肿瘤化疗的基础课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Cancer Chemotherapy,恶性肿瘤的化学治疗,Cancer Chemotherapy恶性肿瘤的化学,1,一、肿瘤治疗的发展史,年代 外科 放疗 内科,1894 乳腺切除术 发现,X,线,1920,抗生素 250,kV,射线 移植性动物肿瘤,1946 支持治疗进步 氮芥治疗淋巴瘤,1955 根治手术 绒癌获治愈,1957 微小转移灶概念 钴60治疗机,1961 直线加速器 治愈白血病、霍奇金氏病,1970 转移瘤切除 放射增敏 辅助化疗;免疫治疗,细胞杂交;多药耐药,1980 保守手术 中子治疗,BRM;,单抗;剂量强度,整形术,CT,治疗设计,BMT;PBSCT,1985,合并治疗 热疗 新辅助化疗,1990 检测转移 三维放疗 克服耐药,2000 微创手术 适型、调强、生物靶区 靶向治疗,一、肿瘤治疗的发展史 年代 外科,2,我国肿瘤治疗发展史,1933年 北平协和医院肿瘤科成立 ，乳癌根治术,1952年 天津肿瘤医院成立,1958年 中国医学科学院日坛肿瘤医院成立，钴60,1959年 日坛医院肿瘤内科成立,1965年 中华医学会肿瘤学会成立,1974年 参加国际抗癌联盟（,UICC）,1975年 直线电子加速器启用,我国肿瘤治疗发展史,3,二、,肿瘤的现代治疗模式,综合治疗,Multidisciplinary treatment,定义：根据肿瘤病人的机体状况、肿瘤的病理类,型、侵犯范围（病期）、发展趋向，有计,划、合理的应用现有的治疗手段，以期较,大幅度的提高治愈率，而且改善病人的生,存质量。,是现代医学模式的要求：生物心理社会医学,二、肿瘤的现代治疗模式 综合治疗Multidisci,4,综合治疗手段,1.手术,2.放疗,3.内科治疗,化疗,生物治疗,中医药,局部治疗,综合治疗手段1.手术局部治疗,5,化疗的地位、优势：,全身治疗,1 敏感肿瘤可以根治2 杀灭微小转移灶,化疗的地位、优势：,6,四、近代化疗的历史：,20世纪：,40,s,化疗出现（氮芥治疗白血病） （1,st Milestone）,50s MTX,治愈绒癌，树立信心,60,s,联合化疗（,Combination Chemotherapy）,产生（ 2,nd Milestone）,70s,成熟化疗方案,ADM、DDP,问世（ 3,rd Milestone）,80s,提高疗效，寻找耐药机制（,MDR-1）,90s,作用机制不同的新药出现紫杉类药物、,Topotecan,等,21世纪：靶向治疗（4,th Milestone）,美罗华，赫赛汀,格列卫,四、近代化疗的历史： 20世纪：,7,虽然一般都把1942年,Gilman，Goodman,等试用氮芥治疗淋巴肿瘤及1948年,Farber,成功地应用氨甲喋呤治疗一例小儿白血病患者作为现代肿瘤化疗的发端，但1972年美国开始进行肿瘤内科专科考试颁发专科证书以及欧洲在1989年首次在伦敦举行肿瘤内科专科资格考试，使肿瘤药物治疗成为一个独立的专科，大大促进了化学治疗研究的发展。,虽然一般都把1942年Gilman，Good,8,新兴学科,肿瘤内科学,Medical Oncology,新兴学科肿瘤内科学,9,我国对肿瘤化疗的特殊贡献,1、三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱：大规模的临床研究系我国在70年代进行，证明对急粒及慢粒白血病有良好疗效，其单药疗效约与阿糖胞苷不相上下。并可能具有诱导细胞分化作用。,我国对肿瘤化疗的特殊贡献1、三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱：大规,10,2、全反式维甲酸治疗急性早幼粒细,胞白血病,我国,王振义,等发现,ATRA,对,APL,具有良好疗效，单用,ATRA CR,率达,82.8%，与化疗合用,CR,率达92.3%，其作用机制主要为诱导分化作用。,此研究获通用汽车公司科学大奖。,2、全反式维甲酸治疗急性早幼粒细,11,3、三氧化二砷,As,2,O,3,治疗,APL,本品最早在哈尔滨医科大学发现具有临床疗效，以后上海第二医科大学,陈国强,进行了深入的作用机制研究，发现它具有诱导细胞分化及细胞凋亡的双重作用，此一研究成果经国外临床重复试验证实。,As,2,O,3,还被秦叔逵用于肝癌等实体瘤的治疗研究及动物肿瘤模型的实验治疗研究。,肿瘤化疗的基础课件,12,4、羟基喜树碱,我国从70年代开始对羟基喜树碱进行了大量药理及临床研究，初步经验对肝癌、膀胱癌、卵巢癌、胃肠道癌等有一定疗效。可以认为，我国对,TOPO I,异构酶抑制剂的研究早于国外。但由于文革期间的临床研究不够规范，尚难对其作出准确评价。,肿瘤化疗的基础课件,13,5、,N-,甲酰溶肉瘤素,吴桓兴 1960年，,治疗睾丸精原细胞瘤,5、N-甲酰溶肉瘤素,14,五、化疗的理论基础,肿瘤细胞群体动力学：,研究肿瘤细胞在细胞总数和细胞成分方面变动的规律。,细胞周期：肿瘤细胞一次分裂结束到下次分裂结束的时间。,五、化疗的理论基础肿瘤细胞群体动力学：研究肿瘤细胞在细胞总,15,哺乳动物细胞增殖周期,时相,经历时间,生化事件,G,0,(,休止期) 不定 休止状态,G,1,（DNA,合成前期）数小时至数天,RNA,与蛋白质合成,S（DNA,合成期）5-30小时，最长60小时,DNA,合成,G,2,（DNA,合成后期）1-2.5小时,RNA,与蛋白质合成,M (,细胞分裂期)0.5-1.5小时 染色体装配（,DNA,与其他成,分平均分配在两个子细胞中）,哺乳动物细胞增殖周期时相 经历时间,16,描述指标,增殖比率（,GF）,倍增时间（,DT）,细胞总数/体积增加一倍所,需的时间。,描述指标增殖比率（GF）,17,六、抗癌药物的作用机制：,1.,抑制,DNA,合成：嘌呤、嘧啶类似物,2.直接破坏,DNA,结构或与,DNA,结合：烷化剂、放,线菌素,D,3.,蛋白质合成抑制：,L-ASP，,三苯氧胺,4.有丝分裂抑制：长春碱类，紫杉类,5.,DNA,拓扑异构酶抑制剂：,Topotecan、CPT-11;,Vp-16、ADM,6.,新靶点：细胞膜，细胞周期基因，肿瘤血管（反,应停），促分化（维甲酸），诱导凋,亡（亚砷酸），单抗耦连物，上皮生长因子受体,六、抗癌药物的作用机制： 1.抑制DNA合成：嘌呤、嘧啶类,18,七、化疗药物的分类、作用特点,细胞周期非特异性药物,作用较强而快，能迅速杀死肿瘤细胞，其杀伤能力随剂量增加而增加，为使化疗药物能发挥最大的作用，细胞周期非特异性药物宜静脉一次注射。（不应盲目减量）,细胞周期特异性药物,作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用，其剂量反应曲线是一条渐进线，达到一定剂量后疗效不在提高，时间是主要因素，所以细胞周期特异性药物以缓慢静脉滴注或肌肉注射为宜,。（5-氟尿嘧啶，紫杉醇）,七、化疗药物的分类、作用特点细胞周期非特异性药物,19,细胞周期非特异性药物,烷化剂,：环磷酰氨（,CTX）,氮芥(,HN,2,),异环磷酰氨(,IFO),噻替派(,TSPA),抗生素,：丝裂霉素(,MMC),阿霉素(,ADM),表阿霉素（,E-ADM）,亚硝脲类（能通过血脑屏障）,：卡氮芥(,BCNU),环己亚硝脲(,CCNU),甲环亚硝脲（司莫司汀,Me-CCNU）,杂 类,：甲酰溶肉瘤素（,DTIC）,顺铂(,CDDP,PDD,DDP),卡铂(,CBP),草酸铂,细胞周期非特异性药物烷化剂：环磷酰氨（CTX） 氮,20,细胞周期特异性药物,抗代谢药,：,叶酸拮抗剂-,氨甲蝶呤(,MTX) S,期,嘧啶类拮抗剂-,5-氟脲嘧啶(5-,FU)-S,期,吉西他滨（健择）-,S,期,植物药,：,有丝分裂抑制剂-,长春新碱(,VCR)-M,期,长春酰胺（,VDS）-M,期去甲长春花碱(,NVB)-M,期,微管聚合稳定剂-,紫杉醇(,Taxol)-M,期多西紫杉醇,拓扑异构酶抑制剂-,羟基喜树碱(,OPT)-S,期,CPT- 11（,伊立替康） -,S,期 拓扑替康,拓扑异构酶抑制剂-,鬼臼乙叉甙(,VP-16)-M,期,表鬼臼毒（,VM-26）-M,期,平阳霉素（博莱霉素,BLM）-G,2,期,细胞周期特异性药物 抗代谢药：叶酸拮抗剂-氨甲蝶呤(M,21,常用化学治疗药物,氟脲嘧啶类,5-氟脲嘧啶,（5-,Fluorouracil,5-FU）,为嘧啶抗代谢类药物，5-,FU,本身并无抗癌作用，在体内转变为5-氟-2,/,-脱氧尿苷单磷酸（,FdUMP）,而起作用。,FdUMP,抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影响细胞内,DNA,的生物合成，导致细胞损失和死亡。由于肿瘤组织利用嘧啶能力较正常组织强，因而可杀伤肿瘤细胞。,30多年来，5-,FU,一直是世界上应用最广的抗癌药，也是治疗胃癌、肠癌的首选和基本药物。有效率15-26%。国内常用每周一次法和连续5日法。连续5日法：300,mg/m,2,静注，连用5天，3-4周重复。消化道反应和骨髓抑制都较轻。化疗泵持续泵入法,，,疗效提高，口腔溃疡加重。,常用化学治疗药物氟脲嘧啶类,22,口服的嘧啶类,呋喃氟脲嘧啶,（喃氟啶,FT-207）,为5-,FU,的掩蔽性化合物，在体内长时间滞留，缓慢地去掩蔽而释放出5-,FU。,为口服制剂，每日600-1200,mg,饭后分2-3次服用，总量40克。主要副反应是消化道反应。,优福啶,，为,FT-207,的复方片剂，每片含,FT-207 50mg，,尿嘧啶112,mg,后者本身无抗癌作用，但在肿瘤组织中可阻碍5-,FU,的分解代谢。每日口服3次，每次2-3片，总量20-30克。,卡莫氟,（,HCFU）,是口服的嘧啶类抗代谢剂，在体内缓慢释出5-,Fu,而起作用，能长时间维持很高的5-,FU,血药浓度，抗癌谱广，治疗指数高，副作用轻微。,希罗达,(,Xeloda),为氟脲嘧啶氨基甲酸酯，在细胞内转化成5-,FU，,抑制胸苷酸合成酶(,TP),的活性，阻止,DNA,合成。由于肿瘤组织内,TP,活性高，因此本药对肿瘤有较高选择性。晚期乳腺癌、结肠癌、胃癌,。,口服的嘧啶类呋喃氟脲嘧啶（喃氟啶 FT-207）为5-FU的,23,蒽环类抗生素,阿霉素,（,ADM,DXR）,抗瘤谱广，治疗指数高，为细胞周期非特异性药物。作用机理包括：（1）与,DNA,结合，（2）自由基的生成；（3）与金属离子结合；（4）与细胞膜结合。通过以上结合，抑制,DNA,和,RNA,的合成。多数报告认为，对肺癌、乳腺癌、胃癌等有较明显的效果。此药心脏毒性较强，累积剂量在400,mg/ m,2,以下时，出现轻微心脏毒性，如心动过速、,ST,段改变，极量为550,mg/ m,2,，,超过极量出现心力衰竭。骨髓抑制在给药后2周出现，故常间歇给药，30-50,mg/ m,2,，3,周一次。,蒽环类抗生素阿霉素（ADM,DXR）抗瘤谱广，治疗指数高，,24,蒽环类抗生素,表阿霉素,(,Epirubicin),第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，全身及心脏毒性较阿霉素低。极量为1000,mg/ m,2,。60-90 mg/ m,2,，3,周一次。60-90%病人出现脱发，为可逆性。,吡喃阿霉素,THP,不脱发,蒽环类抗生素表阿霉素(Epirubicin) 第二代蒽环类抗,25,铂类化合物,顺铂,（,CDDP）,为细胞周期非特异性药物，实验治疗及临床化疗均证实，顺铂与多种临床已知的抗肿瘤药联用，均有程度不同的协同作用，并且无交叉耐药，应用广泛。毒副作用主要是（1）肾功能损伤，用药时需充分水化，给液量在2000,ml,以上，顺铂后给速尿。近年来有报道用一种亲质子硫化物氨磷汀(,WR-2721),减轻顺铂肾毒性。（2）消化道毒性，恶心、呕吐较重，需用恩丹西酮类止吐。（3）有神经毒性、耳毒性、脱发。骨髓抑制轻是其优点。,80-100,mg,/,m,2,铂类化合物顺铂（CDDP）为细胞周期非特异性药物，实验治疗及,26,铂类化合物,卡铂,（,Carboplatin）,是第二代铂类抗癌药，同为细胞周期非特异性药物，直接破坏靶细胞,DNA,的复制，抑制分裂旺盛的肿瘤细胞。主要毒性是骨髓抑制，用药后2-3周明显，常用剂量300-400,mg/m,2,，3-4,周重复。其它反应如恶心、呕吐较顺铂轻微，神经毒性、耳毒性、脱发等低于顺铂。目前按,AUC5,给药。,草酸铂,(,Oxaliplatin),是第三代铂类抗癌药，对多种肿瘤有效，是晚期大肠癌首选用药，尤其是对,CDDP,耐药的肿瘤亦有较高的疗效。一般连续5天静注，25,mg/m,2,，,每3周一次。主要不良反应为外周感觉神经毒性，遇冷（刷牙，洗手未擦干，扶铁栏杆，喝冷水）刺激时加重，用药时注意保暖。其次为胃肠道反应，骨髓抑制较轻。,铂类化合物卡铂（Carboplatin）是第二代铂类抗癌药，,27,紫杉醇,(,paclitaxel,taxol),是紫杉类植物中分离出的天然产品，是一种新型抗微管药物。是唯一能促进微管聚合的药物。,难治性卵巢癌，单药有效率20%-40%，与,DDP,联合有效率70%。乳腺癌，单药一线治疗有效率50%-60%，与,ADM,联合有效率62%-80%，二线或三线治疗30%有效率。肺癌，单药对小细胞肺癌有效率34%-41%，非小细胞肺癌有效率21%-24%，与,DDP,联合有效率50%。主要副反应是,过敏,，用药前12小时、6小时口服地塞米松20,mg，,用药前30分钟给予苯海拉明50,mg、,西米替丁300,mg,。用玻璃瓶输注，专用输液器。,紫杉醇(paclitaxel,taxol)是紫杉类植物中分,28,鬼臼乙叉甙,(,Etoposide,VP-16),又称足叶乙甙,细胞周期特异性药物，作用在,S,期末,G,2,之始，,作用机制是切断拓扑异构酶结合的,DNA,双链,现已用于多种肿瘤的治疗，单用,VP-16,治疗晚期胃癌的有效率为21%，与阿霉素、顺铂、5-,Fu,联用有效率提高达60-70%。,Vp-16,的作用属时间依赖性，在总剂量相同的情况下，分次给药比单次给药效果好。常用300,mg/ m,2,，,分3天给予。毒性主要是骨髓抑制，最低点发生在21-28天，一般28天重复给药。100%有脱发不良反应。,鬼臼乙叉甙,29,亚硝脲类，,有,卡氮芥,（,carmustine,BCNU,路乙亚硝脲）、,环己亚硝脲,（,lomustine,CCNU,罗氮芥）、,甲环己亚硝脲,(,semustine,Me-CCNU,司莫斯汀)、,嘧啶亚硝脲,（,nimustine,ACNU）。,这类药脂溶性很强，易进入血脑屏障，,临床用于治疗脑肿瘤，抗瘤谱广，用于脑胶质瘤、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、胃肠道肿瘤、多发性骨髓瘤。,主要毒性是骨髓抑制，具有延迟性、累积性，因此在两疗程之间要有充分的时间间歇。单药的推荐剂量：,BCNU 150-200 mg/ m,2,，,静点，每6-8周重复；,CCNU100-130 mg/ m,2,，,口服，每6-8周重复；,Me-CCNU 150-200 mg/ m,2,，,口服，每6-8周重复。,亚硝脲类，有卡氮芥（carmustine,BCNU,路乙亚,30,长春瑞宾(,navelbine,诺维本,)阻滞微管蛋白聚合形成微管，诱导微管的解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂期，是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物。主要用于,非小细胞肺癌,，初治单药有效率31.5%，,NVB+DDP,有效率50%。,乳腺癌,未用过,ADM,有效率77.8%，优于蒽环类。,卵巢癌、淋巴瘤、食管癌、头颈部癌、小细胞肺癌,、,黑色素瘤,也有疗效。常用剂量25,mg/ m,2,，,用生理盐水稀释50-100,ml，,快速输入。主要毒性是粒细胞减少、周围神经毒性。药物外渗可引起局部皮肤坏死,。（锁穿；肘正中静脉）,长春瑞宾(navelbine 诺维本)阻滞微管蛋白聚合形成,31,伊立替康（,CPT-11,Irinotecan,开普拓,）是半合成喜树碱衍生物，是,DNA,拓扑异构酶,抑制剂。是,S,期特异性药物,。（腹泻为延迟性，多5天后出现，一旦出现腹泻立即给予易蒙停，2,H1,片，最多48,H）,大肠癌,，法国178例晚期大肠癌，,CPT-11,采用350,mg/ m,2,，3,周1次，,CR4,例，,PR28,例，有效率18%。美国、日本,CPT-11,采用100-150,mg/ m,2,，,连续4周，休2周方案，初治有效率15%-32%,。,肺癌,，日本用,CPT-11 100 mg/ m,2,，,连续3周，休1周方案，67例初治,NSCLC，,有效率34%，26例复治,NSCLC,无1例有效，35例,SCLC,有效率37%。欧美,CPT-11,与,DDP,联合对,NSCLC,有效率43%-54%，对,SCLC,有效率83%，,CR30%。,妇科肿瘤,，有效率14%-24%，联合,DDP,有效率36%。其他肿瘤在观察中。,副反应为乙酰胆碱综合征（24小时内），延迟性腹泻发生率90%，易蒙停有效。,伊立替康（CPT-11,Irinotecan,开普拓）是半,32,拓扑替康,(,Topotecan,Hycamtin,和美新，金喜素,TPT),是半合成,拓扑异构酶,抑制剂。,小细胞肺癌,，美国初治有效率39.6%，复治9.2%-24.3%，我国分别为50%，25.5%。,晚期卵巢癌,，一线有效率16.3%-25%，国内报有效率37.9%。,单药1.2-1.5,mg/ m,2,，,先用生理盐水溶解1,mg/ml，,再用生理盐水或5%葡萄糖150-200,ml,稀释，静滴30分钟，连用5天，21天一周期。可与铂类、紫杉醇、异环磷酰胺联用。主要副反应是骨髓抑制。,拓扑替康(Topotecan,Hycamtin,和美新，金,33,吉西他滨（双氟胞苷，,Gemcitabine,dFdc,商品名：健择,）为嘧啶类抗肿瘤药，作用机制和阿糖胞苷相同，其主要代谢物在细胞内参入,DNA,主要作用于,G1/S,期。与阿糖胞苷不同的是还抑制核苷酸还原酶，还有自我增效作用。抗瘤谱也不同。,肺癌,，欧美和美国522例未化疗的晚期肺癌，1000,mg/ m,2,，,第1、8、15天，加,DDP,第1天，或加,VP-16 100 mg/ m,2,，,第1、2、3天，,CR+PR,分别为26%、33%。对经多次治疗的,NSCLC，,尤其,腺癌,疗效较好，对不能手术的,III,期病人，放疗后应用健择加顺铂1、2年生存率分别为63%、47%。,胰腺癌,，可明显改善症状，但达到,PR,的病人不多。,卵巢癌、乳腺癌,、膀胱癌,、,子宫颈癌、肝癌等也有姑息性疗效。800-1250,mg/ m,2,，,静脉30-60分钟，第1、8，每21天重复。主要反应是骨髓抑制（血小板下降）,。,吉西他滨（双氟胞苷，Gemcitabine,dFdc,商品,34,化疗的常见毒性及处理,1,消化道反应,：顺铂(,CDDP,PDD,DDP) ，,氮芥(,HN,2,)，,卡氮芥(,BCNU)，,阿霉素(,ADM)，,表阿霉素（,E-ADM），,羟基喜树碱，,CPT-11,呕吐,恩丹西酮8,mg/,次，化疗前30分钟，严重者化疗后补充一次或格拉司琼、托烷司琼,地塞米松5,mg,甲强龙40,mg,化疗前胃复安10,mg bid，,苯海拉明20,mg im,腹泻思密达易蒙停2片/2小时，至48小时固本益肠片，参苓白术散樟脑酊4,ml（,小心肠麻痹）,化疗的常见毒性及处理1消化道反应：顺铂(CDDP,PDD,35,2,骨髓抑制严重,：紫杉醇(,Taxol)，,去甲长春花碱(,NVB)，,吉西他滨（健择），阿霉素(,ADM)，,表阿霉素（,E-ADM），,卡氮芥(,BCNU)，,环己亚硝脲(,CCNU)，,甲环亚硝脲（司莫司汀,Me-CCNU）,骨髓抑制不严重,：5-氟脲嘧啶(5-,FU)，,长春新碱(,VCR)，,平阳霉素（博莱霉素,BLM）,白细胞下降贞芪扶正、参芪片粒细胞集落刺激因子150,g ih qd,连3-5天，,WBC20000/ul,停药。,血小板下降,EPO,丙种球蛋白5-10,g5,天,IL-11,或,TPO,或输血小板,2骨髓抑制严重：紫杉醇(Taxol)，去甲长春花碱(NV,36,3、,局部刺激,：阿霉素(,ADM)，,去甲长春花碱(,NVB)，,紫杉醇，鬼臼乙叉甙(,VP-16)，,氮芥(,HN,2,)，,丝裂霉素(,MMC)，,长春新碱(,VCR),化疗药外渗处理：,即刻停止输注，局部冷敷，24小时后热敷,利多卡因5,ml、,地塞米松5,mg/,甲强龙或氢考局部封闭,清热解毒膏，褥疮油,4,肝损伤,：氨甲蝶呤(,MTX)，,亚硝脲类，蒽环类,肝太乐，甘利欣，复方益肝灵，茵莲清肝合剂，还原型谷胱甘肽,香丹20-30,ml/,日,3、局部刺激：阿霉素(ADM)，去甲长春花碱(NVB)，,37,5,肾损伤,：,亚硝脲类，顺铂(,CDDP,PDD,DDP),百令胶囊阿米福汀400-800,mg,化疗前15分钟，已出现肾损害也来得及。,6,心脏损伤,：阿霉素(,ADM)，,表阿霉素（,E-ADM）,复方丹参滴丸，乐脉颗粒1，6二磷酸果糖5,g/,日香丹20-30,ml/,日,7,肺损伤,：博莱霉素,BLM，,亚硝脲类,激素，中药养阴清肺，活血,8,神经毒性,：长春新碱(,VCR)，,长春酰胺（,VDS），,去甲长春花碱(,NVB)，,顺铂(,CDDP,PDD,DDP)，,草酸铂,腺苷古胺片500,g Tid,小活络丹，天麻丸,5肾损伤：亚硝脲类，顺铂(CDDP,PDD,DDP),38,9,脱发,：鬼臼乙叉甙(,VP-16)，,表鬼臼毒（,VM-26），,阿霉素(,ADM)，,表阿霉素（,E-ADM），,环磷酰氨（,CTX），,博莱霉素,BLM，CPT-11。,10,性腺毒性,：烷化剂，甲基苄肼,11,免疫抑制,：烷化剂，甲基苄肼，几乎所有化疗药,12,致畸,：烷化剂，抗代谢药,13,致癌,；烷化剂，甲基苄肼,9脱发：鬼臼乙叉甙(VP-16)， 表鬼臼毒（VM-2,39,胸腔内化疗药的应用,顺铂,是最常用的胸腔内化疗药物，有效率50%-80%，卡铂作为铂类的第二代化合物应用越来越多，卡铂的作用机理、抗癌效果与顺铂基本一致，而毒性远比顺铂轻，据报道，有效率80.8%，（,CR46.1%）。,鬼臼乙叉甙（,Etopside VP-16）,腔内注射近来也有报道，,VP-16,原不作为胸腹腔和鞘内给药，但该药,pH2.0,可作为胸膜刺激剂，同时具有抗肿瘤活性，故对恶性胸水有治疗作用，有效率85%(,CR55%),且无顺铂和阿霉素的肾毒性和心脏毒性，值得推广使用。,胸腔内化疗药的应用顺铂是最常用的胸腔内化疗药物，有效率50%,40,博莱霉素,(,Bleomycin BLM),总有效率83.3%,副作用小，主要副反应是局部疼痛10.5%、胃肠道反应5.5%，高热。,多种药联合,胸腔内注射是一种方法，如干扰素与化疗药物,DDP、5-Fu,联合胸腔灌注治疗恶性胸水, 总有效率为89.4%,其中,CR14,例(36.8%),PR20,例(52.6%)。有效者胸水缓解时间2-14月,平均缓解期为6.5月。,博莱霉素(Bleomycin BLM) 总有效率83.3%,41,胸腔内生物反应调节剂的应用,白细胞介素-,可促进,T,细胞和,B,细胞的分化和增殖，增强,NK,细胞的活性，诱生、活化,LAK,细胞，增强机体免疫功能，近年来用来治疗恶性胸腹水的报道较多，有效率在75%-90%,15,。白细胞介素-与顺铂合用有协同作用,16,，有效率82.4%（,CR35.3%）。,肿瘤坏死因子,(,TNF),是在内毒素刺激下由单核巨噬细胞、淋巴细胞等产生的一种蛋白质，除作为免疫调节剂外，还具有直接的细胞毒和细胞生长抑制作用，对肿瘤细胞有杀伤作用而对正常细胞不产生毒性。潘春华等报道有效率62.96%（,CR18.52%），,主要副反应为发热（44.4%）及寒战（37.0%）。,胸腔内生物反应调节剂的应用白细胞介素-可促进T细胞和B细胞,42,胸腔穿刺技术的改进,传统的胸腔穿刺技术分为普通胸腔穿刺术和胸腔闭式引流术。,细管留置引流治疗恶性胸水,有明显的优点：,穿次时间短。,并发症少。,引流平稳而彻底。,穿次次数少。一次穿次可以多次引流,、,多次用药，直至胸水消失，减少了患者的痛苦,胸腔穿刺技术的改进传统的胸腔穿刺技术分为普通胸腔穿刺术和胸,43,化疗的临床应用,联合化疗的原则,1,Only those agents proven effective should be used,2 Each agent used should have a different mechanism of action,3 Each drug should have a different spectrum of toxicity,4 Each drug should be used at maximum dose,5 Drug combination should be administered in shortest interval between therapy cycles to allow for the recovery of normal tissue,联合化疗方案举例:,CHOP, NP,化疗的临床应用,44,化疗的疗效,1.,Cancers curable with chemotherapy alone,Gestational choriocarcinoma,Hodgkins disease,Germ cell cancer of the testis,Acute lymphoid leukemia,Non-Hodgkins lymphoma(some types),Hairy cell leukemia,2. Occasionally curable with chemotherapy alone,Acute myeloid leukemia,Ovarian cancer,small cell lung cancer,化疗的疗效1. Cancers curable with c,45,化疗的疗效,3.,Cancers effectively treated by,adjuvant chemotherapy,Wilms tumor,Osteosarcoma,Breast cancer,Colorectal cancer,Lung cancer,化疗的疗效3. Cancers effectively tr,46,化疗的疗效评价,近期疗效：缓解率,1979,年,WHO: CRPR NC PD,1998,年9月,EORTC、NCI、NCIC:,新实体瘤疗效评价指南（复杂）,可测量病变目标病变,不可测量病变非目标病变,远期疗效：生存期，生存率，无病生存期，,无病生存率，缓解期,化疗的疗效评价近期疗效：缓解率,47,疗效评价的新指标：,1,QoL Scores,:,肺癌、乳腺癌,2,Clinical Benefit Response,(CBR)：,Gemzar,治疗胰腺癌,疼痛程度，止痛药物消耗量，,行为状态评分，体重改变,Disease related symptom improvement,(DRSI),疼痛改善或级别改变，,KPS,增加20分，体重,增加至少7%,3,Time to progression,(TTP),：,开始治疗至疾病出,现进展,疗效评价的新指标： 1 QoL Scores: 肺癌、,48,1,1991年,NCI、FDA,已经认同改善肿瘤相关症状本身也是癌症治疗的一个有价值的目标。,2,2000年,ASCO,会议上，,Bailes,博士指出：几十年的研究结果表明，肿瘤治疗已经从相对非特异性的细胞毒治疗向指向性更强的治疗转化，通常不是根除疾病，而是长期控制其发展。,49,化疗的适应证,1 造血系统恶性肿瘤,2 化疗疗效较好的实体瘤,3 实体瘤术后、放疗后辅助治疗,4 实体瘤广泛转移、不适合手术/放疗,5 实体瘤放疗、手术后复发者,6 癌性体腔积液,7 肿瘤急症可先化疗后放疗,化疗的适应证1 造血系统恶性肿瘤,50,注意：,在制定化疗计划和方案时，应区别治疗的,目的,是,根治,还是,姑息,，如以姑息为目的，不应给患者带来很大的风险和痛苦，如为根治，应最大限度消灭肿瘤，并采用必要的巩固和强化治疗，以期达到治愈。,注意： 在制定化疗计划和方案时，应区别治疗的,51,慎重化疗,1 年老体弱,2 既往多疗程化疗,3 肝、肾功能异常,4 贫血,Hb80g/L, WBC3500/ul, Tc8,万/,ul,5,营养不良，白蛋白低下,6 骨髓转移,7,肾上腺皮质功能不全,8 发热、感染,9 心肌病变,慎重化疗1 年老体弱,52,停药指证,1 频繁呕吐，影响进食、电解质平衡,2 腹泻每日超过5次，或血性腹泻,3,WBC 3500/ul Tc8,万/,ul,4,心肌损害，明显肝、肾毒性,5 化学性肺炎、肺纤维化,停药指证1 频繁呕吐，影响进食、电解质平衡,53,常见肿瘤的化疗方案,小细胞肺癌,一线方案,EP / CE,方案,CAV,方案,常见肿瘤的化疗方案小细胞肺癌,54,小细胞肺癌,二线方案,VIP,Topotecan,Taxol,Gem,NVB,小细胞肺癌二线方案,55,非小细胞肺癌,一线方案,NP,TP,DC,GC,DDP+CPT-11,非小细胞肺癌一线方案,56,非小细胞肺癌,二线方案,泰索帝,Alimta,Iressa,非小细胞肺癌二线方案,57,大肠癌,5-,FU+CF,FOLFOX,CPT-11+5-FU+CF,大肠癌5-FU+CF,58,乳腺癌,CMF,CAF,AC,TP,TA,NA,NP,乳腺癌,59,NP,（,诺维本,Navelbine NVB，,顺铂,Cisplatin PDD),方案是目前治疗非小细胞肺癌、乳腺癌常用的方案。,其中诺维本是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。,顺铂的主要靶点是增殖细胞的,DNA，,使,DNA,分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。,这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。,NP（诺维本Navelbine NVB，顺铂Cisplat,60,紫杉醇加顺铂/卡铂,是另一个治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌常用的方案，,紫杉醇是唯一能促进微管聚合的药物，可明显减少,G,1,期细胞，增加,G,2,和,M,期细胞，阻滞细胞增殖于,G,2,和,M,期。,先用紫杉醇后用顺铂/卡铂无疑会杀死更多的增殖期细胞, 且造血功能抑制轻。,紫杉醇加顺铂/卡铂是另一个治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌,61,CAF,（,环磷酰胺,Cyclophosphamide CTX，,阿霉素,Adriamycin ADM，5-,氟脲嘧啶5-,Fluorouracil 5-FU),方案是治疗乳腺癌的一线方案，,其中环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍,DNA,及,RNA,的合成，对,S,期最敏感，,M,期次之，,G,1,期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰,DNA,的合成而起作用，对,S,期细胞有作用。,所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。,CAF（环磷酰胺Cyclophosphamide CTX，,62,EP,（,鬼臼乙叉甙,Etoposide VP-16，,顺铂）方案是治疗小细胞肺癌的一线方案，,VP-16,的作用靶点是,DNA,拓扑异构酶,，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于,S,期或,G,2,期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物，此方案应先用,VP-16，,后用,PDD。,长春新碱,（,Vincristine VCR）,的抗肿瘤作用靶点在微管，主要抑制微管蛋白的聚合，使有丝分裂停止于中期，是细胞周期特异性药物。,VCR,还有一个特性，可使增殖期细胞同步化于,M,期，此后再用其他抗肿瘤药，会提高其疗效。实验和临床均证明，先给,VCR,后6小时再予博莱霉素 (,Bleomycin BLM)，,可明显提高,BLM,疗效。,EP（鬼臼乙叉甙Etoposide VP-16，顺铂）方案,63,5-氟脲嘧啶及其生化调节剂,CF,与5-,FU,:5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了,DNA,的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-,FU,对,DNA,合成的障碍作用。用药时应该先用,CF，,后用5-,FU。,静脉用,CF2,小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用,CF,与5-,FU,交替应用，效果较好。,5-氟脲嘧啶及其生化调节剂CF与5-FU :5-氟脲嘧啶抗肿,64,顺铂,作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-,FU，,使之能够更好地发挥疗效。当顺铂用做生化调节时，用量较小，10,mg/,天，5-,FU,前应用。,甲氨蝶呤,（,Methotrexate MTX）,阻碍由二氢叶酸转变为四氢叶酸的酶，抑制胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的生成，从而阻碍,DNA,的合成。,MTX,引起嘌呤合成障碍，嘌呤在细胞内蓄积，此时投予5-,FU，,会增加其疗效。但如果先给 5-,FU，,再给,MTX,则会减效。,顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内,65,肿瘤的耐药性,1,天然耐药性(,Intrinsic drug resistance),2,获得性耐药性(,acquired drug resistance),原药耐药性(,PDR),多药耐药性(,MDR):,植物类，抗生素类,肿瘤的耐药性1 天然耐药性(Intrinsic drug r,66,化疗敏感性相关基因,p53,GST,TS,MDR-1,Topo II,Her-2,SNP,化疗敏感性相关基因p53,67,提高化疗疗效的方法,1 新药的临床应用,2 化疗方案的改进,3 预测化疗的适应证,4 支持治疗的加强,5 生化调节化疗,6 大剂量化疗加,PBSCT,7,克服耐药,提高化疗疗效的方法1 新药的临床应用,68,常用肿瘤学网站,抗癌协会肿瘤学协作中心：,中国期刊网：,美国国立医学图书馆：,www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez,常用肿瘤学网站抗癌协会肿瘤学协作中心：,69,肿瘤学参考书,现代肿瘤学-汤钊猷,临床肿瘤内科手册-孙燕,当代肿瘤化疗方案评价-储大同,影印本-,Clinical Oncology,肿瘤学参考书现代肿瘤学-汤钊猷,70,