恶性肿瘤靶向治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,恶性肿瘤的靶向治疗,侯 涛,2014,年,9,月,3,日,恶性肿瘤的靶向治疗侯 涛,恶性肿瘤的治疗,手术,放疗,化疗,靶向治疗,生物免疫治疗,.,恶性肿瘤的治疗手术,靶向治疗,定义：靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会,特异地选择致癌位点来相结合发生作用,，使肿瘤细胞特异性死亡，而较少影响正常组织细胞。,分类：靶向肿瘤细胞，靶向肿瘤血管，免疫靶向治疗,靶向治疗定义：靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致,肿瘤细胞的特征,肿瘤细胞的特征,肿瘤细胞的特征,肿瘤细胞的特征,恶性肿瘤靶向治疗课件,现有的治疗靶点,EGFR,ALK,CD20,Bcr-Abl,IGF-1R,mTOR,c-Met,VEGF,PD-1,CTLA-4,.,现有的治疗靶点EGFRVEGF,肿瘤治疗疗效的评价,有关名词的概念：,CR,、,PR,、,SD,、,PD,ORR,PFS/DFS,OS,一线治疗，二线治疗，三线治疗，维持治疗,肿瘤治疗疗效的评价有关名词的概念：,慢性髓细胞性白血病（,CML,）,发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病,分期：慢性期，加速期，急变期,治疗：羟基脲，,Ara-C,，,IFN-,，干细胞移植,化疗疗效：,Ara-C+IFN-,：,5,年生存率：,68-70%,慢性髓细胞性白血病（CML）发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓,Bcr-Abl,Bcr-Abl,伊马替尼治疗,CML,的有效性与安全性,(1),入组人群：,454,例干扰素治疗失败的慢性期,CML,，费城染色体阳性患者,干预：伊马替尼,400mg po Qd,观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率,至疾病进展时间（,TTP,）,生存率,不良反应,伊马替尼治疗CML的有效性与安全性(1)入组人群：454例干,血液学及细胞遗传学缓解率,血液学及细胞遗传学缓解率,不良反应,不良反应,伊马替尼治疗,CML,的有效性与安全性,(2),入组人群：,261,例干扰素治疗失败的慢性期,CML,，费城染色体阳性患者,干预：伊马替尼,400mg po Qd,观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率,伊马替尼治疗CML的有效性与安全性(2)入组人群：261例干,血液学及细胞遗传学缓解率,血液学及细胞遗传学缓解率,伊马替尼,v.s,其他,伊马替尼 v.s 其他,伊马替尼,v.s,化疗,入组人群：,1106,例 初治慢性期,CML,患者,分组：伊马替尼组,n=553,IFN+Ara-C,组,n=553,出现疾病进展或不可耐受的副作用则交叉到另一组,主要观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率,毒副作用,伊马替尼 v.s 化疗入组人群：1106例 初治慢性期CML,人群基线特征,人群基线特征,血液学及细胞遗传学缓解率,血液学及细胞遗传学缓解率,不良反应,不良反应,伊马替尼,v.s,化疗的生存优势,入组人群：初治慢性期,CML,患者,分组：伊马替尼组,n=279,（,2000-2004,）,IFN+Ara-C,组,n=650,（,1982-1997,）,主要观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率,3,年生存率,伊马替尼 v.s 化疗的生存优势入组人群：初治慢性期CML患,人群基线特征,人群基线特征,缓解率,缓解率,缓解率,缓解率,3,年生存率,3年生存率,NSCLC,与,EGFR-TKI,NSCLC与EGFR-TKI,肺腺癌的驱动基因,肺腺癌的驱动基因,肺鳞癌的驱动基因,靶点,发生率,(%),95%CI (%),FGFR1,扩增,(n=52),25,15-38,PTEN,突变,(n=18),17,5-37,PTEN,缺失,(n=27),11,3-26,PIK3CA,突变,(n=52),8,2-17,KRAS,突变,(n=52),2,1-9,DDR2,突变,(n=18),0,0-15,肺鳞癌的驱动基因靶点发生率 (%)95%CI (%)FGF,恶性肿瘤靶向治疗课件,EGFR,信号转导通路,EGFR信号转导通路,TKI,治疗,NSCLC,的临床研究,TKI治疗NSCLC的临床研究,INTEREST,研究,受试人群：既往治疗失败的晚期,NSCLC,患者,分组：,吉非替尼组：吉非替尼,250mg po Qd,多西他赛组：多西他赛,75mg/m2 Q3w,主要观察指标：,OS,INTEREST研究受试人群：既往治疗失败的晚期NSCLC患,恶性肿瘤靶向治疗课件,ORR,ORR,PFS,PFS,PFS,PFS,OS,OS,OS,OS,EGFR-TKI,用于二、三线治疗,EGFR-TKI用于二、三线治疗,IPASS,：,EGFR,突变与,PFS,EGFR,突变,阳性,EGFR,突变阴性,吉非替尼,(n=132),卡铂紫杉醇,(n=129),吉非替尼,(n=91),卡铂紫杉醇,(n=85),HR (95% CI) =,0.48,(0.,36, 0.64) p0.0001,吉非替尼事件数, 97 (73.5%),卡铂紫杉醇事件数, 111 (86.0%),HR (95% CI) =,2.85,(2.05, 3.98,) p0.0001,吉非替尼事件数, 88 (96.7%),卡铂紫杉醇事件数, 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存概率,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存概率,月,月,IPASS：EGFR突变与PFSEGFR突变阳性EGFR突变,EGFR-TKI,用于一线治疗,研究,N,(EGFR m+),EGFR,突变类型,ORR,(%),PFS,(,月,),HR PFS,IPASS,261,19Del/L858R + other (8%),71.2 vs 47.3,9.8 vs 6.4,0.48,First-SIGNAL,42,19Del/L858R,84.6 vs 37.5,8.4 vs 6.7,0.61,WJTOG 3405,172,19Del/L858R,62.1 vs 32.2,9.6 vs 6.6,0.49,NEJGSG002,224,19Del/L858R + other (6%),73.7 vs 30.7,10.8 vs 5.4,0.30,OPTIMAL,154,19Del/L858R,83 vs 36,13.1 vs 4.6,0.16,EURTAC,173,19Del/L858R,58 vs 15,9.7 vs 5.2,0.37,LUX-LUNG 3,308,19Del/L858R + other (11%),61 vs 22,11.1 vs 6.9,0.58,LUX-LUNG 6,364,19Del/L858R + other,66.9 vs 23.0,11.0 vs,5.6,0.28,EGFR-TKI用于一线治疗研究N EGFRORR (%)P,靶向肿瘤血管的靶向治疗,靶向肿瘤血管的靶向治疗,恶性肿瘤靶向治疗课件,肿瘤的血管生成,正常血管,促血管生成和抗血管生成信号通路的平衡致使生成规则的血管网络，大血管规则的逐级分流至小血管,异常肿瘤血管,过量的促血管生成因子，主要是,VEGF,，导致血管过度生长，排列杂乱无章，血管直径增大，生成许多无功能的微血管,血管正常化,抑制,VEGF,等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、大小和功能正常化,肿瘤的血管生成正常血管异常肿瘤血管血管正常化,肿瘤血管生成的分子机制,肿瘤血管生成的分子机制,安慰剂单药,中国,IIIB/IV,期非小细胞肺癌患者,既往未接受治疗,组织学或细胞学证实为非鳞癌,年龄,18,岁,ECOG PS 0,-,1,n=276,贝伐珠单抗,15 mg/kg d1,卡铂,AUC6 d1,紫杉醇,175 mg/m,2,d1,3,周方案, n=138,6,个周期,随机,进展,紫杉醇,/,卡铂,+,安慰剂,d1,3,周方案, n=138,1:1,进展,*,贝伐珠单抗单药,BEYOND,研究设计,主要研究终点：,PFS,安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者贝伐珠单抗 1,中位,PFS 9.2,个月,vs 6.5,个月,HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.0001,PFS,（主要终点）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0 5 10 15 20,138 83 9 0 0,138 106 42 6 0,时间（月）,处于风险中患者,安慰剂,+,紫杉醇,/,卡铂,贝伐珠单抗,+,紫杉醇,/,卡铂,6.5,9.2,中位PFS 9.2个月 vs 6.5个月PFS（主要终点）1,疗效,终点,贝伐珠单抗,+,紫杉醇,/,卡铂,(n=136),安慰剂,+,紫杉醇,/,卡铂,(n=133),中位,PFS,，月,9.2,6.5,P,值,0.0001,ORR,(95% CI),54%,(45.462.9),26%,(19.234.8),P,值,0.0001,疾病控制率,(95% CI),95 %,(89.397.7),89 %,(81.893.3),中位缓解时间，月,(95% CI),8.0,(6.99.4),5.3,(4.46.0),疗效终点贝伐珠单抗+安慰剂+中位PFS，月9.26.5P值,安全性,事件，,n (%),贝伐珠单抗,+,紫杉醇,/,卡铂,(n=141),安慰剂,+,紫杉醇,/,卡铂,(n=133),3,级以上,A,E,94 (67.0),81 (61.0),严重,AE,19 (13.0),17 (13.0),因研究药物相关,AE,导致的治疗中止,26 (18.4),20 (15.0),治疗相关死亡,3 (2.2),1 (0.8),安全性事件，n (%)贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂安慰剂+紫杉醇,抗血管生成联合,EGFR-TKI,抗血管生成联合EGFR-TKI,研究设计,主要终点：,PFS(,独立审核基于,RECIST 1.1,标准,),次要终点：,OS,、肿瘤缓解，,QoL,、安全性,N=150,既往未接受化疗的,IIIB/IV,期,或术后复发的非鳞,NSCLC,*,活化,EGFR,突变*,19,号外显子缺失,21,号外显子,L858R,年龄,20,岁,ECOG PS 0-1,无脑转移,EB,联合治疗组,厄洛替尼,150mg qd+,贝伐珠单抗,15mg/kg q3w,N=75,E,单药治疗组,厄洛替尼,150mg qd,N=75,R,1:1,PD,PD,研究设计N=150EB联合治疗组E单药治疗组R1:1PDPD,基线患者特征,EB,(n=75),E,(n=77,*,),年龄,中位,(,岁,),75,岁,75,岁,67,63 (84%),12 (16%),67,62 (81%),15 (19%),性别,男,女,30 (40%),45 (60%),26 (34%),51 (66%),吸烟状态,从未吸烟,曾轻度吸烟,目前仍吸烟,42 (56%),9 (12%),24 (32%),45 (59%),6 (8%),26 (33%),PS,0,1,43 (57%),32 (43%),41 (53%),36 (47%),组织学,腺癌,其他,74 (99%),1 (1%),76 (99%),1 (1%),筛查时分期,IIIB,期,IV,期,手术后复发,1 (1%),60 (80%),14 (19%),0 (0%),62 (81%),15 (19%),EGFR,突变类型,19,号外显子缺失,21,号外显子,L858R,40 (53%),35 (47%),40 (52%)37 (48%),基线患者特征EB (n=75)E (n=77*)年龄中位 (,PFS,EB (n=75),中位,PFS=16.0,个月,E (n=77),中位,PFS=9.7,个月,HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79),P=0.0015,时间,(,月,),PFS,1.0,0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,4,8,12,16,20,24,28,9.7,16.0,PFSEB (n=75)时间 (月)PFS1.0000.20,肿瘤缓解率,EB,(n=75),E,(n=77),P,值*,CR (%),4,1,-,PR (%),65,62,-,SD (%),29,25,-,PD (%),0,8,-,NE (%),1,4,-,ORR (%),69,64,0.4951,DCR (%),99,88,0.0177,中位缓解持续时间：,EB,组,13.3,个月,vs. E,组,9.3,个月,肿瘤缓解率EB E P值*CR (%)41-PR (%)65,安全性,所有级别,3,级,AE,EB(75),E (77),EB (75),E (77),皮疹,74 (99%),76 (99%),19 (25%),15 (20%),腹泻,61 (81%),60 (78%),1 (1%),1 (1%),高血压,57 (76%),10 (13%),45 (60%),8 (10%),甲沟炎,57 (76%),50 (65%),2 (3%),3 (4%),皮肤干燥,56 (75%),45 (59%),2 (3%),0 (0%),出血事件,54 (72%),22 (29%),2 (3%),0 (0%),口腔炎,47 (63%),46 (60%),1 (1%),2 (3%),蛋白尿,39 (52%),3 (4%),6 (8%),0 (0%),皮肤瘙痒,34 (45%),32 (42%),1 (1%),0 (0%),肝功能异常,33 (44%),39 (51%),6 (8%),14 (18%),体重减轻,33 (44%),19 (25%),0 (0%),0 (0%),食欲减退,26 (35%),26 (34%),1 (1%),1 (1%),味觉障碍,20 (27%),17 (22%),0 (0%),0 (0%),鼻咽炎,20 (27%),15 (20%),0 (0%),0 (0%),便秘,17 (23%),15 (20%),0 (0%),1 (1%),安全性所有级别3级AEEB(75)E (77)EB (75,免疫靶向治疗,免疫靶向治疗,肿瘤的免疫逃避机制,肿瘤的免疫逃避机制,研究中的免疫靶向治疗药物,研究中的免疫靶向治疗药物,Anti-CTLA4,临床研究实验设计,受试人群：,676,名既往接受治疗的晚期黑色素瘤患者,分组：,ipilimumab+gp100 n=403,ipilimumab n=137,gp100 n=136,主要观察终点：,OS,Anti-CTLA4临床研究实验设计受试人群：676名既往接,恶性肿瘤靶向治疗课件,Anti-PD1,临床研究实验设计,受试人群：,135,名既往接受治疗的晚期黑色素瘤患者（含或不含,ipilimumab,）,干预：,lambrolizumab 10mg/kg q2-3w,2mg/kg q3w,主要观察终点：肿瘤反应率，不良反应,Anti-PD1临床研究实验设计受试人群：135名既往接受治,恶性肿瘤靶向治疗课件,恶性肿瘤靶向治疗课件,个案报道,个案报道,恶性肿瘤靶向治疗课件,小结,靶向治疗明显提高了疗效，改善了肿瘤患者的生活质量,小结靶向治疗明显提高了疗效，改善了肿瘤患者的生活质量,晚期,NSCLC,的治疗,5 10 15 20 25 36,生存期（月,）,2012,2011,2006,1994,1978,1970,BSC 2-4,个月,铂类单药,4-6,个月,含铂双药联合化疗,6-10,个月,贝伐单抗、恩度,10-12,个月,EGFR,突变患者,TKI 2.5-3,年,ALK,阳性患者,crizotinib 3-4,年,晚期NSCLC的治疗 5,目前存在的问题：,靶向治疗的耐药及耐药机制的研究,更多新靶点的发现,目前存在的问题：,谢谢！,谢谢！,