ASCO胃肠道会议进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,张俊,上海交通大学医学院附属瑞金医院外科、肿瘤放化疗科,上海消化外科研究所,ASCO-GI 2011 (18-20 Jan 2011, SF),ASCO,胃肠道会议进展,张俊ASCO-GI 2011 (18-20 Jan 2011,Highlights of 2011 ASCO GI,结直肠癌,辅助化疗,Abstract # 362,：,AVANT (XELOX+BVZ VS FOLFOX+BVZ VS FOLFOX alone),Abstract # 363,：,NO147 (FOLFIRIR,西妥昔单抗）,一线化疗,Abstract # 365,：,NORDIC VII,（,FLOX+,西妥昔单抗一线治疗,mCRC,）,打打停停：,mCRC,标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗安全有效,Highlights of 2011 ASCO GI 结直,AVANT,：研究设计,高危,II,期,/III,期结肠癌患者行手术治疗,(N=3451),FOLFOX4,观察,随访,FOLFOX4+,贝伐单抗,贝伐单抗单药,随访,XELOX+,贝伐单抗,贝伐单抗单药,随访,Bev 5mg/kg q2w,Bev 7.5mg/kg q3w,Bev 7.5mg/kg q3w,Bev 7.5mg/kg q3w,24,周,24,周,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,AVANT：研究设计高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗,研究执行情况和终点指标,330 centers, 34 countries, 8 regions (stratified),3451 patients randomized between 20 December 2004 and 08 June 2007 - 2867 patients with Stage III disease,Primary endpoints (Stage III patients only):,DFS: FOLFOX4 + bevacizumab vs. FOLFOX4,DFS: XELOX + bevacizumab vs. FOLFOX4,Secondary endpoints:,OS,Safety,Non-inferiority of DFS and OS for FOLFOX4 + bevacizumab vs. XELOX + bevacizumab (if co-primary endpoints met),研究执行情况和终点指标330 centers, 34 co,DFS (ITT Stage III) Data cut-off date: 30 June 2010 (3-year minimum follow-up),FOLFOX,(N=955),FOLFOX4 + Bev(N=960),XELOX + Bev,(N=952),HR(95% CI),1.17,(0.98, 1.39),1.07,(,0.90, 1.28,),955,960,952,890,921,900,823,868,865,779,791,784,740,728,722,708,695,688,451,436,415,FOLFOX4,FOLFOX4 + Bev,XELOX + Bev,Number at risk,609,586,580,282,280,268,FOLFOX4,FOLFOX4 + Bev,XELOX + Bev,Event-free rate,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,6,18,30,36,42,48,0,12,24,Time (months),54,60,66,72,121,123,110,0,1,0,32,33,28,0,0,0,DFS (ITT Stage III) Data cut-o,AVANT,结果小结,DFS,（至少,3,年随访期）,HR FOLFOX+BVZ 1.17 (0.98, 1.39), (73% 3y DFS),HR XELOX+BVZ 1.07 (0.9, 1.28), (75% 3y DFS),组间无差异,1,年的,DFS HR,结果与,NSABP-08,类似，但,1,年后消失,是否,rebound,因素？,两组的复发部位类似（,BVZ,组并未更差）,复发后的生存时间差异不大,AVANT 结果小结DFS （至少3年随访期）,Site of Recurrence (ITT Stage III),FOLFOX4,(N=955),n (%),FOLFOX4 + Bev,(N=960),n (%),XELOX + Bev(N=952),n (%),Patients with tumor recurrence*,219 (23),252 (26),223 (23),Local recurrence,39 (4),42 (4),47 (5),Regional lymph nodes,19 (2),22 (2),21 (2),Distant lymph nodes,36 (4),31 (3),30 (3),Liver,82 (9),87 (9),62 (7),Lung,45 (5),63 (7),57 (6),Other,62 (6),88 (9),64 (7),1 involved site,164 (17),192 (20),177 (19),1 involved site,55 (6),60 (6),46 (5),*And without evidence of disease at randomization; percentages based on N,Site of Recurrence (ITT Stage,Interim OS (ITT Stage III),FOLFOX,(N=955),FOLFOX4 + Bev(N=960),XELOX + Bev,(N=952),HR(95% CI),1.31,(1.03, 1.67),1.27,(0.99, 1.62),955,960,952,914,942,920,899,925,908,884,900,894,863,869,861,844,835,840,573,573,546,FOLFOX4,FOLFOX4 + Bev,XELOX + Bev,Number at risk,776,763,765,461,449,445,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,6,18,30,36,42,48,0,12,24,Time (months),54,60,66,72,288,269,290,0,1,0,63,70,64,0,0,0,Event-free rate,FOLFOX4,FOLFOX4 + Bev,XELOX + Bev,Interim OS (ITT Stage III)FOLF,AVANT,结果（,OS,中期数据）,HR FOLFOX+BVZ 1.31 (1.03,1.67),HR FOLFOX+BVZ 1.27 (0.99,1.62),是否提示,rebound,效应？,OS,数据尚未完全成熟,自复发后到死亡的时间,3,组间无差异，但,FOLFOX,组似乎更好,FOLFOX,组患者在进展后，多接受了,BVZ,的治疗，分别为,35% vs 16%,和,20%,，可能影响,OS,成绩,AVANT结果（OS 中期数据）HR FOLFOX+BVZ,NO 147,：,FOLFIRI,组数据,伊立替康为基础的方案迄今未能显示用于,CRC,辅助化疗的价值,PETACC-3, ACCORD 2, CALGB 89803,3-yr DFS,约,60%,CALGB 89803,的分子生物学分析发现与,KRAS,基因状态无关,N0147,：西妥昔单抗,+FOLFOX,数据未能显示用于辅助治疗的益处,NO147,报告,146,例,III,期,CRC,接受,FOLFIRI,（,106,）和,FOLFIRI+,西妥昔单抗（,40,）的数据,主要终点：,DFS,两组平衡好（,KRAS WT,两组均为,65%,）,NO 147： FOLFIRI组数据伊立替康为基础的方案迄今,N0147,：,2001,年的初始研究设计,R,FOLFIRI,5-FU 400 mg/m,2,+,推注,CPT-11 180 mg/m,2,+LV 400 mg/m,2,& 5-FU 2400 mg/m,2,46h q2w,预计入组：,3750,例,mFOLFOX6,5-FU 400 mg/m,2,+,奥沙利铂,85 mg/m,2,+LV 400 mg/m,2,& 5-FU 2400 mg/m,2,46h q2w,mFOLFOX6,FOLFIRI,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,N0147：2001年的初始研究设计RFOLFIRI预计入组,N0147,：首次设计改变,2004,年,9,月添加西妥昔单抗,6,组设计,主要终点：两组,KRAS,突变型与野生型的,DFS,次要终点：,OS,，因加入西妥昔单抗而产生的,毒性反应,R,FOLFIRI,西妥昔单抗,FOLFOX,西妥昔单抗,FOLFOX,FOLFIRI,西妥昔单抗,FOLFIRI,西妥昔单抗,(C225),2011 ASCO-GI,报告,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,N0147：首次设计改变 2004年9月添加西妥昔单抗RFO,与单纯,FOLFIRI,相比，,FOLFIRI,联合,C225,显著延长全组患者的,DFS,治疗组,3,年,DFS,(95% CI),HR,(95% CI),P,值,FOLFIRI,(N=106),66.7%,(58%-77%),0.44,(0.20-0.97),0.04,FOLFIRI+C225,(N=40),86.6%,(76%-98%),FOLFOX,：,75.8%,FOLFOX+C225,：,72.3%,0,12,24,36,48,60,时间,(,月,),0,20,40,60,80,100,生存和无病概率,(%),FOLFIRI,FOLFIRI+C225,n=146,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长,与单纯,FOLFIRI,相比，,FOLFIRI,联合,C225,显著延长,KRAS,野生型患者的,DFS,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,FOLFOX,：,75.8%,FOLFOX+C225,：,72.3%,时间,(,月,),0,0,20,40,60,80,100,生存和无病概率,(%),12,24,36,48,60,FOLFIRI,FOLFIRI+C225,n=95,治疗组,3,年,DFS,(95% CI),HR,(95% CI),P,值,FOLFIRI,(n=60),69.8%,(60%-82%),0.31,(0.09-1.03),0.04,FOLFIRI + C225,(N=26),82.3%,(83%-100%),与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长,对于,KRAS,突变型患者，,FOLFIRI,联合,C225,组的,DFS,数值上高于单纯,FOLFIRI,组,治疗组,3,年,DFS,(95% CI),HR,(95% CI),P,值,FOLFIRI,(N=33),56.3%,(41%-76%),0.45,(0.13-1.53),0.19,FOLFIRI+C225,(N=13),82.5%,(63%-100%),Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,FOLFOX,：,67.2%,FOLFOX+C225,：,64.2%,0,12,24,36,48,60,时间,(,月,),生存和无病概率,(%),0,20,40,60,80,100,FOLFIRI,FOLFIRI+C225,n=46,对于KRAS突变型患者，FOLFIRI联合C225组的DFS,对于,KRAS,野生型患者，,FOLFIRI,联合,C225,组的,OS,数值上高于单纯,FOLFIRI,组,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,FOLFOX,：,87.8%,FOLFOX+C225,：,83.9%,0,12,24,36,48,60,72,时间,(,月,),0,20,40,60,80,100,生存概率,(%),FOLFIRI,FOLFIRI + C225,n=95,治疗组,3,年,OS,(95% CI),HR,(95% CI),P,值,FOLFIRI,(N=69),85.2%,(77%-94%),0.34,(0.08-1.48),0.13,FOLFIRI+C225,(N=26),92.0%,(82%-100%),对于KRAS野生型患者，FOLFIRI联合C225组的OS数,NORDIC VII,FLOX vs FLOX+,西妥昔单抗,vs,间断,FLOX+,持续西妥昔单抗,一线化疗,主要终点,: PFS,组间平衡好,以往有关,EGFR,抑制剂联合,Oxaliplatin-based,方案成绩,KRAS WT,，仅两个研究显示,PFS,延长（,OPUS,PRIME,）,KRAS MT,，使用上述联合方案有害无益,伊立替康为基础的方案看似成绩较好（,CRYSTAL,研究）,NORDIC VIIFLOX vs FLOX+西妥昔单抗 v,NORDIC VII,：研究设计,571,例患者随机分配，,2005.5-2007.10,A,组,5-FU/FA,奥沙利铂,继续,FLOX,直至进展或毒性产生,B,组,5-FU/FA,奥沙利铂,继续,FLOX,和西妥昔单抗直至进展或毒性产生,西妥昔单抗,C,组,5-FU/FA,奥沙利铂,间歇应用,FLOX,，持续应用西妥昔单抗、,FLOX 16,周后停止，进展时重新应用,FLOX,西妥昔单抗,5-FU/FA,奥沙利铂,NORDIC FLOX,方案：,5-FU i.v. qw2,推注,500 mg/m,2,、,FA 60 mg/m,2,D1-2,，奥沙利铂,85 mg/m,2,D1 (Sorbye et al., JCO 2004; 22:31-38.),西妥昔单抗：,400 mg/m,2,D1250 mg/m,2,/w,随机化：,1,：,1,：,1,分层：研究中心,二线化疗,以伊立替康为基础,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,NORDIC VII：研究设计571例患者随机分配，2005,NORDIC VII,：研究目的,主要终点,PFS (,自随机至首次记录到进展或死亡事件的时间,),次要终点,缓解率,二次根治性手术切除率,安全性,总生存,(OS),生活质量,2007,年调整：对,KRAS,野生型与突变型患者分别进行分析,未重新评估样本量,(N=550),Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,NORDIC VII：研究目的主要终点Tveit K, et,全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,自随机化时间,(,月,),A,组 中位：,7.9,个月,B,组 中位：,8.3,个月,C,组 中位：,7.3,个月,B vs. A,：,HR=0.89 (0.72-1.11),，,P=0.31,PFS,处危险患者数,A,组：,185 124 46 15 9,B,组：,194 137 62 20 2,C,组：,187 120 37 12 2,ITT,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线,全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,自随机化时间,(,月,),A,组 中位：,20.4,个月,B,组 中位：,19.7,个月,C,组 中位：,20.3,个月,B vs. A,：,HR=1.06 (0.83-1.35),，,P=0.67,C vs. A,：,HR=1.03 (0.81-1.32),，,P=0.79,OS,处危险患者数,A,组：,185 135 68 15,B,组：,194 143 59 12,C,组：,187 133 64 14,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线,OS,与,KRAS,突变状态无关，而,BRAF,野生型患者显著长于突变型患者,野生型 中位：,21.1,个月,突变型 中位：,20.5,个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,KRAS,P=0.96,自随机化时间,(,月,),OS,野生型 中位：,22.0,个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,BRAF,P0.001,OS,突变型 中位：,9.5,个月,自随机化时间,(,月,),Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,OS与KRAS突变状态无关，而BRAF野生型患者显著长于突,无论,KRAS,突变状态如何，,FLOX,联合两种西妥昔单抗方案都较单药,FLOX,方案的缓解率均无获益,ORR (%),A,组,B,组,C,组,OR (B vs. A),ITT,(n=566),41,49,47,1.35 (0.90-2.02),，,P=0.15,KRAS,检验,(n=498),45,47,48,1.12 (0.72-1.74),，,P=0.61,KRAS,野生型,(n=303),47,46,51,0.96 (0.55-1.69),，,P=0.87,KRAS,突变型,(n=195),40,49,42,1.44 (0.72-2.90),，,P=0.31,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都,无论,KRAS,突变状态如何，,FLOX,联合两种西妥昔单抗方案都较单药,FLOX,方案的,OS,均无获益,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,A,组 中位：,22.0,个月,B,组 中位：,20.1,个月,C,组 中位：,21.4,个月,OS,KRAS,野生型,自随机化时间,(,月,),B vs. A,：,HR=1.14 (0.80-1.61),，,P=0.66,C vs. A,：,HR=1.06 (0.77-1.61),，,P=0.67,处危险患者数,A,组：,97 72 38 9,B,组：,97 70 29 7,C,组：,109 73 44 9,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,A,组 中位：,21.4,个月,B,组 中位：,21.1,个月,C,组 中位：,20.5,个月,KRAS,突变型,自随机化时间,(,月,),B vs. A,：,HR=1.03 (0.68-1.57),，,P=0.89,C vs. A,：,HR=1.04 (0.68-1.60),，,P=0.84,处危险患者数,A,组：,68 47 23 5,B,组：,72 55 23 4,C,组：,65 51 20 5,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都,ASCO胃肠道会议进展课件,安维汀,+,希罗达,转移性结直肠癌打打停停研究：安维汀,+,希罗达,维持,主要终点,: PFS,次要终点,:,OS, ORR, safety,Yalcin, et al. ASCO GI 2011,Previously untreated mCRC (n=122),PD,安维汀,+ XELOX(n=61),安维汀,+ XELOX (6 cycles) (n=61),PD,R,Arm B,Arm A,安维汀+ 希罗达转移性结直肠癌打打停停研究：安维汀 + 希,打打停停研究：安维汀,+,希罗达,维持治疗结果,Yalcin, et al. ASCO GI 2011,两组疗效相似：,XELOX+,安维汀持续治疗组,vs.,安维汀,+,希罗达,维持治疗组,中位,PFS: 8.3 vs 9.9,月,; p=0.064,ORR: 57% vs 69%; p=0.207,两组,3/4,级不良事件发生率也具有可比性,本研究数据表明，转移性结直肠癌标准治疗后以,安维汀,+,希罗达,维持治疗具有良好的疗效和耐受性,打打停停研究：安维汀 + 希罗达维持治疗结果Yalcin,mCRC,一线治疗,III,期研究,MACRO: XELOX + A vs. XELOX,A A,J. Tabernero,et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),A,组,:,XELOX + Avastin,q3w,直到,PD,(n=239),RANDOMIZE,既往未曾治疗的转移性结直肠癌,Avastin,q3w,直到,PD,B,组,XELOX + Avastin q3w x 6,周期,(n=241),主要终点：,PFS,非劣效性,次要终点：,OS, ORR,和安全性,mCRC一线治疗III期研究MACRO: XELOX +,MACRO,研究,:,疗效,OR: 1.23 (0.66- 2.32),0.51,8.3,10,M1,切除, %,OR: 1.13 (0.79-1.63),0.51,57,60,ORR, %,HR: 1.07 (0.81-1.41),0.63,20.7,25.3,mOS,月,HR: 1.07 (0.84-1.36),0.59,10.3,11.0,mPFS,月,HR/OR (95% CI),p,值,B,组,(n=241),A,组,(n=239),疗效,J. Tabernero,et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),MACRO 研究: 疗效OR: 1.23 (0.66- 2.,分析与解读（,1,）,MACRO,：,XELOX +,安维汀或安维汀单药维持治疗,PFS,OS,总生存率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总生存期（月）,061218243036,XELOX +,安维汀 安维汀患者数,239 241,中位值,23.4 21.7,HR (95% CI)1.04 (0.811.32),无进展生存率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无进展生存期（月）,0612 18 24 30 36,Tabernero, et al. ASCO 2010,XELOX +,安维汀 安维汀,患者数,239 241,中位值,10.4 9.7,HR (95% CI)1.11 (0.891.37),分析与解读（1）MACRO：XELOX + 安维汀或安维汀,晚期胃癌治疗,III,期研究：,START,研究,S-1 +,多西他赛,vs. S-1,主要终点,: OS,次要终点,:,TTP, ORR,安全性,Y. H. Kim, et al. ASCO GI 2011,既往未曾治疗的晚期胃癌患者,(n=639),PD,S-1 (40mg/m,2,) BID d1-14,+ DOC (40 mg/m,2,) d1,每三周,(n=316),PD,R,Arm B,Arm A,S-1,连用,28,天，休,14,天,(n=323,),晚期胃癌治疗III期研究：START研究S-1 + 多西,结果小结,主要研究终点,OS,未达标（,P=0.14,）,多西他赛联合,S-1,的,TTP,和,RR,明显优于单药（,P=0.0004,，,p=0.004,）,多西他赛联合,S-1,的血液学毒性更高（,ANC 29% vs 4%,）,对于无可测量病灶患者，多西他赛联合,S-1,组的,OS,和,TTP,均明显优于单药组（,P=0.03,）,结果小结主要研究终点OS未达标（P=0.14）,START,SPIRIT,S-1,单药组,OS 11 mos,S-1,单药组,OS 334,天,OS (SPIRIT vs START),STARTSPIRITS-1 单药组OS 11 mosS-1,（,IRIS,研究）,（IRIS 研究）,TTF & OS in IRIS,TTF & OS in IRIS,START,研究的启示,二线治疗对胃癌总生存的影响究竟有多大,多西他赛联合顺铂作为非含铂的胃癌一线化疗方案的价值探讨,有关可测量病灶的探讨,S-1+X,（顺铂、伊立替康、多西他赛,）模式探讨,START研究的启示二线治疗对胃癌总生存的影响究竟有多大,Take Home Message:CRC,辅助化疗,西妥昔单抗是继伊立替康、贝伐珠单抗后，第,3,个未能证实用于,CRC,辅助治疗价值的药物,FOLFIRI+,西妥昔单抗用于辅化可能有效,以后的工作：,贝伐珠单抗用于辅化的尝试可暂告段落,FOLFIRI+,西妥昔,vs FOLFOX,（？）,新药物的开发,分子标志物指导下的治疗,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,Take Home Message:CRC 辅助化疗西妥昔,谢 谢,谢 谢,