β内酰胺类-大环内l类抗生素应用课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,-内酰胺类，,大环内酯类，氟喹诺酮类和氨基糖苷类,-内酰胺类，大环内酯类，氟喹诺酮类和氨基糖苷类,1,抗菌药物种类及其作用机理,药物种类 作用机理 抗菌活力,-,内酰胺类,抑制菌,细胞壁,后期合成 繁殖期杀菌剂,糖肽类 中期合成 同上,磷霉素类 早期合成 同上,氨基糖苷类,抑制细菌,蛋白质,合成 静止期杀菌剂,大环内酯类,同上 快效抑菌剂,四环素类 同上 快效抑菌剂,林可霉素类 同上 快效抑菌剂,氯霉素类 同上 广谱抑菌剂,恶唑烷酮类（,oxazolidinine）,同上 窄谱 低抑高杀,链阳菌素类（,Streptogramins),同上 窄谱 低抑高杀,利福霉素类 抑制细菌,RNA,合成 静止期杀菌剂,喹诺酮类,抑制细菌,DNA,合成 静止期杀菌剂,磺胺类 抑制细菌,叶酸,、,DNA,合成 静止期抑菌剂,抗菌药物种类及其作用机理 药物种类 作,2,临床应用的抗菌药物的作用位点,Neu HC. Science 1992; 257:1064-73,临床应用的抗菌药物的作用位点Neu HC. Science,3,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素,4,青霉素,G,的抗菌谱与适应症,抗菌谱,适应症,葡萄球菌,疮、痈、疖子、败血症等,链球菌,猩红热、中耳炎、扁桃体炎等,肺炎球菌,肺炎,脑膜炎球菌,脑膜炎,淋球菌,淋病,白喉杆菌,白喉,破伤风杆菌,破伤风,炭疽杆菌,炭疽,坏疽杆菌,气性坏疽,螺旋体,梅毒、回归热、钩端螺旋体病,放线菌,放线菌病,青霉素G的抗菌谱与适应症 抗菌谱 适应症 葡萄,5,耐酸青霉素,青霉素,V,(penicillin V),Gram positive (,S.pneumoniae, enterococcus),耐酶青霉素类,苯唑西林,(oxacillin),氯唑西林,(cloxacillin),双氯西林,(dicloxacillin),S. aureus,广谱青霉素,氨苄西林,(ampicillin),阿莫西林,(amoxicillin),匹氨西林,(pivampicillin),抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,羧苄西林,(carbenicillin),哌拉西林,(piperacillin),呋苄西林,(furbenicillin),阿洛西林,(azlocillin),美洛西林,(mezlocillin),P. aeruginosa, other GNRs,Clearance: predominantly renal,耐酸青霉素耐酶青霉素类广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类C,6,主要不良反应：,过敏反应,(,皮疹多见）,严格适应症，防止滥用；,询问过敏史；,皮试,过敏休克的治疗 一旦发生，分秒必争，就地抢救，且忌远途转运，正确运用肾上腺素。,主要不良反应：过敏反应 (皮疹多见）,7,头孢菌素类抗生素,第一代：,注射用：,头孢噻吩（,cefalothin）,头孢唑啉（,cefazolin）,口服：,头孢氨苄（,cefalexin）,头孢羟氨苄（,cefadroxil）,注射和口服用：,头孢拉定（,cefradine）,(,S. aureus, Streptococci),第二代：,注射用：,头孢呋辛（,cefuroxime）,头孢孟多（,cefamandole）,头孢替安（,cefotiam）,头孢尼西（,cefonicid）,头孢雷特（,ceforanide）,口服：,头孢呋辛酯（,cefuroxime axetil）,头孢克洛（,cefaclor）,(,H. influenzae, Moraxella),头孢菌素类抗生素第一代：第二代：,8,头孢菌素类抗生素,第三代（注射用）： (,CSF penetration, iv),头孢噻肟（,cefotaxime）,头孢唑肟（,ceftizoxime）,(GNRs, not,P. aeruginosa,),头孢曲松（,ceftriaxone）,(Streptococci, GNR),头孢地秦（,cefodizime）,头孢他定（,ceftazidime）,(,P. aeruginosa, GNRs),头孢哌酮（,cefoperazone）,头孢匹胺（,cefpiramide）,头孢甲肟（,cefmenoxime）,头孢磺啶（,cefsulodine,）,口服：,头孢克肟（,cefixime）,头孢特仑酯（,ceferam pivoxil）,头孢他美酯（,cefetamet pivoxil）,头孢布烯（,ceftibuten）,头孢地尼（,cefdinir）,头孢泊肟酯（,cefpodoxime pivoxil）,第四代（,iv nosocomial infections),头孢匹罗（,cefpirome）,头孢吡肟（,cefepime）,头孢利定（,cefelidin）,(GNR,P. aeruginosa,S. aureus,),头孢菌素类抗生素第三代（注射用）： (CSF penetra,9,其他,-,内酰胺类抗生素,碳青霉烯类,亚胺培南,(,imipenem),美罗培南,(,meropenem),帕尼培南,(,panipenem),(Very broad spectrum),头霉素类,头孢西丁,(,cefoxitin),头孢美唑,(,cefmetazole),头孢替坦,(,cefotetan),头孢拉宗,(cefbuperazone),头孢米诺,(,cefminox),氧头孢烯类,拉氧头孢,(,latamoxef),氟氧头孢,(,flomoxef),单环,-,内酰胺类,氨曲南,(,aztreonam),卡芦莫南,(,carumonam),(Gram negative only),-lactams-lactamase inhibitor combinations,阿莫西林-克拉维酸,哌拉西林-他佐巴坦,其他-内酰胺类抗生素碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内,10,头孢菌素类抗生素的基本特点,第一代,第二代,第三代,第四代,大多数,G,+,G,-，,如葡萄、肺炎、链、淋球菌等；大肠、变形、肺炎等,G,-,菌感染有效；绿脓杆菌等感染疗效差。,对,G,作用大于一代；对,-,内酰胺酶稳定性大于一代；对,G,+,菌小于一代；适用于大肠、变形、厌氧菌，肾功能不良、青霉素过敏者感染。,对,G,抗均谱大于一、二代；对,G,作用大于一、二代；对,-,内酰胺酶稳定性大于一、二代；对,G,+,菌小于一、二代；主要用于绿脓、拟杆菌等,G,菌感染。,对,G,+,G,-,厌氧菌抗菌谱大于三代；对,G,+,G,-,厌氧菌抗作用大于三代；对,-,内酰胺酶稳定性大于三代；,iv、im,均有较高血浓度；主要用于,MRSA、,肺炎球菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌等感染。,头孢菌素类抗生素的基本特点 第一代 第二代,11,-内酰胺类抗生素的耐药机制,-内酰胺酶,膜通透性,靶位改变,对-内酰胺类抗生素杀菌效应的耐受现象,-内酰胺类抗生素的耐药机制 -内酰胺酶,12,结构分类 功能分类名称(底物)来源 代表酶(基因型)(,Ambler) ( Bush),C 1,头孢菌素酶 染色体,AmpC A 2A,青霉素酶 质粒,PC1 2b,广谱酶 质粒,TEM-1、2，SHV-1 2be,超广谱酶(,ESBLs),质粒,TEM-3-29, SHV-2-6 2br,耐酶抑制剂广谱酶 质粒,TEM-30-61, TRC-1 2c,羧苄酶 质粒,PSE-1, CARB-3 2e,头孢菌素酶染色体,Cxase 2f,非金属碳青霉烯酶染色体,IMI-1,NMC-A,Sme-1 2d,氯唑西林酶 质粒,OXA-1,PSE-2 D 4,青霉素酶 染色体,SAR-2 Zinc-Lam B 3,金属酶 染色体,L1,IMP-1-8,VIM-1-3,-,内酰胺酶分类,结构分类 功能分类名称(底物)来源 代,13,Enzymatic Alteration of Drug, lactamase, lactamase,Penicillin,Enzymatic Alteration of Drug,14,头孢菌素类抗生素的不良反应,过敏反应,胃肠道反应,低凝血酶原血症,头孢哌酮、拉氧头孢,戒酒硫样反应,头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟,头孢菌素类抗生素的不良反应过敏反应,15,糖肽类抗生素,去甲万古霉素，万古霉素,抑制转肽酶和转糖酶抑制细胞壁的合成,仅对,G,+,菌有效,对葡萄球菌和肠球菌的耐药性的增长是,目前面临的问题,糖肽类抗生素去甲万古霉素，万古霉素,16,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素,17,大环内酯类抗生素,红霉素（,erythromycin,）,克拉霉素（,clarithromycin,）,阿奇霉素（,azithromycin,）,罗红霉素（,dirithromycin,）,大环内酯类抗生素红霉素（erythromycin）,18,大环内酯类的特性,蛋白质合成抑制剂,(,细菌核糖体,50S,亚基,),细胞内浓度高,(,阿奇霉素 克拉霉素,红霉素),阿奇霉素和克拉霉素与红霉素不同,:,广谱抗菌活性,血清半衰期较长,胃肠道耐受性较好,药物相互作用较少,(,阿奇霉素,),大环内酯类的特性蛋白质合成抑制剂,19,大环内酯类的抗菌活性,红霉素,链球菌*,葡萄球菌*,卡他莫拉菌,百日咳鲍特菌,棒状菌,肺炎支原体,衣原体,军团菌,淋病奈瑟菌*,弯曲杆菌,螺旋体,*常见的获得性耐药菌,大环内酯类的抗菌活性红霉素*常见的获得性耐药菌,20,克拉霉素,阿奇霉素,流感嗜血杆菌*,幽门螺杆菌,(,克拉霉素,),志贺菌和沙门菌,(,阿奇霉素,),非典型分支杆菌,:,龟分支杆菌,偶发分支杆菌,海分支杆菌,脓肿分支杆菌,鸟分支杆菌,*14-,OH metabolite of clarithromycin,大环内酯类的抗菌活性,克拉霉素, 阿奇霉素*14-OH metabolite of,21,大环内酯类与其他药物的相互作用,红霉素和克拉霉素抑制,CYP3A4,A,氨茶碱,卡马西平,利福平,利福布丁,利托那韦,地丹诺辛,齐多夫定,等,.,阿奇霉素对,CYP3A,无影响,地红霉素少量资料提示对,CYP3A,影响小,大环内酯类延长,Q-T,间期的作用可被其他延,长,Q-T,间期的药物产生相加作用,A,Piscitelli SC, Gallicano KD. NEJM 2001;344:984,大环内酯类与其他药物的相互作用红霉素和克拉霉素抑制 CYP3,22,大环内酯类的临床应用,咽炎,鼻窦炎,慢性支气管炎急性细菌性炎症,社区获得性肺炎,单纯性皮肤感染,大环内酯类的临床应用咽炎,23,大环内酯类的不良反应,恶心, 呕吐,腹痛,(,红霉素 克拉霉素，阿奇霉素,),感觉神经听觉缺失,QT,间期延长,Torsades de pointes,大环内酯类的不良反应恶心, 呕吐, 腹痛,24,*,MIC 0.1 - 1.0 g/ml (intermediate) +,2.0 g/ml (high-level) resistance,Applebaum PC et al. Clin Infect Dis. 1992;15:77,Breiman RF et al. JAMA. 1994;271:1831,Doem GV et al. Antimicrob Ag Chemother. 1996;40:1208,Whitney CG et al. N. Engl. J. Med. 2000;343:1917,Isolates Resistant to Penicillin* (%),Penicillin-Non-Susceptible,Streptococcus pneumoniae,in the United States,*MIC 0.1 - 1.0 g/ml (intermed,25,Cross Resistance Among Penicillin-Resistant Strains of,Streptococcus pneumoniae,Antimicrobial % Resistant to Other Antimicrobial,Penicillin Penicillin Penicillin,Susceptible Intermediate Resistant,(n=2636) (n=356,10%,) (n=483,14%,),Amoxicillin 0.0 1.8 82.2,Cefuroxime 0.1 34.8 100,Cefotaxime 0.0 2.8 42.4,Meropenem 0.0 0.8 52.0,Erythromycin,3.2 35.1 61.3,TMP-SMX 6.6 49.4 92.3,Tetracycline 1.3 19.1 25.5,Whitney CG et al. N. Engl. J. Med. 2000;343:1917-24,Cross Resistance Among Penicil,26,大环内酯类产生耐药的机制,摄入减少和外排增多,靶位的结构改变 产生耐药基因，合成甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药,产生灭活酶,(,酯酶、磷酸化酶等,),大环内酯类产生耐药的机制摄入减少和外排增多,27,氟喹诺酮类抗菌药物,氟喹诺酮类抗菌药物,28,1986,诺氟沙星,(Norfloxacin),1987,环丙沙星,(Ciprofloxacin),1990,氧氟沙星,(Ofloxacin),1991,依诺沙星,(Enoxacin),1992,洛美沙星,(Lomefloxacin),1996,左氧氟沙星,(Levofloxacin),1999,加替沙星,(,Gatifloxacin),1999,莫西沙星,(Moxifloxacin ),新的氟喹诺酮品种逐年增多,1986诺氟沙星 (Norfloxacin) 1987环丙沙,29,氟喹诺酮类的化学结构,氟喹诺酮类的化学结构,30,肠杆菌科,嗜血杆菌属，奈瑟菌属,军团菌,支原体,衣原体,Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin,假单胞菌,Ciprofloxacin, Levofloxacin,氟喹诺酮类的抗菌谱（1）,肠杆菌科氟喹诺酮类的抗菌谱（1）,31,氟喹诺酮类的抗菌谱（2）,葡萄球菌,(MSSA, MSSE) Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin,链球菌,(+/-,肠球菌,) Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin,厌氧菌,Gatifloxacin, Moxifloxacin,分支杆菌,(,结核杆菌,堪萨斯杆菌,偶发分支杆菌,) Ciprofloxacin, Levofloxacin, Gatifloxacin,氟喹诺酮类的抗菌谱（2）葡萄球菌 (MSSA, MSSE),32,氟喹诺酮类新品种的特性,广谱的抗菌活性,G,-,菌,提高了对,G,+,菌活性,提高了对厌氧菌活性,每日,1,次,耐药性低,氟喹诺酮类新品种的特性广谱的抗菌活性,33,氟喹诺酮类的药物相互作用,抗酸药, 硫糖铝,多价阳离子破坏其口服吸收,提高茶碱、咖啡因的血药浓度 (,Enoxacin Ciprofloxacin),与非甾体抗炎药合用可增强其神经毒性(,Enoxacin),偶可增强华法林的效应,A,高剂量可增加环孢素的血药浓度 (,Ciprofloxacin),A,Seen in some elderly patients on multiple drugs,氟喹诺酮类的药物相互作用抗酸药, 硫糖铝, 多价阳离子破坏其,34,氟喹诺酮类的临床应用广泛,尿道感染,前列腺炎,性传播性疾病,胃肠道感染,腹部感染,呼吸道感染,骨及关节感染,皮肤及软组织感染,住院病人其他广泛应用,氟喹诺酮类的临床应用广泛尿道感染,35,氟喹诺酮类的不良反应,胃肠道 恶心,呕吐,腹泻,中枢神经系统 头晕,(trovafloxacin),失眠，癫痫样发作,心血管,QT,C,延长,(sparfloxacin, grepafloxacin),肝脏 特异质性肝炎,(trovafloxacin),皮肤 光毒性,(sparfloxacin, lomefloxacin),肌肉骨骼 负重关节的软骨损害,(,动物, ?,儿童,),肌腱炎,氟喹诺酮类的不良反应胃肠道 恶心,36,氟喹诺酮类药物的耐药机制,基因突变,DNA,旋转酶 和,/,或 拓扑异构酶,IV,的改变,主动排出系统(,MDR pumps,),质粒介导的耐药性,氟喹诺酮类药物的耐药机制基因突变,37,氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素,38,氨基糖苷类,抗肠杆菌科,假单胞菌,Gentamicin,Netilmicin, amikacin,Tobramycin (esp,P.,aeruginosa,),抗分支杆菌,Streptomycin, amikacin, capreomycin,抗肠球菌,(with ampicillin),庆大霉素,抗原生动物,(,阿米巴病,隐孢子虫病,),巴龙霉素,抗淋球菌,大观霉素,氨基糖苷类抗肠杆菌科, 假单胞菌,39,氨基糖苷类的耐药机制,酶的修饰,腺苷化, 乙酰化,磷酸化,Enterococcal high-level resistance due to bifunctional enzyme: 6 acetyl +2” phosphate,靶位的修饰 (,streptomycin),膜通透性的改变,氨基糖苷类的耐药机制酶的修饰,40,氨基糖苷类的不良反应,肾毒性,耳毒性,风险因素: 年龄,遗传因素,耳蜗听神经损害,链霉素; 庆大霉素,妥布霉素阿米卡星,前庭神经损害 (老年人多见,),神经肌肉阻断,抑制突触前膜,Ach,的释放,少见, 减慢滴注速度可预防,氨基糖苷类的不良反应肾毒性,41,肾毒性的风险因素,病人因素,年龄, 肌酐清除率,合用药物,万古霉素, 两性霉素,B,氨基糖苷类因素,特定药物,剂量和疗程,给药次数,肾毒性的风险因素病人因素,42,支持氨基糖苷类1日1次疗法的依据,浓度依赖性的杀菌活性,抗生素后效应,避免适应性耐药性发生,动物模型上可降低肾毒性的发生,支持氨基糖苷类1日1次疗法的依据浓度依赖性的杀菌活性,43,Published Experience with Single-Daily Dosing of Aminoglycosides,8,meta-analyses including 4-26 clinicals trials,In the 8 meta-analyses,In 6, decreased risk of clinical/microbiologic failure or risk of mortality,In 3, decreased risk of nephrotoxicity,In 1, decreased risk of ototoxicity,Gilbert DN Ann. Intern. Med. 1997;24:816-9,Published Experience with Sing,44,