慢性乙型肝炎和抗病毒治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢性乙型肝炎和抗病毒治疗,上海市传染病医院,巫善明,慢性乙型肝炎和抗病毒治疗,1,概述,（一）乙肝：一个全球性的健康问题,目前,HBV,携带者达4.0亿，每年死亡200万,25-40%的,HBsAg,携带者将死亡于肝硬化或肝细胞肝癌,在全球4.0亿的,HBV,携带者中,75%的患者居住在亚洲,乙型肝炎占人类死因的第10位,概述（一）乙肝：一个全球性的健康问题目前HBV携带者达4.,2,（二）乙肝感染的临床特点,潜伏期：,临床发病期（黄疸）：,急性病例死亡率：,慢性化率：,慢性肝病引起的过早死亡：,平均60-90天,范围45-180天,5岁，5岁，30%-50%,0.5%-1%,6岁，3-10%,15%-25%,（二）乙肝感染的临床特点潜伏期：平均60-90天,3,慢型乙肝感染的自然史,慢型乙肝感染的自然史,4,慢乙肝的自然病程,慢乙肝的自然病程,5,（四）对慢性乙肝若干再认识,1、乙肝定义标准化（,NIH，2000）,（1）,非活动的,HBsAg,携带者,血清,HBsAg,及,抗-,Hbe,阳性，,HBeAg,阴性,血清,HBV DNA10,5,拷贝/,mL,血清,ALT,持续正常超过6个月,肝脏持续存在,HBV,感染，但组织学检查无明显的坏死炎症病变发生，（非必须）,HAI,分级,10,5,拷贝/,ml,（,不用,PCR,法表示阳性/阴性）或肝脏中含,HBcAg,血清,ALT,持续或间断升高,6个月,肝脏组织学检查证实为慢性肝炎，,HAI,分级,4（并非每次都需要），病程多样化，病程进展与,HBV,持续高复制相关,(2)慢性乙肝,7,2、乙肝抗病毒治疗的反应标准化（,NIH，2000）,生化学反应 =,ALT,正常,病毒学反应 =,HBV DNA2,分，且,HAI,低于7分）,完全反应 =生化学+病毒学+,HBsAg,转阴,2、乙肝抗病毒治疗的反应标准化（NIH，2000）,8,3、,肝脏与血清中的,HBV DNA,定量,3、肝脏与血清中的HBV DNA定量,9,与各种血清学检查结果相应的肝脏,HBV DNA,含量,与各种血清学检查结果相应的肝脏HBV DNA含量,10,4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者（“健康携带者”）,HBeAg,阳性-可发展为肝炎,ALT,正常水平3倍（6个月以上）,若,ALT,正常，每6个月复查一次,在12个月检查一次血清学指标,HBeAg,阴性（检测不到,HBV DNA）-,稳定,每12个月查肝功能一次,若,ALT,升高，重复查,HBV DNA（,不用,PCR,法）,若超过40岁，考虑作肝细胞肝癌筛查,4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者（“健康携带者”）H,11,5、慢性乙肝评估,（1）,对活动性,HBV,感染的评估,HBsAg,与,HBeAg,若,HBeAg,阴性，但,ALT,升高，定量检测,HBVDNA,（2）,对肝炎的评估,评估临床特征与,ALT,水平6个月以上，检测胆红素，白蛋白，凝血酶原时间，血小板,肝脏影像学评估,肝脏活检,5、慢性乙肝评估（1）对活动性HBV感染的评估,12,6、慢性乙肝患者肝硬化的临床与影像学证据,临床,：失代偿（腹水、肌萎缩、脑病、黄疸、瘀斑）；脾肿大,实验室,：白蛋白降低，球蛋白升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，血小板降低，,AST/ALT,比值低下，纤维化指标低下,影像学,：,CT/MRI-,边缘不光滑，有结节，脾肿大，静脉曲张，腹水；超声检查的可靠性稍差,内镜检查,：静脉曲张，门脉高压性胃病,6、慢性乙肝患者肝硬化的临床与影像学证据临床：失代偿（腹水,13,7、慢性乙肝患者在治疗前是否要做肝脏活检,目的,（1）明确慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素，特别是酒精与非酒精性脂肪肝所致的肝病,（2）诊断慢性肝炎肝硬化/3期-预后；监测肝细胞肝癌，静脉曲张,每次都需要？,当临床或影像学已证实肝硬化时则不需要,若病人年龄50%病人可达血清转换,问题：选择性压力使,YMDD,变异出现,2001年-拉米夫定联合用药方案（阿地弗韦？）,乙肝治疗药物进展70年代-保肝药：降低ALT，退黄,25,干扰素的种类,、,干扰素,口含干扰素（肝灵素）,组合干扰素（干复津）,长效干扰素,干扰素的种类、干扰素,26,总体评价,疗效肯定，长期缓解率30-40%,剂量与疗程：国内300500万,u，,国外5001000万,u，,隔日肌注，6个月一疗程。,复发在治疗仍有效，疗程延长达1年。,联合治疗，能提高疗效。,对不良副作用应有足够认识,总体评价疗效肯定，长期缓解率30-40%,27,影响疗效因素,女优于男，成人优于婴幼儿,CAH,优于,CPH，HBV,携带者差,急性发病，病程短者较好,治前,ALT,活力高者,病毒水平低者，,HBV DNA200pg/ml,治程中出现,ALT,一过性升高者,影响疗效因素,28,影响疗效因素,疗程长（612个月），剂量（5001000万,u）,无重叠感染,治程中不产生干扰素抗体,无,HIV,感染，无免疫抑制治疗,无前,C,区基因变异,血清及肝组织铁和铁蛋白含量低,影响疗效因素,29,干扰素严重副作用（意大利）,致死性：肝衰竭、多脏器功能衰竭（0.04%）,危及生命：自杀，血小板2.5，粒细胞80%）可获得对,HBV DAN,的持久性抑制（血清中检测不到,HBV DNA）,有可能实现,HBsAg,转阴（干扰素治疗可达10-30%，拉米夫定治疗可达21%）,ALT,正常；肝脏炎症坏死病变减轻,改善肝功能；降低发生肝衰竭与移植的风险,对肝细胞肝癌发生危险的降低作用尚不明确；降低50%,HBeAg血清转换的意义通常（80%）可获得对HBV D,50,停止治疗后的疗效持久性,停止治疗后的疗效持久性,51,治疗中,HBV DNA,阳性的,临床意义,检查顺应性,拉米夫定耐药（在治疗前6个月内很少出现），存在免疫抑制的患者除外,第一年24%，第二年42%，第三年53%，第四年67%,增加剂量不增进疗效,继续用拉米夫定治疗以抑制野生型,HBV,有条件可考虑加用其它药物,治疗中HBV DNA阳性的临床意义检查顺应性,52,拉米夫定治疗期间,ALT,升高的可能原因,肝炎相关性,HBeAg,血清转换（常无/很少,),疾病波动,治疗相关性,对治疗不顺应,出现,HBV YMDD,变异性,伴发病,酗酒,HAV，HCV，HDV,感染,NASH（,体重上升）,HCC,其他药物性肝损,拉米夫定治疗期间ALT升高的可能原因肝炎相关性,53,拉米夫定的疗效,HBeAg,阳性的,HBV,感染,分别2次（间隔3-6个月）出现,HBeAg,血清转换（,HBV DNA,测不出）可停药,否则无定期继续治疗,出现病情发作时无定期继续治疗,HBeAg,阴性的,HBV,感染,？无确定疗程继续治疗,拉米夫定的疗效HBeAg阳性的HBV感染,54,HBeAg,阴性慢性乙肝的治疗,干扰素：治疗6个月后的疗效维持短暂；2年治疗的效果更好？,拉米夫定对野生株感染的患者，与一年疗效相同（12个月后维持19%的有效率）,拉米夫定长期疗效正在研究中；在2年时的,YMDD,变异发生率高，失去降低,ALT,作用,？采用更敏感的,HBV DNA,进行监测有何意义,HBeAg阴性慢性乙肝的治疗干扰素：治疗6个月后的疗效维持短,55,HBeAg,阴性慢性乙肝拉米夫定治疗后的,ALT,与,HBV DNA,改变,HBeAg阴性慢性乙肝拉米夫定治疗后的ALT与HBV D,56,拉米夫定改善肝组织学,期临床试验中,Knodell HAI,改变,2分的患者比例,拉米夫定改善肝组织学期临床试验中Knodell HAI改,57,拉米夫定减缓向肝硬化的进展,1年治疗结果- 临床研究,拉米夫定减缓向肝硬化的进展1年治疗结果- 临床研究,58,拉米夫定减缓纤维化的进展,治疗前后的双盲肝脏活检,拉米夫定减缓纤维化的进展治疗前后的双盲肝脏活检,59,拉米夫定改善肝组织学伴或不伴,HBeAg,转阴（,Lai et al.),拉米夫定改善肝组织学伴或不伴HBeAg转阴（Lai et,60,在治疗24个月时的桥样纤维化变化,在治疗24个月时的桥样纤维化变化,61,拉米夫定治疗24个月后的肝硬化程度改变,拉米夫定治疗24个月后的肝硬化程度改变,62,2年组织学结果,64%,的患者出现肝硬化消退,仅4%的病人进展至肝硬化,51%出现桥样纤维化的消退,未出现,YMDD,变异的患者可获得最佳的组织学反应，而出现,YMDD,变异的患者也获得组织学的反应,2年组织学结果,63,YMDD变异,HBV,基因自发变异，导致,HBVDNA,多聚酶的,YMDD,基因序列发生改变，使该酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制,并非均由拉米夫定导致,拉米夫定所施加的选择性压力使,YMDD,变异株代替野生型,HBV，,后者持续被拉米夫定所抑制,YMDD变异,64,YMDD,变异株特性的临床前期和临床证据,YMDD,变异株的聚合酶对其核苷酸底物聚合力降低,在细胞培养中，,YMDD,变异株的复制水平低于野生株,对,YMDD,变异的病人终止拉米夫定的治疗，则野生株回重新复制,YMDD变异株特性的临床前期和临床证据,65,HBV,多聚酶的突变,HBV多聚酶的突变,66,在未经拉米夫定治疗的无症状,HBV,携带者中的,YMDD,变异,5例抗-,Hbe（+）,病人合并有不同型别的,HBV,感染,3,例患者感染了,YMDD+YIDD,病毒株,2,例患者感染了,YMDD+YVDD+YIDD,病毒株,临床特点：,先前未经抗病毒治疗（,IFN-，,拉米夫定或其他药物）,ALT,与,AST,始终正常,用,bDNA（Chiron）,法检测不到血清,HBVDNA,在未经拉米夫定治疗的无症状HBV携带者中的YMDD变异5例,67,YMDD,变异,HBV,的发生率及临床意义,在治疗的前2436周内，,PCR,方法极少检测到（检测敏感度=500拷贝/,mL）,变异株，免疫抑制病人除外,拉米夫定治疗后,HBeAg,阳性患者,YMDD,变异的概率为：,1年=24%（,Laietal.,2001,）,2,年=38%（,Liawetal.,2000,）,3,年=49%（,Leungetal.,1999,）,4年=66%（,Changetal.,2000,）,与抗生素不同，出现,YMDD,变异株不等同于临床耐药,增加剂量无效,继续拉米夫定治疗以抑制野生型,HBV,YMDD变异HBV的发生率及临床意义在治疗的前2436周内,68,发生,YMDD,变异的病人在治疗后的,HBV DNA,水平,发生YMDD变异的病人在治疗后的HBV DNA水平,69,HBV,受抑制程度与,YMDD,发生率或,HBe,血清转换率有关吗？,HBV受抑制程度与YMDD发生率或HBe血清转换率有关吗？,70,出现,YMDD,变异株是否会导致血清,ALT,升高,HBV,重新出现（野生型或,YMDD,变异株）可导致血清,ALT,升高，但一般为一过性或无症状,伴肝脏失代偿的血清,ALT,升高罕见,出现YMDD变异株是否会导致血清ALT升高HBV重新出现（,71,YMDD,变异对,ALT,的影响,YMDD变异对ALT的影响,72,有和无,ALT,反跳的患者在出现,HBVYMDD,变异株后的比较,有和无ALT反跳的患者在出现HBVYMDD变异株后的比较,73,YMDD,变异的患者也能发生,HBeAg,血清转换,YMDD变异的患者也能发生HBeAg血清转换,74,拉米夫定治疗4年的,HBV YMDD,变异株的患者,拉米夫定治疗4年的HBV YMDD变异株的患者,75,有,YMDD,变异的乙肝患者病情恶化后继续服用拉米夫定后,HBeAg,血清转换的情况,有YMDD变异的乙肝患者病情恶化后继续服用拉米夫定后HBe,76,在,YMDD,变异的乙肝病人中继续拉米夫定治疗的益处,仍可出现,HBeAg,血清转换,对野生型病毒持续抑制,在绝大多数患者中可获得血清,ALT,和,HBV DNA,的改善,可获得组织学改善,不良反应无显著上升,在YMDD变异的乙肝病人中继续拉米夫定治疗的益处仍可出现H,77,安慰剂，拉米夫定，,-,干扰素发生不良反应病人的%,安慰剂，拉米夫定，-干扰素发生不良反应病人的%,78,每年发生严重不良事件的病人,每年发生严重不良事件的病人,79,拉米夫定的安全性与安慰剂相似,拉米夫定的安全性与安慰剂相似,80,严重不良事件（,SAE）,定义,符合以下标准的任何事件,致死的或危及生命的,致残,需要住院或住院时间延长,新生儿出现先天异常,研究者认为会危及患者的任何事件,严重不良事件（SAE）定义符合以下标准的任何事件,81,肝病相关性（,LDR）,严重不良,的定义,LDR,严重不良事件-与慢性肝炎相关的事件，如，,ALT,升高至500,IU/L,或2,x,基线值，失代偿或肝细胞癌：,排除所有非-,HBV,相关性事件（如合并,HAV、HCV,感染，其它药物）,失代偿-胆红素2,x,ULN，,白蛋白降低，,PT,延长，黄疸，腹水，静脉曲张出血,YMDD,变异-在事件发生前一年内和/或3个月内出现,血清转换-,HBeAg,阴性和抗-,Hbe,阳性，在SAE缓解的3个月内,无肝细胞肝癌病例,肝病相关性（LDR）严重不良的定义,82,每年发生的严重不良事件,每年发生的严重不良事件,83,YMDD,变异和肝脏疾病相关的不良事件,YMDD变异和肝脏疾病相关的不良事件,84,肝病相关性事件和病毒类型,肝病相关性事件和病毒类型,85,发生肝脏疾病相关的不良事件（,LDRSAE）,病人的血清转换,18名发生肝脏疾病相关的严重不良事件的,YMDD,变异病人中，4例（22%）与,HBeAg,血清转换相关,13名发生,LDRSAE,的野生型病毒感染病人中，3例（23%）与,HBeAg,血清转换相关,发生肝脏疾病相关的不良事件（LDRSAE）病人的血清转换,86,拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（停药后）,拉米夫定组和安慰剂组的安全性相似,拉米夫定组发生,ALT,升高（3基础值）略多于安慰剂组，分别为19%（41/215），8%（6/66）。治疗后,ALT,升高一般无症状，可自行恢复,仅1%（1/82）安慰剂组及1%（3/231）拉米夫定组病人在治疗后,ALT,升高（2基础值）伴有胆红素升高（ 2,ULN,及2基础值）,拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（停药后）拉米夫定组和安,87,结论：拉米夫定治疗1年,安慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关的严重不良事件发生率约为拉米夫定组的2倍（分别为2.0%和0.7%）,7起肝脏疾病相关的严重不良事件中仅1起发生在拉米夫定治疗1年,YMDD,变异的病人中，这个病人未显示肝脏失代偿的证据，且实现了,HBeAg,血清转换,结论：拉米夫定治疗1年安慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关的严重,88,结论：拉米夫定治疗4年,发生严重不良事件的比例未随拉米夫定治疗时间的延长而升高，,YMDD,变异病人肝脏疾病相关严重不良事件的发生率也未随治疗时间的延长而上升,拉米夫定治疗4年发生,YMDD,变异的病人中仅0.7%显示肝脏失代偿的证据,拉米夫定治疗4年，肝脏疾病相关严重不良事件在野生型病毒感染和,YMDD,变异株感染的病人中发生率相近,结论：拉米夫定治疗4年发生严重不良事件的比例未随拉米夫定治疗,89,拉米夫定治疗4年的,ALT,2xULN，HBeAg,阳性的亚裔慢性乙肝患者,拉米夫定治疗4年的ALT2xULN，HBeAg阳性的亚裔慢,90,拉米夫定临床失效患者如何治疗,当患者发生,YMDD,变异并出现临床失效，即经拉米夫定治疗1年以上，血清,ALT,回升至治疗前水平，持续不降，和/或肝组织学恶化，此时可加用其他治疗或停用拉米夫定（不包括失代偿病人）。,对这些少数有,YMDD,变异和临床失效的患者，可加用阿地弗韦，,IFN（？）,拉米夫定临床失效患者如何治疗,91,YMDD,变异与临床失效患者的治疗选择,对110位欧洲医生的调查，维也纳，2001年3月,YMDD变异与临床失效患者的治疗选择对110位欧洲医生的,92,总结：拉米夫定耐药的慢性乙肝,HBV DNA,与,ALT,水平通常低于治疗前水平；,ALT,水平常保持稳定,患者可以实现,HBeAg,血清转换,在较严重的病例中，如在血清白蛋白降低患者中的应用（,Hui et al.，1999）,反跳（有时较严重）可在出现,YMDD,变异株后出现，但失代偿伴有或没有,HBeAg,血清转换并不比野生株,HBV,感染的患者多见。,总结：拉米夫定耐药的慢性乙肝,93,拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用组织学,1年治疗改善了坏死炎症活动，阻止了纤维化的进展,经过1-2年治疗，可最终停止向3级纤维化（桥样纤维化）或肝硬化的进展,40-70%的病例可获得肝硬化和桥样纤维化的改善,无论是否发生,HBeAg,血清转换的患者均可获得组织学改善,拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用组织学,94,拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用安全性，耐药性（,YMDD,变异）,总体而言，安全性非常好,YMDD,变异发生率与,HBeAg,血清转换率相近,HBV DNA,极少回复到治疗前的水平，,ALT,保持稳定,组织学改善不受,YMDD,变异的影响,拉米夫定治疗中出现肝脏相关性,SAEs,少见，在野生型与,YMDD,变异株感染患者发生情况相似,不同,HBV,类型感染患者中出现反跳与失代偿的概率并无显著差异,拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用安全性，耐药性（YMDD变异,95,抗病毒药物对野生型及拉米夫定耐药,HBV,的活性,抗病毒药物对野生型及拉米夫定耐药HBV的活性,96,苦参碱注射液（1987）治疗慢性乙肝,HBeAg,转阴率（%）,SB,复常率（%）,苦参碱组 51 90,茵栀黄组 28 56,苦参碱注射液（1987）治疗慢性乙肝,97,苦参素注射液（1994年）治疗慢性乙肝,HBeAg,转阴率 42.2%,HBV DNA,转阴率 42.4%,ALT,复常率 83.5%,苦参素注射液（1994年）治疗慢性乙肝HBeAg转阴率,98,苦参素注射液（1999）全国多中心结果,3个月疗程结束时 随访（年）,HBeAg,转阴（%）,HBV DNA,转阴（%）,HBeAg,转阴（%）,HBV DNA,转阴（%）,苦参素组36.5 42.3 40.9 27.2,干扰素组38.9 40.7 43.4 43.4,苦参素注射液（1999）全国多中心结果,99,苦参碱及苦参素作用机理,抗病毒：,HBV、HCV、,心肌炎病毒,减少肝细胞凋亡、坏死、保护肝细胞,抗肝纤维化,调节免疫,升高白细胞,苦参碱及苦参素作用机理抗病毒：HBV、HCV、心肌炎病毒,100,磷甲酸钠（,Foscarnet，PFA，,可耐）,1987.治疗暴肝，6/8存活,1989. 瑞典正式上市,1989. 治疗慢性乙肝，使,HBVDNA,下降,HBeAg,血清转换,1991. 美国,FDA,批准治疗,AIDS,1996.,空军总医院治疗慢性乙肝，,HBVDNA,转阴率76.9%,1998. 国产,PFA,获准生产，商品名可耐,磷甲酸钠（Foscarnet，PFA，可耐）1987.治疗,101,磷甲酸钠抗病毒机理及疾病,非核苷类抗病毒药，不被细胞或病毒激活，直接结合于,DNA,和,RNA,聚合酶焦磷酸结合位点，抑制酶活性。,抑制,HSV,型和型，水痘带状病毒、,CMA、HBV、EBV、HIV,等。,磷甲酸钠抗病毒机理及疾病非核苷类抗病毒药，不被细胞或病毒激活,102,国内13所医院378例慢性乙肝,PEA,治疗资料,可耐，4.8克/日，4周为一疗程。,HBsAg,转阴率2.38%，,HBeAg33.22%，HBV DNA43.97%。,SB,和,ALT,复常和下降率89.15%和83.25%。,随访1年，37.5%复发,特点：黄疸时也能使用，143例黄疸患者均完成疗程。,国内13所医院378例慢性乙肝PEA治疗资料可耐，4.8克/,103,其他核苷类抗病毒药物,阿地福韦（,Adefovir, ADV）,Entecavir（,环氧羟碳脱氧鸟苷）,Emtricilabine（,二脱氧氟硫代胞嘧啶，,CFTC）,Clevudine（,氟甲阿糖尿嘧啶，,LFMAU）,L-D4FC（-L-2-,脱氧胞嘧啶核苷）,其他核苷类抗病毒药物阿地福韦（Adefovir, ADV）,104,核苷酸药物共同特点,均为核苷类衍生物,体内外均有抑制,HBV、HCV、HIV,作用,进入细胞内成为三磷酸化合物，抑制,DNA,合成,长期应用病毒可出现变异和耐受性,需长期服用，否则效果短暂,与不同作用靶点药物联用，提高疗效，减少耐药,核苷酸药物共同特点均为核苷类衍生物,105,慢性乙肝联合治疗原则,最大程度抑制病毒复制，减少基因突变机会,提高人体特异性抗病毒特异性免疫,加强肝脏各种细胞包括实质细胞抗病毒能力，彻底清除残存病毒，防止复发，达到根本治愈目的。,慢性乙肝联合治疗原则最大程度抑制病毒复制，减少基因突变机会,106,