素氧化酶,血红素氧化酶是血红素降解过程中的一种,限速酶,，有,3,种亚型,:HO-1,、,HO-2,和,HO-3,，,HO-1,为诱导型血红素氧化酶，是一种急性应激反应蛋白，所降解的产物是,CO,、铁和胆红素,，具有,扩张血管和抗氧应激损伤,等保护作用。,血红素氧化酶血红素氧化酶是血红素降解过程中的一种限速酶，有3,20,铅中毒,机制,：铅可抑制,亚铁血红蛋白生物合成酶,-ALAD,，,影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血。,治疗,：通常采用螯合物，如青霉胺、,EDTA、,二巯基丙醇等。,铅中毒,21,第十章-药物对血液系统的毒性作用课件,22,铅可以抑制,血红素的合成,与铁、锌、钙等元素拮抗，诱发,贫血,，并随铅中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺铁性贫血的儿童。,铅可以抑制血红素的合成与铁、锌、钙等元素拮抗，诱发贫血，并随,23,湖州血铅事件,2011,年,3,月，浙江湖州德清县新市镇一家蓄电池厂周边多名儿童及成人，在医院检查过程中被发现血铅超标。共检测出血铅超标,332,人,，其中职工及家属,327,人，村民,5,人。超标人员中，成人,233,人,(,其中企业职工,232,人、村民,1,人,),，,儿童,99,人,(,其中企业职工子女,95,人、村民子女,4,人,),。,湖州血铅事件2011年3月，浙江湖州德清县新市镇一家蓄电池厂,24,2009,年以来各地血铅事件,2009,年,9,月，福建上杭县百余儿童血铅含量超标，污染源华强,电池厂,停产。,2009,年,10,月，“铅都”河南济源市共检测出千名儿童血铅超标，,32,家,小铅厂,停产整顿。,2010,年,1,月，江苏大丰市,51,名儿童查出血铅含量超标，确认盛翔,电源,有限公司为污染源。,2010,年,3,月，四川隆昌县,94,名村民血铅异常，其中儿童,88,人，忠义,合金,有限公司被令停产。,2009年以来各地血铅事件 2009年9月，福建上杭县百余儿,25,2010,年,7,月，云南大理,84,名儿童血铅超标，系当地村民土法“,小氰池,”提金所致。,2011,年,1,月，安徽省怀宁县血铅超标儿童数量达,100,多名，认定博瑞,电源,有限公司所产生的铅污染为此次事件的肇事主源。,2011,年,3,月，浙江台州上陶村等,3,个村庄共检测,597,人，血铅超标,168,人，其中儿童,53,人，需要驱铅治疗,3,人。这是一起由台州市速起,蓄电池,有限公司引起的铅污染事件,2010年7月，云南大理84名儿童血铅超标，系当地村民土法“,26,高铁血红蛋白血症,高铁血红蛋白形成：,Fe,2+,代表药物,：伯氨喹、非那西丁,作用机理,（非那西丁）：其代谢产物,对氨苯乙醚,通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现,发绀,等缺氧症状。,Fe,3+,高铁血红蛋白血症Fe3+,27,非那西丁,代谢产物均具有高氧化能力,非那西丁 代谢产物均具有高氧化能力,28,发绀,发绀,29,氧化溶血,原因：,1,）服用“氧化性”药物如,非那西丁,2,）出现异常血红蛋白,M,或,H,3,）有,G-6-PD,缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲兰等,氧化溶血,30,机制：,葡萄糖6-磷酸脱氢酶（,G6PD）,缺乏，,红细胞不能维持足够量,还原型谷胱甘肽,，所以氧化剂药物得以在红细胞内,形成过氧化氢,，,氧化谷胱甘肽,，,使血红蛋白发生氧化及变性,，在细胞内沉淀,海因小体,（,Heinz bodies,亨氏小体）。,海因小体的形成过程不可逆，并可进展为,海因小体,溶血性贫血（,Heinz body anemia),。,机制：,31,光镜下的海因小体,光镜下的海因小体,32,伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制,（,G-6-PD,缺乏者）：,6-,磷酸葡萄糖,6-,磷酸葡萄糖酸盐,GSSG,GSH,Fe,3+,Fe,2+,G-6-PD,谷胱甘肽还原酶,NADP,NADPH,伯氨喹,伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸,33,三、骨髓抑制,（,bone marrow suppression）,机制,：,骨髓是红血球生成的地方，但这个过程会因骨髓抑制而减慢或停止。由于体内不能产生,白血球,抵抗入侵的细菌及病毒，会很容易引致有生命危险的感染。而且由于,缺乏红血球及血小板,，亦有导致贫血及严重出血。,三、骨髓抑制（bone marrow suppressio,34,化疗后骨髓抑制的分级表,化疗后骨髓抑制的分级表,35,分级表意义,（,1,）它限定化疗疗程的间隔时间,。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是,34,周,进行一次；,分级表意义（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在,36,（,2,）,涉及对,2,度骨髓抑制的处理,。对于,3,度和,4,度骨髓抑制,必须给予干预,已经成为共识，但对于,2,度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；,（,3,）,有助于及早发现骨髓抑制,。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。,（2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给,37,血细胞的寿命短,白细胞（,4-6,小时）,红细胞（,120,天）,血小板（,5-7,天）,最初常表现为,白细胞,尤其是中性粒细胞减少，其次是,血小板,减少，严重时,血红蛋白,降低,。,血细胞的寿命短白细胞（4-6小时）,38,血小板减少症,1,）,血小板生成减少,：骨髓抑制,肿瘤化疗药,2,）,血小板破坏增多,：免疫介导,青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂,再生障碍性贫血,：是继发于血小板减少引起的。,血小板减少症,39,血小板减少症,血小板减少症,40,奎尼丁,为金鸡纳皮含生物碱，是,奎宁,的异构体，为,膜抑制性抗心律失常药,。,后果导致：,血小板减少、急性溶血性贫血、粒细胞减少、白细胞分类左移、中性粒细胞减少。,奎尼丁为金鸡纳皮含生物碱，是奎宁的异构体，为膜抑制性抗心律失,41,粒细胞减少,中性粒细胞胞内富含,溶酶体酶,等杀菌物质，是血液中数量最多、具有,吞噬功能,的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，在机体,抗感染,中发挥重要作用。,中性粒细胞下降易,致感染,，与其下降程度和持续时间有关。,粒细胞减少中性粒细胞胞内富含溶酶体酶等杀菌物质，是血液中数量,42,ANC1.0*10,9,/L,，感染发生率呈比例升高。,ANC0.5*10,9,/L,，包括,78%,的,败血症,和,90%,的播散性真菌感染。,ANC0.1*10,9,/L,，持续,3,周所有患者感染，持续,6,周严重感染，死亡率达,80%,。,ANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。ANC0,43,粒细胞减少症,1,）对增殖的影响,：烷化剂、氯霉素、保泰松,2,）对功能的影响,：少见，如糖皮质激素,粒细胞减少症,44,氯霉素,曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对,造血系统,有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严 格控制。,所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时,必须检查白细胞,、网织细胞与血小板，并每,3,4,天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。,氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良,45,保泰松,用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风,保泰松可引起各种血液病，有时是,致命性,可引起与叶酸有关的幼巨红细胞性,贫血,。,再生再障性,贫血,是最严重的反应。,引起,血小板,减少并伴发血小板减少性,紫癜,有些报道保泰松可引起,白血病,。,保泰松 用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风可引起与叶酸有,46,紫癜,紫癜,47,糖皮质激素,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有,抗炎,作用。,刺激骨髓造血功能。使红细胞、,Hb,、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却,抑制其功能,。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少 。,糖皮质激素具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，,48,白血病（血癌）,骨髓及其它造血组织中有大量,无核细胞,无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核,明显吸附,。,抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常白细胞抗感染，非常,容易受伤、出血、感染。,白血病（血癌）骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生,49,化学源性白血病,引起的主要白血病,：,AML,（急性骨髓性白血病）、,MDS,（骨髓增生异常综合征）,致白血病物质,：,烷化剂、苯,可能机制,：母体化合物生物转化为,活性中间体,，使,骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、,DNA,加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等,化学源性白血病,50,一、血细胞的生成,二、对红细胞的直接毒性作用,高铁血红蛋白血症,氧化溶血,三、骨髓抑制,血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血,白血病,（,AML,和,MDS,）,小结,一、血细胞的生成小结,51,第十章-药物对血液系统的毒性作用课件,52,第十章-药物对血液系统的毒性作用课件,53,