第二十六章--作用于血液及造血器官的药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十,六,章,作用于血液及造血器官的药物,江大,医学,院药理教研室 周国勇,第二十六章,1,主要内容：,一、影响,凝血过程,的药物,抗凝血药,1.抗凝血过程药：,肝素,、,香豆素类、枸橼酸钠,2.抗血小板药：,阿司匹林,等,3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等,促凝血药：维生素K等,二、抗贫血药 ：,铁剂、叶酸、维生素,12,三、促进白细胞增生药,四、血容量扩充剂,主要内容：,2,第二十六章-作用于血液及造血器官的药物课件,3,机体简要凝血机制,血管损伤 组织损伤,某些凝血因子 凝血酶原激活物 某些凝血因子,Ca,2+,血小板,凝血酶原 凝血酶,纤维蛋白原 纤维蛋白,靶点?,机体简要凝血机制血管损伤,4,第一节 抗凝血药,一、凝血酶抑制药,（一）间接抑制药,主要依赖AT的凝血酶抑制药：肝素,（二）直接抑制药：,水蛭素,二、维生素K拮抗药,香豆素类：华法林,三、体外抗凝血药：,枸橼酸钠,第一节 抗凝血药一、凝血酶抑制药,5,肝 素,【药理作用】,体内、体外均有强大抗凝作用。,静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。,这一作用依赖于,抗凝血酶,（AT,）,。,肝 素【药理作用】,6,肝素的抗凝机制,与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力。,丝氨酸蛋白酶：a a a a a,1000,AT,-a,-a,肝素,AT,肝素,肝素的抗凝机制 与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力,7,AT,是,凝血酶,及因子,、,等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。,它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成,AT,-凝血酶复合物而使酶灭活。,肝素可,加速,这一反应达千倍以上。肝素与,AT,所含的赖氨酸结合后引起,AT,构象改变，使,AT,所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。,一旦肝素-,AT,凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子,AT,结合而被,反复,利用。,AT,-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。,AT是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶,8,其他作用,降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。,抗炎作用,抑制血管平滑肌增生,其他作用降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微,9,【临床应用】,1.血栓栓塞性疾病,防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。,2.弥漫性血管内凝血（DIC）,应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。,3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝,。,【临床应用】1.血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大，如深静,10,【不良反应】,自发性出血。解救,鱼精蛋白（,protamine）, 部分病人应用肝素214天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。,肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。,连续应用肝素36月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。,肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。,【不良反应】自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）,11,低分子量肝素,low molacular weight heparin,LMWH,抗凝特点：,1.选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子Xa 活性/抗凝血酶活性比值为1.5,4，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中,并发出血少,。,2.在,体内不易清除,，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。,3.对血小板功能影响小，,不引起血小板减少,。,低分子量肝素low molacular weight he,12,在临床应用中的特点：,1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；,2.一般不需实验室检测抗凝活性；,3.毒性小，安全；,4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；,5.可用于门诊患者。,在临床应用中的特点：1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；,13,依诺肝素 enoxaparin,第一个上市的LMWH，抗凝血因子Xa 活性/抗凝血酶活性比值为4，具有强大而持久的抗血栓形成作用，较少发生出血。,主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。,依诺肝素 enoxaparin第一个上市的LMWH，抗凝,14,基因重组水蛭素,（Lepirudin),对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。,凝血酶直接抑制药,基因重组水蛭素 凝血酶直接抑制药,15,水蛭,水蛭,16,水蛭素的药理作用,水蛭素与肝素比较有以下,优点,：,1.抗凝血作用,不,需要血浆中AT的存在,，与凝血酶按1：1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活 ；,2.不引起外周血液中,血小板减少,；,3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故,出血不良反应少,。,4.,抗血栓作用强,。,水蛭素的药理作用水蛭素与肝素比较有以下优点：,17,水蛭素的临床应用,水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为AT缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。,水蛭素的不良反应,少见，高剂量可引起出血。,水蛭素的临床应用,18,是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称,口服抗凝药,。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。,维生素K拮抗药香豆素类,是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发,19,第二十六章-作用于血液及造血器官的药物课件,20,香豆素类的药理作用,香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外,无,效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。,是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的,凝血因子、,的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。,对,已,形成的上述因子,无,抑制作用,(特点?),香豆素类的药理作用香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效,21,香豆素类,(-),维生素K,(+),香豆素类(-)维生素K(+),22,香豆素类的临床应用,防治血栓栓塞性疾病,心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞,心瓣膜病术后常规抗凝,髋关节术后,预防复发性血栓栓塞性疾病,优点：,口服有效，价格低廉，作用时间较长。,缺点：,奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始1,2日内常与肝素合并应用,措施:,用药期间应将凝血酶原时间维持在25,30秒,香豆素类的临床应用 防治血栓栓塞性疾病,23,【不良反应】,剂量应根据凝血酶原时间控制在,2530,秒（正常12秒）进行调节。过量易发生出血，可用,维生素K(?),对抗，必要时输,新鲜血浆或全血(?),。,禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。,【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在2530秒（正常1,24,第二十六章-作用于血液及造血器官的药物课件,25,枸橼酸钠,为,体外,抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。,体外抗凝血药,枸橼酸钠体外抗凝血药,26,第二节抗血小板药,血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。,第二节抗血小板药血小板是参与凝血过程和血栓形成过程,27,抗血小板药分类：,一、抑制血小板代谢酶的药物,二、特异性抑制,ADP,活化血小板的药物：,噻氯匹定,三、血小板,GP,b/,a,受体阻断药：,阿伯西马,1.,环氧化酶抑制药：,阿司匹林,2.TXA,2,合成酶抑制药和,TXA,2,受体阻断药：利多格雷,3.,前列腺素：依前列醇,4.,磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫,四、凝血酶抑制药：,水蛭素,（见前）,抗血小板药分类： 一、抑制血小板代谢酶的药物二、特异性抑制A,28,AA,PGG2,PGH2,血小板,TXA,2,PGI,2,血管内皮,血小板聚集,阿司匹林,阿司匹林(Aspirin),AAPGG2PGH2血小板TXA2PGI2血管内皮血小板聚集,29,溶栓疗法的辅助用药,小剂量,的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临床常采用,小剂量,的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。,阿司匹林的临床应用,溶栓疗法的辅助用药 小剂量的阿,30,其他抗血小板药比较,其他抗血小板药比较,31,其他抗血小板药比较,其他抗血小板药比较,32,纤溶酶原,纤溶酶,t-PA,纤维蛋白,第三节,纤维蛋白溶解药,scu -PA,链激酶,纤溶酶原纤溶酶t-PA纤维蛋白第三节 纤维蛋白溶解药scu,33,凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs）激活纤溶酶而促进纤溶，也称,溶栓药,（thrombolytic drugs），,用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓,难以,发挥作用。目前应用的纤溶药主要,缺点,是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓的同时可诱发严重出血。,较新纤溶药,t-PA,scu-PA,有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。,凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解,34,第一代溶栓药,链激酶 (streptokinase,SK),由-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到血栓内部与纤溶酶原以1：1结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。,第一代溶栓药,35,临床应用,静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成,不,超过,6,小时为宜。,禁忌证,活动性出血三个月内、有脑出血史、新近手术史（3天）、 有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周、严重高血压患者。,临床应用,36,第一代溶栓药缺点：,对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。,第一代溶栓药,尿激酶,(urokinase,UK),直接激活纤溶酶原,受血液中PAI和,2,抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥溶栓作用,第一代溶栓药缺点：第一代溶栓药尿激酶 直接激活纤溶酶原,37,第二代溶栓药：,对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：组织型纤溶酶原激活物（t-PA，阿替普酶），单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA，沙芦普酶)，茴酰化纤溶酶原-链激酶激活复活物（APSAC，阿尼普酶）等。临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。,第二代溶栓药优点：,溶栓效果好，半衰期长，不良反应少。,第二代溶栓药： 对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血,38,第四节 促凝血药,促凝血因子活性的凝血药,维生素K,抗纤维蛋白溶解药,氨甲环酸 氨甲苯酸,第四节 促凝血药促凝血因子活性的凝血药 维生素K,39,维生素K,维生素K在自然界中广泛存在。,由苜蓿所得者为维生素K,1,，由腐败鱼粉所得者为维生素K,2,，人工合成的维生素K,3,为亚硫酸氢钠甲萘醌，维生素K,4,为乙酰甲萘醌,其中，维生素K,1,、K,2,为脂溶性，K,3,、K,4,为水溶性,维生素K 维生素K在自然界中广泛存在。,40,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血 因子,、,的合成。若维 生素K缺乏或环氧化物还原反应受 阻，则因子、只停留 于无活性状态，使凝血酶原时间延 长，引起出血。,药理作用,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血 因子、,41,香豆素类,(-),维生素K,(+),香豆素类(-)维生素K(+),42,临床应用,用于,维生素K缺乏,所致的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血，对肝脏疾病应用维生素K可预防出血。,不良反应,维生素K,1,迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素K,3,、K,4,口服引起恶心、呕吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。,临床应用,43,抗纤维蛋白溶解剂,抗纤溶剂（antifibrinolysin）是一类竞争性对抗纤溶酶原激活因子，高浓度也抑制纤溶酶活性的物质。,用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。口服吸收良好，也可注射给药。,临床常用的有,氨甲苯酸,（P-aminomethylbenzoic acid,PAMBA）、,氨甲环酸,（tranexamic acid，AMCHA）等。用量过大可致血栓形成，诱发心肌梗塞。,抗纤维蛋白溶解剂抗纤溶剂（antifibrinolysin）,44,第五节 抗贫血药,循环血液中,红细胞数,或,血红蛋白量,低于正常称为贫血。,常见贫血：,缺铁性贫血,铁剂,巨幼红细胞性贫血,叶酸、维生素B,12,再生障碍性贫血,第五节 抗贫血药循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为,45,正常成熟的红细胞,正常成熟的红细胞,46,缺铁性贫血的红细胞,缺铁性贫血的红细胞,47,巨幼红细胞,巨幼红细胞,48,铁 剂,铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有,硫酸亚铁,、,枸橼酸铁铵,和,右旋糖酐铁,等。,铁 剂,49,体内过程,吸收,口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素C及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）,促进,铁的吸收；胃酸缺乏等,妨碍,铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁10,15mg即可。,转运,亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。,体内过程,50,体内过程,分布与贮存,肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的60,70%。,排泄,红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。,体内过程,51,临床应用,缺铁性贫血,口服铁剂后5,10天网织红细胞开始上升，10,14天达高峰，其后开始下降，2周后血红蛋白开始上升，平均2个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药2,3月，6个月时可复治3,4周。,临床应用,52,缺铁性贫血,缺铁性贫血,53,缺铁性贫血,缺铁性贫血,54,临床应用,口服铁剂中，,硫酸亚铁,吸收最好，不良反应少，价格便宜，是,首选,铁剂。,枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。,注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：,1）口服有严重胃肠反应者,2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者,3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。,临床应用,55,不良反应,1.口服铁剂对胃肠有刺激性。,2.便秘，粪便呈褐黑色。,3.长期服用铁剂引起慢性中毒。,4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。,5.小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。,急救措施：,早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。,不良反应,56,叶酸和维生素B,12,叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B,12,广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的作用相辅相成。,叶酸和维生素B12 叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B1,57,药理作用,药理作用,58,药理作用,嘌呤核苷酸的从头合成,从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）,促进某些氨基酸的互变,当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞RNA：DNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。,消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。,药理作用嘌呤核苷酸的从头合成,59,临床应用,对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用,叶酸,治疗有效，维生素B,12,疗效不佳。,对维生素B,12,缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素B,12,治疗较好,应,联合使用,。,某些药物竞争性抑制,二氢叶酸还原酶,，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用,甲,酰四氢叶酸,治疗。,临床应用对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细,60,第六节 造血生长因子,促进白细胞增生药,用于促进白细胞增生的药物,主要为骨髓造血因子。,人体至少有四种不同的集落刺激因子：,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）,多向祖细胞集落刺激因子（multi-CSF，即IL-3）,目前临床应用的是G-CSF（惠尔血）GM-CSF（生白能）,第六节 造血生长因子 促进白细,61,药理作用,GM-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、红细胞无影响。,GM-CSF主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细胞影响小。,药理作用GM-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使,62,临床应用,主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。 GM-CSF可用于霍奇金病，非霍奇金病或急性成人淋巴细胞白血病进行自体骨髓移植时。,临床应用主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量,63,第七节 血容量扩充剂,大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充剂。,对血容量扩充剂的,基本要求,是：,有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持血容量,排泄较慢，但又不在体内长期蓄积,无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。,目前最常用的是,右旋糖酐,。,第七节 血容量扩充剂 大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容,64,右旋糖酐,1.,中,分子右旋糖酐 即右旋糖酐70，,扩血容量,和,抗血栓,的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。,2.,低,分子右旋糖酐 即右旋糖酐40，能提高血浆胶体渗透压，,扩充血容量,维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，,改善微循环,；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，,防止血栓,形成；在肾小管不吸收，有渗透性,利尿,的作用。,3.,小,分子右旋糖酐 即右旋糖酐10，作用同右旋糖酐40，,改善微循环,作用强。,右旋糖酐1.中分子右旋糖酐 即右旋糖酐70，扩血容量和抗血,65,临床应用,主要用于抗休克。,中分子,右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；,低、小分子,右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性和失血性休克、DIC，也可用于血栓性静脉炎，闭塞性脉管炎，脑血管栓塞。,临床应用 主要用于抗休克。,66,不良反应,偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注，并严密观察5,10分钟，发现症状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和出血。,禁用,于出血性疾病和血小板减少症患者。,不良反应 偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注,67,思考题,1.试比较肝素与双香豆素的异同点。,2.华法林的作用会受哪些药物影响，并简述原因。,3.试述铁剂、叶酸和维生素B,12,的作用和用途。,思考题1.试比较肝素与双香豆素的异同点。,68,参考书目,.The basic and clinical pharmacology，9th edition，edited by Katzung，2001。2.The pharmacological basis of therapeutics，10th edition， edited by Goodman &Gilman，2001。3Pharmacology，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。4,药理学七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。,参考书目 .The basic and clinica,69,谢谢大家,谢谢大家,70,