化药六类固体仿制制剂研发流程课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化药六类固体仿制制剂研发流程,化药六类固体仿制制剂研发流程,1.,法规要求,1.1,相关法规介绍,药品注册管理办法,（局令第,28,号）规定：,第十二条,仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的,已有国家标准,的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。,第七十四条,仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。,第七十七条,省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起,5,日内组织对,研制情况和原始资料进行现场核查,，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行,生产现场检查，现场抽取连续生产的,3,批样品,，送药品检验所检验。,1.法规要求1.1 相关法规介绍,1.2,针对法规提出的要求，研发工作主要体现以下几个重点：,1.2.1,对被仿制药品，即参比制剂的选择提出要求,由第七十四条规定可知，,研发仿制药品，需要首先选择确定被仿制药品，即参比制剂。,一般应首先选择进口注册国内上市的原研制剂，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究， 安全性、有效性得到确认， 进口时对人种差异也进行了研究。,所以，选择参比制剂是非常重要的。,1.2 针对法规提出的要求，研发工作主要体现以下几个重点：,1.2.2,强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一,仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全性、有效性，仿制药则通过与上市产品即参比制剂的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全性、有效性。,仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品。选准参比制剂，全面分析参比制剂，确定研究达成的目标，进而确定自身的工艺处方及质量标准。以保证，自制仿制品可以完全替代参比制剂，并且可以按照国家相关法规要求，实现大生产的可行性和稳定性。,1.2.2 强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方,1.2.3,强化工艺验证，确保大生产能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品,小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。,工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均一恒定的产品，通过工艺验证， 能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。,研发仿制药品，小试研究、中试放大仅仅是基础研究工作，重点关注的是经过生产规模的药品，是否可以做到安全性、有效性、质量可控性。,1.2.3 强化工艺验证，确保大生产能始终如一地按照申报工艺,1.2.4,增加批准前生产现场的检查,这样的审批程序可解决以往的申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的,过程控制理念,。,这就对工艺研发人员提出了更高的要求，即所有的研发工艺都必须在实际的生产设备上，可以恒定持续的重现，同时小试研发阶段的研究工作，必须结合生产设备与环境，开展针对性的研发工作，而,不能,脱离生产实际情况，开展小试研发工作。,1.2.4 增加批准前生产现场的检查,2,、研发工作的阶段性介绍,2.1,立项,2.2,前期准备（文献调研、参比制剂选择与研究等,）,2.3,小试工艺研究,2.4,质量研究,2.5,中试工艺研究,2.6,稳定性研究,2.7,生产验证研究,2.8,申报资料的全部撰写与整理,2.9,申报现场核查,2、研发工作的阶段性介绍,3,、前期准备：,3.1,、信息调研,3.1.1,查找标准与文献资料,1,） 工艺方面的资料,原料药、制剂的各国专利；原料药（含合成工艺、晶形、稳定性）与制剂在各知名或核心期刊中的相关文献。,2,）质量方面的资料,查找原料药与制剂的相关标准，包括美国，英国，欧洲，日本，中国药典标准，该品种在中国进口注册标准与全检报告，以及相关的色谱方法的文献。,3、前期准备：,3.1.2,文献的汇总,3.1.2.1,工艺文献的总结,1,） 原料药合成工艺文献,初步了解合成该原料药广泛采用的工艺，为原料药杂质谱的分析，提供初步的资料。,2,） 原料药晶形文献,根据药物溶解度和生物膜通透性，可将化学药物按生物药剂学分析系统（,BCS,）分类：,1,类 高溶解度,-,高通透性药物,2,类 低溶解度,-,高通透性药物,3,类 高溶解度,-,低通透性药物,4,类 低溶解度,-,低通透性药物 不适合做固体制剂,针对上述,2,、,3,类原料药，其不同晶形可能影响原料药在体内的溶解度与通透性，进而影响原料药在体内的生物利用度与生物等效性。,3.1.2 文献的汇总,不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同，可导致制剂工艺中发生晶形转变等情况。产生的后果：,a,转变后的晶形生产的制剂，影响原料药在体内的生物利用度与生物等效性。,B,转变后的晶形，侵犯晶形专利。例如：硫酸氢氯吡格雷片。,不同晶形的原料药可表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、片剂制粒后的粒子形状、密度、粒子流动相和可压缩性，进而影响片剂的生产工艺。,不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同，可导致生产的制剂在稳定性试验中出现异常。,3,）原料药的稳定性文献,了解原料药在温、光、湿、氧的自然条件下，稳定性情况。可以为制剂工艺的选择与开展，提供前期的参考。,不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同，可导,4,）制剂文献,重点关注，制剂工艺是否可以在现有生产条件下重现；制剂工艺是否使用特殊的生产设备，是否需要提前采购该特殊设备或采用其他现有设备或工艺替代生产。,制剂工艺如有专利保护，如何规避专利，开展仿制药的试验工作。,3.1.2.2,质量标准文献的总结,总结所有标准中原料药与制剂的有关物质，初步确定制剂的杂质谱，为针对性探索有关物质色谱方法，提供合适的目标物质。,参考各标准中的色谱方法，为制订最终合适的色谱方法，提供文献支持。,综合比较各质量标准，选择要求更,“,高,”,的标准，可作为仿制药研究的初始标准。一般情况下，优先选择进口注册标准。,4）制剂文献,3.2,参比制剂的选择,由审评中心电子期刊，,“,20100727,关于药学对比研究的几点要求,-,黄晓龙,”,，得知参比制剂的选择要求如下：,药学对比研究用对照品的选择原则是：,（,1,）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；,（,2,）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在,ICH,成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。,（,3,）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。,（,4,）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。,3.2 参比制剂的选择,3.3,参比制剂的采购,1,）,最好获得有效期内的三批 。实际情况是，基本上只能买到有效期内的两批或一批。,2,） 参比制剂的采购要求（告诉采购人员）：需要从正规渠道购买，需提供购买发票；生产厂家；种类（剂型）；规格（产品规格和包装规格）；采购量,化药六类固体仿制制剂研发流程课件,3.4,进口标准、色谱柱、对照品的采购,3.4.1,进口注册标准的购买,注意事项：需购买注册标准、标准起草说明、检测报告、附带色谱图。,3.4.2,色谱柱的购买,获得进口标准与其他法定标准后，为了开展标准的制订工作，就需要提前购买标准要求的特殊色谱柱，如手性柱或其他特殊填充剂的色谱柱。,3.4.3,对照品的购买（告诉采购人员）：需要从正规渠道购买，需提供购买发票；对照品的名称；对照品的用途（定性或定量）；对照品采购量。,3.4.4,特别的试剂与试药,质量标准中鉴别或检查项下，使用的特殊试剂与试药。,3.4 进口标准、色谱柱、对照品的采购,3.5,参比制剂的剖析,说明：工作应分两部分，即制剂部门进行参比制剂处方的剖析工作；分析部门进行参比制剂的全面检测工作。,参比制剂的剖析：查看参比制剂说明书中的处方介绍，应明确参比制剂使用哪些辅料，这些辅料在制剂工艺中分析发挥什么左右，哪些辅料可能是影响制剂工艺操作的关键辅料。查阅各辅料的国内生产厂家、进口注册厂家。,存在的风险：,1,、参比制剂的处方中，有的辅料国内无生产、也无进口注册，则要考虑替代的辅料。,2.,不能使用无注册证的化工级别的辅料。,3.5 参比制剂的剖析,3.5.1,参比制剂的全面检测,3.5.1.1,工艺参数,1,）片剂的外观与片型,如果参比片剂的外观特殊或片型特殊，应查看现有试验或生产设备是否满足需要，是否需要提前准备特殊的生产设备。,2,） 片重、片硬度、片脆碎度,为准备仿制工艺提供初步的信息。,3,） 片水分,为准备仿制工艺提供初步的信息。,3.5.1 参比制剂的全面检测,3.5.1.2,质量参数,1,） 有关物质色谱条件的探索与建立,结合上述文献与标准，初步选择一个适用的质量标准，确定初步的杂质谱，获得相关的系统适用性样品或杂质对照品，配制系统适用性溶液，检测初步确定的有关物质色谱条件是否适用，不适用则调整色谱条件，制订适合检测当前杂质谱的色谱方法。,说明：本项工作是分析试验的重点工作之一，只有建立合适的有关物质色谱条件，才可以开展参比制剂的有关物质检测，及后续的制剂工艺探索中相关样品的检测。,难点： 通常选用的进口标准中的有关物质色谱条件，特别是梯度流动相条件，很难重复。需要花费大量时间，调整梯度色谱条件，甚至于从新建立色谱条件。,3.5.1.2 质量参数,2,）光学异构体的色谱条件,原料药的法定标准中有异构体的检测，制剂的进口标准中无异构体的检测，需要建立制剂样品的异构体检测的色谱方法。,3,） 上述色谱条件建立后，检测参比制剂中有关物质的,杂质谱,，即杂质个数，杂质位置（各杂质的保留时间，或相对主峰的相对保留时间），单个杂质含量（面积百分含量,%,或真实量,mg,），总杂质的量 。,原料药的异构体杂质含量。,4,） 检测溶出度、制剂中主成分的含量。,2）光学异构体的色谱条件,3.5.2,参比制剂的破环试验,目的：,1,）、 初步了解参比制剂的降解途径，为自制制剂的工艺，提供信息。了解参比制剂对破环条件的耐受程度，初步掌握制剂的稳定性情况,。,2,）、了解参比制剂在各破环条件下的降解杂质情况；,3,）、验证建立的有关物质色谱条件，如果使用当前建立的色谱条件无法分离一些降解杂质，则需要再次调整色谱条件。增加色谱条件的适用性与耐用性。,4,） 初步了解参比制剂的降解杂质谱。,3.5.2 参比制剂的破环试验,3.5.3,绘制参比制剂的溶出曲线,3.5.3.1,不同溶出介质中溶出曲线的绘制,溶出曲线的绘制：至少四种溶出介质，如进口标准溶出度使用的溶出介质不是常用的四种介质，也要使用进口标准的溶出介质进行溶出曲线的对比。,介质：,PH1.2,的,HCl,溶液,PH4.5,和,PH6.8,的缓冲溶液 水,3.5.3.2,不同转速下溶出曲线绘制,如果，进口标准中溶出度操作项下，浆法转速高于,50r/min,，则需要分别绘制该转速的溶出曲线与,50r/min,的溶出曲线。,因为，固体制剂溶出操作中，溶出杯中的转篮或搅拌桨的转速不同，可导致固体制剂的溶出效果不同，所以，可通过不同的转速区别不同固体制剂的溶出效果。,3.5.3绘制参比制剂的溶出曲线,3.5.4,参比制剂的稳定性样品检测,考察参比制剂在影响因素条件下的稳定性情况。,放置稳定性所需参比制剂的要求：参比制剂出厂日期尽量在一年内，最好半年内,。,放置情况：分为参比制剂除去包装的药片（裸药片）、带包装的药片，开展影响因素。,目的：通过裸药片的稳定性试验，可了解参比制剂自然降解情况，为自制制剂的稳定性试验提供信息；带包装药片的稳定性试验，可考察包材保护药片的情况，为选择包材提供初步的信息。,3.5.4 参比制剂的稳定性样品检测,3.5.5,参比制剂的晶形考查,1,）了解参比制剂中原料药的晶形,如果文献资料明确显示，原料药存在多晶型现象，且晶型对其稳定性和,/,或生物利用度有较大影响，则必须尽量了解参比制剂中原料药的晶形。,2,） 怎么了解参比制剂中原料药的晶形,查找各种文献了解；使用多种适合的检测技术，例如，粉末,X-,衍射，热分析法（差热扫描、热重分析等），光谱法（红外、雷曼、固态核磁共振）。,3.5.5 参比制剂的晶形考查,3.5.6,质量标准的制订,依据上述试验，完成,质量标准草案第一版,的制订工作。为配合制剂工艺研究，提供质量标准。,3.5.7,参比制剂全检报告,依据制订的质量标准，进行参比制剂的全检， 出具参比制剂检测报告，含溶出曲线。,3.5.8,包材的研究,应进行充分的文献、资料信息与专利的调研，充分了解参比制剂的包材情况。如：包材是否存在特殊性；直接使用参比制剂包材，作为自制品的包材，在考虑生产成本的前提下，该包材是否可以直接选用等包材信息。为自制品选择包材，初步提供参考信息。,3.5.6 质量标准的制订,3.6,辅料采购（与,3.5,的分析实验同时进行）,制剂部门根据参比制剂处方的剖析后，提供辅料采购计划。,重点：,1,）辅料厂家的资质证明性文件,2,）为必须不必要的麻烦，辅料购买首选药用级辅料。,3,）相同的辅料，既要购买国内厂家的产品，也要购买国外厂家已经在中国进口注册的产品。,3.7,包材的采购（与,3.5,的分析实验同时进行）,制剂部门根据参比制剂的包装情况，提供包材的采购计划。,重点：,1,） 包材厂家的资质证明性文件,2,） 包材的等级，首选药用级别，也有食用级别。,3,）特殊包材，需要与厂家沟通协商,3.6 辅料采购（与3.5的分析实验同时进行）,3.8,制剂用原料药的选择与采购,3.8.1,原料药的采购,重点：,1,） 选择的原料药厂家资质证明性文件，必须齐全。,2,） 原料药厂家规模尽量大，以保证原料药可以长期稳定的供应。,3.8.2,原料药的检测,3.8.2.1,原料药检测标准的选择,因为，原料药有法定标准，而依据进口标准也制订了制剂的质量标准。则应该使用制订的制剂标准，检测原料药，才具有针对性。,3.8 制剂用原料药的选择与采购,3.8.2.2,原料药的检测与选择,购买的原料药的杂质存在如下情况：,1,） 杂质个数明显多于参比制剂,2,） 杂质个数与参比制剂相同，但杂质量远高于参比制剂中相同杂质量。,3,）杂质个数与参比制剂相同，杂质量与参比制剂中相同杂质量，相差不大。,4,）杂质个数与参比制剂相同，杂质量小于参比制剂中相同杂质量。,5,）杂质个数少于参比制剂，杂质量小于参比制剂中相同杂质量。,应优先选择，满足情况,5,、,4,的原料药。,3.8.2.2 原料药的检测与选择,3.8.2.3,原料药内控标准的制订,为了购买满足参比制剂杂质谱的原料药，需要根据制剂标准，制订原料药的内控标准。,3.8.2.4,原料药检测结论,根据原料药内控标准，出具原料药检验报告。,3.8.2.5,确定原料药供应商,依据原料药厂家的资质证明性文件是否齐全，原料药是否符合内控标准的要求，确定原料药的供应商。,3.8.2.3 原料药内控标准的制订,3.8.4,确定原料药的杂质谱,确定原料药后，应向厂家索要原料药的生产工艺，并结合前面查阅的工艺文献资料，推导原料药的杂质谱，重点关注是否存在遗传毒性杂质、无紫外吸收的杂质（杂质检测使用,UV,检测器）。,1,）经杂质谱推导，如果发现有潜在遗传毒性或毒性较大的杂质，而厂家标准中没有控制，自订的原料药内控标准也没有控制，则要针对性的制订原料药的有关物质检测方法，以证明购买的原料药中是否存在该潜在的遗传毒性杂质，经检测是否在合理范围内，以判断是否需要将该杂质订入制剂的有关物质标准中。,2,）经杂质谱推导，如果发现有无紫外吸收的杂质，则要针对性的制订原料药的有关物质检测方法，以证明购买的原料药中是否存在该杂质。以判断是否需要将该杂质订入制剂标准的有关物质中。,3.8.4 确定原料药的杂质谱,3.9,辅料的检验,3.9.1,辅料检测标准,依据购买辅料的来源，选择相应的质量标准，开展检测。,3.9.2,辅料检测,依据选择的质量标准，开展辅料的全检，出具检测报告。选择合格的辅料。,3.9 辅料的检验,4,、制剂工艺研究,4.1,原辅料相容性试验,目的：,1,） 考察各辅料与原料药以一定比例混合后，放置于影响因素条件下，在固定时间点检测，以考察选择的辅料是否与原料药产生相互影响，选择的辅料是否可以使用。,2,） 初步了解制剂的杂质谱，主要为降解杂质。,难点：复方片剂中辅料相容性试验，针对本项内容，在下面内容中，提供了一些探讨。,4、制剂工艺研究,复方片剂辅料相容性试验与杂质谱归属,1.,复方片剂杂质的检测方法,1.1,检测仪器,HPLC-DAD,、,HPLC-ELSD,、,LC-MS,。,1.2,检测的色谱方法思路,优先推荐，复方中各原料及其有关物质分别使用针对性强的色谱方法，分别检测；而不要将多个原料及其有关物质统一在一个色谱条件下，导致有关物质归属与计算的困难。,1.3,检测波长的选择：,应选用对各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，可选用不同波长分别测定。,1.4,重点监控稳定性较差原料药的降解产物及有毒或有害杂质,复方片剂辅料相容性试验与杂质谱归属,2,杂质归属的试验操作,2.1,复方中各成分的说明,例如：复方中有原料药,A,、原料药,B,；辅料,1,，辅料,2,，辅料,3.,2.2,相容性试验需要准备的样品,原料药,A,；,原料药,B,；,原料药,A,与原料药,B,按处方比例混合物,；,辅料,1,；,辅料,2,；,辅料,3,；,辅料,1,、,2,、,3,按处方比例混合物,；,2 杂质归属的试验操作,原料药,A,与辅料,1,按处方比例混合物,；,原料药,A,与辅料,2,按处方比例混合物,；,原料药,A,与辅料,3,按处方比例混合物,；,原料药,B,与辅料,1,按处方比例混合物,；,原料药,B,与辅料,2,按处方比例混合物,；,原料药,B,与辅料,3,按处方比例混合物,；,原料药,A,与辅料,1,、,2,、,3,按处方比例混合物,；,原料药,B,与辅料,1,、,2,、,3,按处方比例混合物,；,原料药,A,、,B,与辅料,1,、,2,、,3,按处方比例混合物,；,原料药A与辅料1按处方比例混合物 ；,2.3,样品的检测与放置,2.3.1 0,天样品的检测,依据制剂标准，重点检测上述样品的外观性状、有关物质的杂质谱。,2.3.2,影响因素条件,依据稳定性试验要求，在影响因素条件下放置上述样品，分别在,5,、,10,、,20,、,30,天取样，依据制剂标准，重点检测上述样品的外观性状、有关物质的杂质谱。,通过比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新的杂质。,2.3 样品的检测与放置,2.3.3,加速试验,依据稳定性试验要求，在加速条件下放置上述样品与,制剂样品,，分别在,1,、,2,、,3,、,6,月取样，依据制剂标准，重点检测上述样品的外观性状、有关物质的杂质谱。,通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的归属，明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物，为制定贮藏条件及质量控制重点建立基础。,2.3.3 加速试验,3,杂质的定性归属方法,（,1,）,HPLC,峰保留时间对比法,峰保留时间法是采用,HPLC,法，在相同的色谱条件下分别测定复方制剂和各主成分（原料药或相同辅料单方片）的,HPLC,图谱，经对比研究将各个有关物质归属为不同的主成分，在质量标准中用相对保留时间法将各杂质归属为不同的主成分，然后分别进行控制。,HPLC,峰保留时间对比法具有方便、快捷的优点，但对于制成复方制剂后新增加的杂质则无法进行控制，需要,LC-MS,等其他的方法研究确定。不过，仍然可以采用相对保留时间来表征各有关物质的归属情况。,3 杂质的定性归属方法,（,2,）,LC-MS,联用法,LC-MS,联用法是对复方制剂中的有关物质进行归属的最为有效的方法之一。该方法可以采用液质联用仪对复方制剂,HPLC,图谱中出现的各个主要色谱峰分别进行质谱分析，获得各主要杂质的一级质谱图和二级质谱图，根据各杂质的分子离子峰和及裂解后产生的碎片离子峰的信息进行初步的质谱分析，从而推测杂质是由哪种主成分产生的。由于主成分与其相应的有关物质一般皆具有渊源关系，可利用质谱中出现的一些信息进行归属。,4,杂质的检测计算,1,）针对已知杂质、超过鉴定限度未知杂质、由化学结构可知为遗传毒性或有毒杂质，均应采用杂质对照品法计算。,2,）低于鉴定限度的杂质，可采用不加校正因子的自身对照法计算。,（2）LC-MS联用法LC-MS联用法是对复方制,5,各杂质限度的确定,杂质谱与参比制剂一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品,试制品的杂质控制达到了研究目标,杂质谱与参比制剂一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品,改进工艺，降低杂质含量,5 各杂质限度的确定,杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品,鉴定新杂质结构,分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下,若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。,杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品,改进工艺，降低杂质水平,工艺路线：原料，中间体质量控制；工艺条件的控制,杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量,承接上述内容继续开始，仿制制剂的研发流程探讨,4.2,处方筛选,分析配合检测样品,4.3,小试制剂工艺研究,分析配合检测样品,4.4,小试工艺验证,实验室内，用拟定的处方工艺生产三批样品，样品规模尽量接近中试规模的,1/10.,承接上述内容继续开始，仿制制剂的研发流程探讨,5,质量标准研究,5.1,色谱方法学的验证试验,分析部使用小试样品，开展申报用质量标准试验，重点是色谱方法学的验证试验。,有关物质、光学异构体（如果有）、溶出度、含量测定，均需要进行方法学验证。,方法学验证的内容：,1,）系统适用性,2,）专属性,含溶剂、辅料的干扰、制剂的破坏试验。,3,） 供试品溶液稳定性,4,） 线性与范围,5,）检测限与定量限,5 质量标准研究,6,） 精密度试验,含重复性、中间精密度试验,7,）准确度 即回收率试验,8,） 色谱方法的耐用性,针对不同的检测目标，方法学验证中的各项内容的操作方法与合格标准也不相同。,6） 精密度试验,5.2,性状、鉴别、其他检查的试验内容，可依据法定标准及其附录内容，选择合适的试验方法。,5.3,根据小试样品的全部检测，制订制剂质量标准第二版草案。出具三批小试样品的检验报告书。,5.4,对比研究,1,）与参比制剂的杂质谱对比。,2,）与参比制剂的,溶出曲线对比研究,3,） 总结判断，小试工艺生产的仿制制剂是否等同于参比制剂。如果，出现不等同的情况，应及时寻找工艺中的问题，及时调整工艺。,5.2 性状、鉴别、其他检查的试验内容，可依据法定标准及其,5.5,取一批小试样品，影响因素条件下放置，分别,5,、,10,天检测，初步判断小试样品的稳定性情况，为包材选择，中试放大，提供一些参考信息。,6,中试生产（仿制制剂项目的重点工作）,6.1,中试批量,法规要求：中试产品必须在,GMP,车间进行生产；所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于大生产的,1/10,。,5.5 取一批小试样品，影响因素条件下放置，分别5、10天,6.2,中试工艺优化,根据各工艺设备的具体情况，优化并确定各工艺设备操作参数范围，制订最终中试工艺，以保证可以生产出合格的生产级别样品。,6.3,中试工艺的确认,用确定的工艺在中试车间连续生产三批中试产品；按照,GMP,的要求，编写各种相关的生产记录文件。,6.4,中试产品的质量研究,6.4.1,制剂部应与分析部积极沟通，告知分析部中试工艺与小试工艺相比，工艺方法是否变化很大。分析部，应根据工艺变化的大小，再次使用中试产品，开展部分质量研究试验或全部质量研究试验。,6.2 中试工艺优化,6.4.2,使用中试产品，与参比制剂的对比研究,1,）与参比制剂的杂质谱对比。,2,）与参比制剂的,溶出曲线对比研究,3,） 总结判断，中试工艺生产的仿制制剂是否等同于参比制剂。如果，出现不等同的情况，应及时寻找工艺中的问题，及时调整工艺。,6.4.2 使用中试产品，与参比制剂的对比研究,6.4.3,如果，因为中试工艺与小试工艺变化相差较大，则需要再次制订制剂的质量标准草案。,6.4.4,中试样品的稳定性试验,1,）准备的样品：三批中试样品、一批或二批的参比制剂。,2,） 操作：,中试样品与参比制剂，开展稳定性中的加速、长期试验，分析部制订稳定性各个时间点的检测项目。参照新制订的制剂的质量标准草案，并安排人员定期取样检测,3,）加速,6,月完成后，及时汇总中试样品与参比制剂稳定性数据。判断，中试样品与参比制剂是否等同。如果，中试样品出现不同于参比制剂的杂质或已知杂质超过参比制剂，应根据具体情况，查找原因，具体处理。,6.4.3 如果，因为中试工艺与小试工艺变化相差较大，则需,7,生产工艺验证,7.1,工艺验证准备,1,）根据中试工艺的数据，评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。,资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。,2,）本阶段工艺，应注意,过程控制、特别是关键工艺的质量控制,3,）工艺验证方案及工艺规程起草和审评,4,） 根据,GMP,生产车间要求，起草各种记录和操作文件。,7 生产工艺验证,7.2,工艺验证,1,）按照确定工艺，连续生产三批样品。,2,）工艺验证数据汇总,3,）工艺验证总结报告,4,）最终确定生产工艺。,7.2 工艺验证,7.3,工艺验证样品的质量工作,7.3.1,使用中试样品制订的制剂质量标准，对工艺验证样品进行全检，出具检测报告。,7.3.2,使用工艺验证产品，与参比制剂的对比研究,1,）与参比制剂的杂质谱对比。,2,）与参比制剂的,溶出曲线对比研究,3,） 总结判断，工艺验证生产的仿制制剂是否等同于参比制剂。如果，出现不等同的情况，应及时寻找工艺中的问题，及时调整工艺。,7.3 工艺验证样品的质量工作,7.3.3,工艺验证产品，开展稳定性中的长期试验，分析部制订稳定性各个时间点的检测项目。参照制剂的质量标准草案，并安排人员定期取样检测，汇总稳定性数据。,7.3.3 工艺验证产品，开展稳定性中的长期试验，分析部制,8,申报资料的全部撰写与整理,参照,CTD,资料的模板要求，编写申报资料。,依据前面积累的杂质谱试验数据，归属中试与验证样品的杂质谱。,9,申报现场核查,依据药品注册管理办法与药品注册现场核查管理规定，申请并准备现场核查。,10,等待审批意见。如果审批中心反馈发补意见，则需要针对性的进行答复。,8 申报资料的全部撰写与整理,谢谢！,谢谢！,