他汀相关性肌病-赖晋智课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,他汀相关性肌病,1,他汀相关性肌病1,病例,男性，,62,岁,入院前,5,小时持续剧烈胸痛,查,-ECG,：,V1-6 ST,抬高,-,心肌酶：,CK160u/L,、,CKMB3.7ug/L,、,cTnI0.18ug/L,STEMI,（广泛前壁）急诊,PCI,既往长期吸烟史，余（,-),阿司匹林、波利维、科素亚、克赛、,阿托伐他汀,20mgQn,心肌酶达峰（,CK2743u/L,）后逐渐下降,2,病例男性，62岁2,病例,2,日后周身肌肉轻度乏力，无明显肌痛、肌压痛,查,-CK,：,15791993 Max5915u/L,；,CKMB,、,cTnI,下降,-,尿检：颜色、尿量正常,-,血,Cr,：,81-89umol/L,-,肝功能：,ALT40u/L,-,甲状腺功能、,ANA,、抗,ENA,：（,-,）,-,血脂：,TC4.19mmol/L,、,LDL-C2.88mmol/L,他汀类药物致肌病停用阿托伐他汀,一周内肌肉症状好转，,10,日后,CK,降至正常,3,病例2日后周身肌肉轻度乏力，无明显肌痛、肌压痛3,心血管病的发病率,WHO2008,年报告：心血管病死亡占全球死亡31%,17,00万/年死于动脉粥样硬化性疾病,80分布在低中等收入国家包括中国,我国每年死于冠心病的人数达250万,4,心血管病的发病率 WHO2008年报告：心血管病死亡占全球死,22.6,15.9/13.2,7.9,2.8,安慰剂组 5年心梗发生率（）,奠定了他汀类药物的临床广泛应用的基础,他汀里程碑临床试验,CARE,n=4,159,TC 5.4 mmol/l,LIPID,n=9,014,TC 5.6 mmol/l,WOS,n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4,S,n=4,444,TC 6.8 mmol/l,冠心病,+,胆固醇高,冠心病,+,胆固醇不高,无冠心病,胆固醇高,TexCAPS,n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病,胆固醇不高,LDL-C,降低,35,25,32,26,23,34,24,23,31,35,LDL-C,降低 事件减少,5,22.615.9/13.27.92.8安慰剂组 5年心梗发生,极高危,高危,中危,低危,心血管危险分层以及,LDL-C,目标,New goals based on 2007 European society of Cardiology guidelines,Eur Heart J 2011: 32: 1769-1818,新指南对极高危人群界定更为广泛，,LDL-C,治疗目标值更趋积极,2011 ESC/EAS,指南,6,极高危高危中危低危心血管危险分层以及LDL-C目标New g,他汀应用需要关注药物的安全性,药物间相互作用,肌毒性,与肝毒性,他汀类药物的副作用机制尚不十分清楚,严重不良反应需停药,临床要点,7,他汀应用需要关注药物的安全性药物间相互作用他汀类药物的副作用,他汀相关性肌病定义,Joy TR, et al. Ann Intern Med. 2009 (150): 858,尚无统一描述,8,他汀相关性肌病定义Joy TR, et al. Ann I,发生率,Law M, et al. Am J Cardiol 2006 (97): 52C60C,系统回顾,21,个临床试验的荟萃分析,N=18,000,接受他汀或安慰剂的患者进行随访,临床研究入选对象常排除肌病高危人群,临床试验发生率常低于观察性研究,实际发生率可能更高,9,发生率Law M, et al. Am J Cardiol,发生率,N=7924,，高脂血症患者经由高剂量他汀治疗,有肌肉症状比例,10.5%,，多发生在给药后,1,月内,Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14,10,发生率N=7924，高脂血症患者经由高剂量他汀治疗Bruck,他汀种类及其特性,Abd TT, et al. Expert Opin. Drug Saf. 2011 (10): 373-387,11,他汀种类及其特性Abd TT, et al. Expert,HMG-CoA,甲酸戊酸,异戊烯焦磷酸,焦磷酸法呢酯,辅酶,Q,10,(CoQ10),多醇,胆固醇,鲨烯,HMG,CoA,还原酶,HMG,CoA,还原酶抑制剂,乙酰辅酶,A,+,他汀类药物作用机制,12,HMG-CoA甲酸戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯辅酶Q10(C,他汀类药物致肌病的机制,类异戊二烯缺乏,辅酶,Q10,的合成抑制,细胞膜胆固醇成分减少或改变,介导细胞凋亡,遗传因素,确切机制仍未完全阐明,Abd TT, et al. Expert Opin. Drug Saf. 2011 (10): 373-387,13,他汀类药物致肌病的机制类异戊二烯缺乏确切机制仍未完全阐明Ab,危险因素,年龄、性别,老年和女性多见,系统疾病,甲减、糖尿病、肝肾功能不全,特殊人群,既往降脂曾有肌肉症状、,CK,升高史,特殊状态,围手术期、创伤、严重感染、强体力劳动,通过,CYP3A4,代谢的物质,大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、环孢菌素、钙拮抗剂、胺碘酮、西柚汁,高剂量或与其他降脂药合用,吉非贝齐,14,危险因素年龄、性别老年和女性多见系统疾病甲减、糖尿病、肝肾功,防治,出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？,减量及间断给药,他汀类药物之间的转换应用,他汀与其余降脂药物联合应用,非他汀降脂药物的替换应用,保护性药物的应用,15,防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药,防治,出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？,减量及间断给药,他汀类药物之间的转换应用,他汀与其余降脂药物联合应用,非他汀降脂药物的替换应用,保护性药物的应用,16,防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药,减量,N=35,，,因肌病或肝酶升高而对他汀不耐受,小剂量辛伐他汀（,2.5mg/d,）,逐渐上调剂量,（平均,4mg/d,）,Degreef LE, et a. Eur J Intern Med 2010;21(4):293-6,25.9% ,57%,耐受，,30%,肌痛未停药，,13%,患者因肌痛停药,17,减量N=35，因肌病或肝酶升高而对他汀不耐受Degreef,间断给药,N=50,，他汀不耐受（,70%,肌痛、,12%CK,升高）,瑞舒伐他汀（,2.5-20mg,）每周一次（平均,10mg,）,27%,因肌病停药；,CK,升高患者中,83%CK,值下降,Ruisinger JF, et al. Am J Cardiol. 2009;103(3):393-94,18,间断给药N=50，他汀不耐受（70%肌痛、12%CK升高）2,间断给药,治疗策略,设计,人群,研究方案,数量,时间,LDL-C,MRSE,瑞舒伐他汀每周,2,次,回顾,因肌痛无法耐受每日他汀治疗,5-10mg,40,2,月,26%,因肌病停药,20%,瑞舒伐他汀隔日一次,回顾,不耐受他汀（,76.5%MRSE,）,平均,5.6mg,51,4,月,34.5%,因肌痛停药,19.6%,瑞舒伐他汀每日,前瞻,揭盲,因肌痛不耐受其余他汀,5-10mg,61,4,月,5mg,：,18%,10mg,：,44%,因肌病停药,5mg,：,0%,10mg,：,2.7%,Gadarla M, et al. Am J Cardiol. 2008;101(12): 1747-8,Backes JM, et al. Ann Pharmacother. 2008;42(3): 341-6,Glueck CJ, et al. Clin Ther. 2006;28(6): 933-42,19,间断给药治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C MRS,防治,出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？,减量及间断给药,他汀类药物之间的转换应用,他汀与其余降脂药物联合应用,非他汀降脂药物的替换应用,保护性药物的应用,20,防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药,他汀间转换应用,Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14,氟伐他汀致肌病的发生率最低,21,他汀间转换应用Bruckert E, et al. Card,他汀间转换应用,Staffa J , et al. N Engl J Med 2002;346(7):539,FDA,药物副作用资料,-,氟伐他汀无致死性横纹肌溶解病例报道,22,他汀间转换应用Staffa J , et al. N Eng,他汀间转换应用,辛伐他汀,阿托伐他汀,不良反应,药物积聚,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,与,CYP 450 3A4,相互作用常用药物,心血管药物,(,钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，烟酸，地高辛，华法令,),抗菌药,(克拉霉素、红霉素),抗哮喘药物,(茶碱),免疫抑制剂,(环孢素),Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564,Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,23,他汀间转换应用辛伐他汀不良反应药物积聚CYP 450 3A4,他汀间转换应用,选择非,CYP3A4,代谢的他汀药物：,普伐他汀,瑞舒伐他汀,24,他汀间转换应用选择非CYP3A4代谢的他汀药物：24,防治,出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？,减量及间断给药,他汀类药物之间的转换应用,他汀与其余降脂药物联合应用,非他汀降脂药物的替换应用,保护性药物的应用,25,防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药,合成的胆固醇,(1000 mg/day),粪甾醇,(1300 mg/day),饮食中的胆固醇,(300/700 mg/day),依折麦布,/,他汀对于胆固醇吸收和合成的双重抑制,Chol = cholesterol; VLDL = very-low-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein; LDL-R = LDL receptor; HDL = high-density lipoprotein; CoA = coenzyme A; SR-BI = class B type 1 scavenger receptor,Adapted from Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3(suppl E):E2E5; Mahley RW, et al. In: Larsen PR, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pennsylvania. WB Saunders; 2003:16421705; Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 6th ed. New Jersey. Wiley-Liss; 2006:10381070; Champe PC, et al. Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 2005.,(,他汀作用位点,),(,胆固醇吸收抑制剂的作用位点,),他汀与其余降脂药合用,26,合成的胆固醇粪甾醇饮食中的胆固醇依折麦布/他汀对于胆固醇吸收,他汀与其余降脂药合用,N=199,，曾接受其余他汀出现肌病停用或换药,比较使用依折麦布,vs,氟伐他汀,vs,依,+,氟的,LDL-C,和,MRSE,Stein EA, et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6,15.6%,46.1%,32.8%,对于有他汀相关性肌病史的高危患者：,使用氟伐他汀或氟伐他汀,+,依折麦布联合提,供有效以及耐受良好的继续降脂治疗选择,氟伐他汀是唯一有,RCT,证据的他汀,27,他汀与其余降脂药合用N=199，曾接受其余他汀出现肌病停用,他汀与其余降脂药合用,治疗策略,设计,人群,研究方案,数量,时间,LDL-C,MRSE,依折麦布,Vs,依折麦布,+,他汀,回顾,组,1,：不耐受他汀,组,2,：不耐受高剂量他汀,组,1,：依,10mg/d,组,2,：他汀上加依,10mg/d,组,1:27,组,2:12,2-3,月,组,1:26%,组,2:20%,因肌痛停药,组,1:0%,组,2:16.6%,依折麦布,vs,阿托伐他汀,2,次,/,周,回顾,揭盲,高危患者（,CAD,或等位症）不耐受每日他汀（,77%,肌痛）,组,1,：依,10mg/d 3,月,组,2,：组,1,后阿托伐,10mgW2d 3,月,56,共,6,月,组,1:20%,组,2:37%,因肌痛停药,组,1:1.8%,依折麦布和考来维仑,回顾,不耐受他汀，同时有,DM,或代谢综合征,依,10mg/d,和考来维仑,1.875mg Bid,16,3,月,42.2%,因肌痛停药,0%,Gazi IF, et al. Curr Med Res Opin 2007;23(9):2183-92,Athyros VG, et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):483-5,Rivers S, et al. Endocr Pract. 2007;13(1):11-16,28,他汀与其余降脂药合用治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-,防治,出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？,减量及间断给药,他汀类药物之间的转换应用,他汀与其余降脂药物联合应用,非他汀降脂药物的替换应用,保护性药物的应用,29,防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药,保护性药物的应用,N=32,，他汀治疗期间出现肌肉症状,CoQ10 100mg/d vs VitE 400u/d,，观察,1,月,CoQ10,组：严重肌肉疼痛减少,40%,（,P0.001,）,Vit E,组：无明显差异,Caso G, et al. Am J Cardiol. 2007;99(10):1409-12,30,保护性药物的应用N=32，他汀治疗期间出现肌肉症状CoQ10,Harper C, et al. Curr Atheroscler Rep 2010;12(5):322-30,31,Harper C, et al. Curr Atheros,防治小结,小样本临床研究或回顾性研究,迄今尚无他汀致肌病患者继续降脂治疗的,心血管事件结果研究,仍缺乏足够的证据来指导最好的治疗方式,32,防治小结小样本临床研究或回顾性研究32,对于此患者：,他汀相关性肌病诊断明确,相关危险因素：氯吡格雷、,PPI,？,后续降脂治疗,目标剂量：,70mg/dl,选择方式,有选择、合理、谨慎地运用他汀类降脂药,33,对于此患者：他汀相关性肌病诊断明确33,34,34,LDL-C,水平和处理推荐,Reiner Z, et al. ESC/ EAS Guidelines. 2011 (32): 1769-1818,35,LDL-C水平和处理推荐Reiner Z, et al. E,写在最后,成功的基础在于好的学习习惯,The foundation of success lies in good habits,36,写在最后成功的基础在于好的学习习惯36,谢谢大家,荣幸这一路，与你同行,ItS An Honor To Walk With You All The Way,讲师：,XXXXXX,XX,年,XX,月,XX,日,谢谢大家讲师：XXXXXX,