ASCO进展胰腺癌课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,仅供内部学习使用,A Randomized Phase II trial of Adjuvant Chemotherapy with S-1 vs S-1 and Gemcitabine(GS) vs Gemcitabine alone(GEM) in Patients with resected Pancreatic Cancer (CAP-002 study),Abstract No: 4056 Presenter:,Hideyuki Yoshitomi, MD,A Randomized Phase II trial of,研究设计,GEM,组：,GEM 1000mg/m2, d1,8,15,，,q4w12,S-1,组：,S-1 80/100/120mg/d, d1-14，q3w16,GS,组：,S-1 60/80/100mg/d, d1-14，GEM 1000mg/m2, d8,15,，,q3w16,随机、开放、多中心,II,期研究,胰腺癌术后患者,随机,分层：,JPS,分期,I-III,期,vs IVa+b,期，,R0 vs R1,，中心,A,组,GEM,B,组,S-1,C,组,GEM/S-1(GS),主要终点：,2,年,DFS,次要终点：,OS，,安全性，可行性,Hideyuki Yoshitomi ,et al. 2013 ASCO abstract: 4056,研究设计GEM组：GEM 1000mg/m2, d1,8,1,Hideyuki Yoshitomi ,et al. 2013 ASCO abstract: 4056,DFS,OS,Hideyuki Yoshitomi ,et al. 201,毒性反应,治疗组,GEM,组,(N=30),S-1,组,(N=31),GS,组,(N=31),3,级毒性,16(53.3%),4(12.9%),25(80.6%),血液性,15(50.0%),3(9.7%),20(64.5%),非血液性,4(13.3%),3(9.7%),7(22.6%),4,级毒性,5(16.7%),0(0.0%),3(9.7%),血液性,4(13.3%),0(0.0%),3(9.7%),非血液性,1(3.3%),0(0.0%),0(0.0%),共计,(3,4,级,),21(70.0%),4(12.9%),28(90.3%),无治疗相关死亡发生,Hideyuki Yoshitomi ,et al. 2013 ASCO abstract: 4056,结果：,2,年,DFS,分别为,25.1% vs 28.1% vs 34.4%; p=0.47,OS(,月,),分别为,46.9 vs 68.8 vs 53.1; p=0.48,结论：,S-1,单药或,S-1,联合健择均与健择单药疗效无统计学差别,再次,证实健择的疗效无法被超越！,毒性反应治疗组GEM组(N=30)S-1组(N=31)GS组,JASPAC 01: Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer,Abstract No: 4008 Presenter:,Akira Fukutomi, MD,JASPAC 01: Randomized phase II,研究设计,研究终点,主要终点：,OS,次要终点：,RFS、AEs(CTCv3.0),、健康相关,QOL(EQ-5D),胰腺癌根治性切除,随机,GEM,组,1000mg/m,2, d1,8,15，,每,4,周重复,6,个周期,S-1,组,80, 100, 120 mg/,天,*，d1-28，,每,6,周重复,6,个周期,手术后,10,周,分层因素：,研究中心,R0/R1,N0/N1,*：,依照体表面程,(m,2,),BSA 1.25, 1.25 BSA 1.5, BSA 1.5,Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,研究设计研究终点胰腺癌根治性切除随机GEM组S-1组手术后1,患者特征,GEM(N=191),N (%),S-1(N=187),N (%),年龄,*,66,岁,(39-84,岁,),66,岁,(34-86,岁,),性别,男,104,(54),106,(57),女,87,(46),81,(43),ECOG PS,0,128,(67),131,(70),1,63,(33),56,(30),CA 19-9*,37,146,(76),151,(81),37,45,(24),35,(19),胰腺手术,PD,#,136,(71),121,(65),远端,50,(26),66,(35),总计,5,(3),0,(0),手术至随机时间,*,48,天,(20-69,天,),手术至开始辅助治疗时间,*,56,天,(20-97,天,),Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,*：,中位（范围）,*：S-1,组,1,例患者未检测,#,：,胰十二指肠手术,患者特征GEM(N=191)S-1(N=187)年龄*66岁,肿瘤特征,GEM(N=191),N (%),S-1(N=187),N (%),原发肿瘤,T1,12,(6),11,(6),T2,14,(7),11,(6),T3,165,(86),163,(87),T4,0,(0),2,(1),淋巴结,N0,73,(38),67,(36),N1,118,(62),120,(64),分期,I,18,(9),15,(8),II,173,(91),170,(91),III,0,(0),2,(1),切除状态,R0,165,(86),164,(88),R1,26,(14),23,(12),Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,肿瘤特征GEM(N=191)S-1(N=187)原发肿瘤T1,OS,基于最终数据,(219,例事件,),Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,OS基于最终数据(219例事件)Akira Fukutomi,RFS,基于最终数据,(273,例事件,),Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,RFS基于最终数据(273例事件)Akira Fukutom,AEs,CTCAE V3.0,GEM(N=191), %,所有级别,3,级,4,级,S-1(N=187),所有级别,3,级,4,级,3,级,AE,P,值,白细胞减少,94.2,31.9,6.8,55.1,3.7,4.8,0.001,粒细胞减少,95.8,45.5,26.7,74.9,11.2,2.1,0.001,贫血,99.0,9.4,7.9,93.0,8.6,4.8,0.303,血小板减少,70.2,2.1,7.3,42.8,0,4.3,0.048,AST,75.9,5.2,0,62.9,1.1,0,0.022,ALT,77.5,4.2,0,55.9,0.5,0,0.020,胆红素,13.1,0,0.5,45.7,1.1,0,0.547,肌酐,9.4,0,0.5,11.3,0.5,0,0.985,乏力,69.1,4.7,0,66.3,4.8,0.5,0.778,口腔炎,14.1,0,0,40.1,2.7,0,0.023,食欲减退,55.5,5.2,0.5,64.2,8.0,0,0.386,恶心,52.4,1.6,1.0,44.9,3.7,0,0.533,呕吐,24.6,0.5,0.5,22.5,1.6,0,0.636,腹泻,34.0,0,0,47.1,4.3,0.5,0.002,发热,35.5,0.5,0,24.6,2.7,0,0.095,粒缺性发热,1.6,1.6,0,0.5,0.5,0,0.326,感染,8.4,3.1,1.0*,7.5,1.1,0,0.059,Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,*：,两例,5,度感染（肺炎、胆道炎）,AEsCTCAE V3.0GEM(N=191), %S-1(,存活者,EQ-5D,效用指数,所有资料,仅复发前资料,治疗组对时间交互检验,P=0.06,治疗组对时间交互检验,P=0.32,Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,存活者EQ-5D效用指数所有资料仅复发前资料治疗组对时间交互,结论,胰腺癌术后采用,S-1,辅助化疗,OS、RFS,优于,GEM,辅助化疗,S-1,辅助治疗耐受性好,S-1,可能获得更好的,QOL,S-1,成为胰腺癌术后辅助化疗新的标准治疗,Akira Fukutomi,et al. 2013 ASCO abstract: 4008,结论胰腺癌术后采用S-1辅助化疗OS、RFS优于GEM辅助化,对于,JASPAC 01,的临床结果我们该如何解读：,目前所有,S-1,的临床研究都发生在日本，尚需要在除日本外的其他地区进行试验。因为同种药物在不同的人群中其疗效与毒性谱不同，这在,S-1,的胃癌研究中得以验证其在欧美国家的研究结果与日本相反。,纵观,S-1,的研究，,GEST,、,CAP-002,、,JASPAC 01,均在日本完成。其晚期胰腺癌的,GEST,研究和今年,ASCO,报道的辅助阶段的,CAP-002,研究设计相似，均为三臂设计，结果均只能证明,S-1,单药与健择单药的疗效相似，,GS,双药较健择单药有延长生存的趋势。,JASPAC01,的结果与此差别甚大，因此单靠这一研究是无法撼动经众多临床研究验证的健择在胰腺癌治疗中的标准用药地位。,CONKO-1,、,ESPAC-3,奠定了健择胰腺癌单药辅助化疗的地位，,RTOG-9704,证明辅助阶段健择可与放化疗联用延长生存。,中外指南对,S-1,在胰腺癌的应用均无推荐。健择在,NCCN,指南中无论在辅助还是晚期治疗阶段，均为,1,类推荐。,对于JASPAC 01的临床结果我们该如何解读：目前所有S,Results of a randomized phase III trial (MPACT) of weekly,nab,-paclitaxel plusgemcitabine versus gemcitabine alone for patients with metastatic adenocarcinomaof the pancreas with PET and CA19-9 correlates,.,Abstract No: 4005Oral Presenter:,Daniel D. Von Hoff,Results of a randomized phase,研究背景,临床前研究,1,，,2,：,单药白蛋白紫杉醇（,nab-P,）,吉西他滨（,Gem,）的协同作用,nab-P + Gem,的,67,例患者的,I/II,期研究中,1,MTD,：,nab-P 125mg/m,2,+ Gem 1000mg/m,2,d1,8,，每,28,天的,15,天,MTD,中的显著作用,ORR,：,48%,中位,PFS,：,7.9,个月,中位,OS,：,12.2,个月,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,1.J Clin Oncol. 2011,29:4548-4554,2.Frese KK,et al. Cancer Discov. 2012,2:200-209,研究背景临床前研究1，2：Von Hoff, et al.,研究设计,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,nab-P,125mg/m,2,IV qw 3/4,+,Gem,1000mg/m,2,IV,qw 3/4,Gem,1000mg/m,2,IV qw 7/8,后,qw 3/4,未接受任何治疗的,IV,期转移性胰腺癌,KPS 70,可测量病灶,总胆红素,ULN,无年龄限制,N= 842,R,1,：,1,分层因素：,KPS,评分；地区；肝转移,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,、,ORR,（独立评审,RECIST,）,安全性和毒性（,NCICTCAE v3.0,）,608,例事件，,90%,统计学效力检验,OS,，,HR=0.769,（双侧,=0.049,）,治疗直至进展,每,8,周行,CT,检查；在初始队列中基线和,8,、,16,周中患者行,PET,检查,基线和每,8,周行,CA19-9,检查,研究设计Von Hoff, et al. 2013 ASCO,基线特征,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,基线特征Von Hoff, et al. 2013 ASCO,研究结果：,OS,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,后续治疗：,nab-P+Gem vs,G,em,：,38% vs42%,二次治疗,OS,：,9.4 vs 6.8,个月,HR 0.68,；,P=0.00007,结论不受二次治疗影响,时间（月）,Nab-P + Gem,OS,率（,%,）,Gem,OS,率（,%,）,增长,（,%,）,P,6,67,55,22,0.00074,9,48,36,33,0.00067,12,35,22,59,0,.00020,18,16,9,78,0,.00803,24,9,4,125,0,.02123,研究结果：OSVon Hoff, et al. 2013 A,研究结果：,OS,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,研究结果：OSVon Hoff, et al. 2013 A,研究结果：,PFS,、,RR,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,PFS,率,Nab-P + Gem,（,%,）,Gem,（,%,）,提高,（,%,）,6,44,25,76,12,16,9,78,RR,Nab-P + Gem,（,n=431,）,Gem,（,n=430,）,P,OS,（,%,独立评审）,23,（,19.1-27.2,）,7,(5.0-10.1),1.110,-10,OS,（,%,研究者）,29,(25.0-33.8),8,(5.3-10.6),3.310,-16,DCR,（,%,独立评审）,48,(43.0-52.6),33,(28.4-37.5),7.210,66,CR+PR+SD16,周,研究结果：PFS、RRVon Hoff, et al. 20,研究结果：治疗暴露、安全性,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,变量（治疗暴露）,Nab-P + Gem,（,n=421,）,Gem,（,n=402,）,治疗持续时间,6,个月,%,3,.9,（,01-21.9,）,32,2.7,(0.1-21.5),15,相对剂量密度（,%,）,nab-P,G,em,80.6,(16.7-100.0),75.2,(14.3-97.7),84.6,(14.1-100.00),累计剂量,中位,mg/m,2,nab-P,G,em,1425,.0,11400,.0,9000,.0,nab-P 125,mg/m,2,G,em 1000,mg/m,2,4116,.0,（,71,）,3731.,0,（,63,）,3762,.0,（,79,）,安全性,Nab-P + Gem,（,n=421,）,Gem,（,n=402,）,至少,1AE,导致死亡的患者,%,4,4,3,级血液学毒性（,%,）,中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,38,13,13,27,9,12,接受生长因子治疗，,%,26,15,发热性性中性粒细胞减少（,%,）,3,1,3,级非血液学毒性（在,5%,患者中）（,%,）,疲乏,外周神经病变,腹泻,17,17,6,7,1,1,3,级神经病变（中位天数）,出现时间,改善,1,级时间,改善,1,级时间,重入组,nab-P,的患者，,%,140,21,29,44,113,29,研究结果：治疗暴露、安全性Von Hoff, et al.,研究结果：代谢反应（,PET,）、生物标志物,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,结果,Nab-P + Gem,（,n=130,）,Gem,（,n=127,）,HR,P,代谢反应率,%,CT,检查的,ORR %,63,31,38,11,0,.000051,0,.0001,PET,队列中的中位,OS,（月）,10,.5,8,.3,0,.71,0,.0096,PET,检查第一次随机入组接受治疗的,257,例患者（独立评审）,CA19-9,的最低减少水平,Nab-P + Gem,（,n=379,）,Gem,（,n=371,）,P,20%,减少的患者,n,（,%,）,90%,减少的患者,n,（,%),230(61),117(31),162(44),51(14),0.0001,0.0001,8,周后,CA19-9,减少水平,Nab-P + Gem,N ,中位,OS,（月）,Gem,N ,中位,OS,（月）,HR, P,20%,90%,197,13.2,59,13.4,141, 9.4,34, 9.8,0.59, 0.0001,0.47, 0.0053,研究结果：代谢反应（PET）、生物标志物Von Hoff,结论,MPACT,研究是一项在社区和学术机构进行的大型、多中心、国际研究,OS,、,PFS,和,ORR,中,nab-P + Gem,组优于,Gem,组。整个曲线中,OS,是延长的，包括中位、,1,年和,2,年的生存率,nab-P + Gem,组,的,PET,代谢反应率和,CA19-9,反应率要高于单独,Gem,组。两者都能预测,OS,的延长,严重影响生命的毒性未增加；,AEs,是可接受的和控制的,nab-P + Gem,是转移性胰腺癌患者新的治疗标准，优于,Gem,单药，能成为主要的新方案,nab-P + Gem,辅助治疗的,III,期研究正在进行中,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4005.,结论MPACT研究是一项在社区和学术机构进行的大型、多中心、,结论：,这是第一个在健择基础上增加另一化疗药获得明显阳性结果的,PC,研究。,晚期胰腺癌的临床实验，大都是以健择为基础的联合方案对比健择单药，本届,ASCO,上还有诸多新药（包括,GV1001/Nimotuzumab/Bavituximab/Vismodegib/Sunitinib,）等与健择联合，但结果都是阴性的。,白蛋白紫杉醇,nab-P,虽与健择联合获得阳性结果，但请大家注意，二者的协同作用也是要与健择联合才能发挥疗效。去年,AACR,曾发表过文章，研究,nab-P,与健择的作用机制。,Nab-P,可能通过降低脱氧胞苷脱氨酶的水平从而增加健择的细胞内活性而起作用的。,Cancer Discovery March 2012 2; 260,所以健择是胰腺癌治疗的核心，是骨架药物，地位不可撼动！,结论：这是第一个在健择基础上增加另一化疗药获得明显阳性结果的,总结,1,、辅助化疗，,S-1,单药辅助治疗,OS,和,RFS,优于健择单药辅助治疗结果,，但是仍然需要更多数据和临床试验的支持,2,、不管是在辅助化疗还是晚期化疗，以健择为基础的化疗方案依然是胰腺癌治疗的金标准，地位不可撼动,总结1、辅助化疗，S-1单药辅助治疗OS和RFS优于健择单药,