再生障碍性贫血诊断和治疗ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),*,再生障碍性贫血诊断和治疗（需要注意的问题）,2009-9-19,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),1,再生障碍性贫血诊断和治疗（需要注意的问题）2009-9-1,背 景,1888,年,Ehrlich,首先报道，,1904,年,Chauffard,命名,再障是一种骨髓衰竭综合征,获得性再障的发病机制仍未完全阐明,再障仍属于难治性血液病（,1/3,治疗效果差）,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),2,背 景 1888年Ehrlich首先报道，1904年Ch,西方国家发病率约为,2/10,6,，亚洲高,2-3,倍（注意发病率与患病率差别）,国内资料,7.4/10,6,（急再障,1.3/10,6,，慢再障,6.1/10,6,）,国际差别，国内地域性差别（种族、外因）,性别分布：多数认为男,女），也有认为男女大致相等,年龄分布,：,西方认为是老年病，亚洲青壮年为多,流行病学,评论：,多为上世纪,70-80,年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),3, 西方国家发病率约为2/106，亚洲高2-3倍（注意发病,再障的基础,病因学,发病机制,流行病学,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),4,再障的基础 病因学再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问,获得性再障按有无病因分为原发性和继发性,既往资料认为原发性和继发性者各约,50%,？,继发性病因的认识和再认识,以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？）,特异质反应（少见且难以证实）,骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？）,日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）,病因学,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),5, 获得性再障按有无病因分为原发性和继发性 既往资料,造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常,造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？,免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？,遗传学背景,究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？,发病机制,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),6, 造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常 造,在各种体外细胞培养体系,长期启始细胞培养（,LTC-IC,）,中以及,FCM,分析,CD,34,+,，患者造血干,/,祖细胞都明显减少，约为正常的,1,10,%,CD,34,+,细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论,在某些先天性造血障碍综合征病例中（,DKC,，,SBDS,），发现端粒 酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素,在去,T,细胞培养体系中，患者造血干,/,祖细胞表现近乎正常的集落形 成能力，加入,T,细胞后，增殖受到抑制,造血干,/,祖细胞异常学说,评论：,获得性再障,HSC,数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因素的影响较原发性损害的可能更大,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),7, 在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（LTC-IC）,再障患者的多数造血正调节因子的水平升高,allo-HSCT,大剂量预处理（,HD-CTX,），部分患者造血恢复,免疫抑制治疗，多数患者有效,造血微环境异常学说,评论：,获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在发病机制中可能不占重要地位,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),8, 再障患者的多数造血正调节因子的水平升高 allo,越来越多实验证据表明，再障患者存在,T,细胞的异常活化并抑制造血, CD4/CD8,倒置, T,细胞活化的标记（早期和晚期活化标记）, Th1/Th2,漂移，,Th1,细胞因子（主要是,IFN-,）增多, CD8,+,CD28,寡克隆扩增,去,T,细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加,造血负调节因子（,IFN-,、,TNF-,),诱导,CD34+,细胞,Fas,依赖性凋亡,CD4,+,CD25,+,FOXP3,+,调节性,T,细胞（,Treg,）降低,T,细胞的,T-bet,转录因子升高,T,细胞免疫球蛋白粘蛋白基,-3,（,TIM-3,）表达升高,抗原呈递树突状细胞的异常（,pDC1,）,免疫抑制治疗对大部分患者有效,免疫异常学说,评论：,获得性再障患者的,T,细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干,/,祖细胞造成免疫损伤，再障的主要机制,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),9, 越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑,获得性再障有否？,HLA-DR2,（,HLA-DRB1*1501,）过表达，抗原提呈异常？,细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（,TNF2,促进子、,IFN-,编码基因）,多数患者有调节,Th1,偏移的转录调节因子,- Tbet,的过表达,多数患者穿孔素和,SAP,蛋白（抑制,IFN-,产生）,水平降低（基因背景）,遗传学背景,评论：,多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，尚未形成共识,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),10, 获得性再障有否？ HLA-DR2（HLA-DRB,临床分型,临床治疗,再障的临床,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),11, 临床分型 临床治疗再障的临床再生障碍性贫血诊,临床分型,遗传,病因,1,发病,2,病情,3,先天性,获得性,原发性,继发性,急性型,慢性型,非重型再障,重型再障,极重型再障,1,、原发性和继发性的确切比例？,2,、急性和慢性发病的时间界限？,3,、国内外分型：,SAA1=AAA;SAA2=NSAA,SAA,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),12,临床分型遗传病因1发病2病情3 先天性 获得性,临床分型,遗传,病因,1,发病,2,病情,3,先天性,获得性,原发性,继发性,急性型,慢性型,非重型再障,重型再障,极重型再障,1,、原发性和继发性的确切比例？,2,、急性和慢性发病的时间界限？,3,、国内外分型：,SAA1=AAA;SAA2=NSAA,SAA,4,、轻型和中型再障可一并划归非重型再障,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),13,临床分型遗传病因1发病2病情3 先天性 获得性,临床分型,重型再障（,Camitta,）,极重型再障（,Bacigalupo,）,BM,增生度, 25%,或,25,50%,伴, 30%,残余造血细胞并符合下列血象改变,BM,同重型再障，外周血象的标准如下,ANC,0.5,10,9,/L,网红, 20 x 10,9,/L,Plt,计数, 20,10,9,/L,ANC,0.2,10,9,/L,网红, 20 x 10,9,/L,Plt,计数,6,个月，,1,年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢,环孢素耐药见于为,26,62%,患者,PNH,、,MDS/AML,或实体瘤,11,年时发生率,10%,、,8%,和,11%,（长期随访）,预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死,方案中加入,G-CSF,（,3,4,个月）有助于提高中性粒细胞，但并,不提高总疗效 （可能有助于预测治疗反应），,EPO,价值可疑,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),33,免疫抑制治疗 延长环孢素（6个月，1年甚或数年）可降,免疫抑制治疗,首次,IST,无效，可考虑再次使用,ATG,（不同种属抗血清）,无效者二次治疗有效率约,1/3,，复发者有效率约,2/3,失败者第三次用,ATG,治疗者例数少，难于评估，但副作用增加,复发者第三次,ATG,治疗可能仍有效,接受多次,ATG,治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),34,免疫抑制治疗 首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同,免疫抑制治疗,IST,失败的原因：,发病机制不同,误诊,干细胞池枯竭（免疫攻击的结果）,免疫抑制治疗的强度不足,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),35,免疫抑制治疗IST失败的原因：再生障碍性贫血诊断和治疗(需要,免疫抑制治疗长期并发症,血液克隆性疾病（,PNH, MDS, AML,）,实体瘤,出现下列情况，应疑及克隆性血液病：,白细胞异常升高,周血幼稚细胞,周血有核红细胞,骨髓变化（超出再障的预期）,脏器肿大,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),36,免疫抑制治疗长期并发症 血液克隆性疾病（PNH, MDS,免疫抑制治疗,IST,失败者的治疗：,条件允许，考虑非亲缘供者,HSCT,无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),37,免疫抑制治疗IST失败者的治疗：再生障碍性贫血诊断和治疗(需,再障妊娠患者的处理,妊娠时，再障易复发或加重,终止妊娠的利弊评估,如继续妊娠，以最佳支持为宜,维持血小板,2010,9,/L,可采用,CsA,治疗，对妊娠影响不大,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),38,再障妊娠患者的处理 妊娠时，再障易复发或加重再生障碍性,不主张应用的治疗方法,不再主张应用皮质激素，无效且增加感染机会,大剂量皮质激素：效果差，副作用多,大剂量,CTX,：非移植者不主张单独应用,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),39,不主张应用的治疗方法 不再主张应用皮质激素，无效且增加,THANK YOU,FOR YOUR ATTENTION!,再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题),40,THANK YOU 再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题,