乳腺癌的化学预防进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乳腺癌的化学预防进展,郭旭辉,乳腺癌的化学预防进展郭旭辉,1,化学预防,用特定的天然或合成的化学物质改变、抑制或阻止癌前病变转化成浸润性癌的过程。,化学预防用特定的天然或合成的化学物质改变、抑制或阻止癌前病变,2,乳腺癌化学预防（Breast Cancer Chemoprevention）设想最初基于一项临床发现：单侧乳腺癌患者口服三苯氧胺（TAM）辅助治疗，其对侧乳腺癌的发病率明显下降。,1998年，美国国家外科辅助乳腺和大肠计划（NSABP）首次公布了TAM预防乳腺癌的大宗病例临床试验报告（P-1），结果显示高危妇女接受TAM治 疗可以降低乳腺癌的发病率。,迄今为止，欧美已有数万高危健康妇女接受了或正在接受乳腺癌预防临床试验。乳腺癌化学预防战略可能对乳腺癌防治产生重大 影响。,乳腺癌化学预防（Breast Cancer Chemopre,3,四组随机前瞻性临床试验,BCPT，NSABP-1试验：乳腺癌危险性降低 全部：49%， DCIS：50%，LCIS病史：55%,国际乳腺癌干预研究，IBIS-：乳腺癌危险性降低 全部：32%,RMH化学预防试验： 全部：无减少,意大利TAM预防研究：全部：无减少，高危亚组：82%,四组随机前瞻性临床试验BCPT，NSABP-1试验：乳腺癌危,4,BCPT，NSABP-1试验,1992年美国国家癌症研究所启动了NSABP的BCPT-1项目,主要研究目的：确定TAM是否能降低高危人群中浸润性乳腺癌的发病率,入组标准：60岁；35-59岁，Gail 5年危险预测值1.66%；有小叶原位癌史。,BCPT，NSABP-1试验1992年美国国家癌症研究所启动,5,BCPT，NSABP-1试验,13388名高危妇女入组,随机分为两组：安慰剂组6707人和TAM组6681人，后者每天口服三苯氧胺20毫克5年,随访结果：1998年,TAM降低浸润性乳癌危险49%（P0.0001），,a、 小叶原位癌患者发生浸润性癌的危险下降56%；,b、不典型增生者下降86%；,c、Gail5年危险值1.66%者下降50%；,d、雌激素受体（ER）阳性乳腺癌发生率下降69%，但ER阴性乳癌发生率无变化。,BCPT，NSABP-1试验13388名高危妇女入组,随机分,6,BCPT，NSABP-1试验,随访结果：,TAM降低发生非浸润性乳癌危险性 50%,发生非浸润乳腺癌者，69例妇女在安慰剂组，35例在TAM组（p0.002）,结论：TAM能降低高危妇女浸润性乳癌和非浸润性乳癌的发病率。,BCPT，NSABP-1试验随访结果：,7,BCPT，NSABP-1试验（1998结果）,BCPT，NSABP-1试验（1998结果）,8,BCPT，NSABP-1试验（2005结果）,BCPT，NSABP-1试验（2005结果）,9,国际乳腺癌干预研究（IBIS- ）,7152例有乳腺癌高危因素的妇女入组，年龄3570岁，平均50岁，随机分为TAM组（每天口服20毫克）和安慰剂组，平均随访50个月，最终比较TAM组和安慰剂组乳癌的发病率,危险因素：包括家族史，小叶原位癌，非典型性增生，从未生育，有良性乳腺病活检史等,结果：两组比较TAM组乳癌危险性下降32%,国际乳腺癌干预研究（IBIS- ）7152例有乳腺癌高危,10,RMH化学预防试验,RMH化学预防试验于1986年开始，作为IBIS- 试验的前期研究,目的：确定TAM能否预防有家族史的健康妇女发生乳腺癌,入组条件：至少有1例50岁以前患乳腺癌的一级亲属，或是任何年龄的一级或二级亲属患双侧乳癌,RMH化学预防试验RMH化学预防试验于1986年开始，作为I,11,RMH化学预防试验,2494名年龄在30-70岁的妇女入组，中位随访70个月，研究终点为乳腺癌的发生率,结果：TAM组与安慰剂组乳癌的发病率相似（P=0.8），但发现试验过程中行雌激素替代疗法（HRT）的妇女乳癌危险明显下降。,此试验缺点：样本小，缺少评判结果的统计学效力，定义高危乳癌妇女的方法不标准,RMH化学预防试验2494名年龄在30-70岁的妇女入组，中,12,意大利TAM预防研究,目的：评价TAM对35-70岁健康妇女的作用,5408名已切除子宫的健康妇女进入实验，年龄3570岁，平均随访46个月，,结果TAM组与安慰剂组比较乳癌发病率无统计差异,TAM对试验期间应用HRT的妇女有保护作用,意大利TAM预防研究目的：评价TAM对35-70岁健康妇女的,13,TAM对乳腺癌发病率作用总结,以上4个TAM预防试验结合起来显示：,TAM可降低38%的乳腺癌发病率,ER阳性乳腺癌发病率降低48%,但是不能降低ER阴性乳腺癌发病率,T,AM预防试验中，子宫内膜癌发病率和静脉血栓事件均是升高的,TAM对乳腺癌发病率作用总结 以上4个TAM预防试验结合,14,雷洛昔芬Raloxifene预防试验,雷洛昔芬是一种选择性ER调节剂，已被批准用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。Raloxifene在乳腺组织有抗雌激素作用，而对骨和脂代谢则有类雌激素作用；与TAM不同，Raloxifene对子宫内膜有抗雌激素作用，因而可能是比TAM更安全的乳癌预防剂。,1994年开始的多中心试验（MORE）：绝经后患骨质疏松症妇女7705人入组，平均年龄66.5岁，随访4年,雷洛昔芬Raloxifene预防试验雷洛昔芬是一种选择性ER,15,雷洛昔芬Raloxifene预防试验,试验结果：,与安慰剂组比较，Raloxifene降低乳癌危险72%,Raloxifene主要降低ER阳性乳癌的发生（下降84%）,Raloxifene有良好的安全性和耐受性，但与安慰剂组比较，血栓性疾病的发生有明显上升（P=0.003）。,结 果显示，绝经后患骨质疏松症妇女服用Raloxifene治疗4年，能有效降低乳腺癌发生。,雷洛昔芬Raloxifene预防试验试验结果：,16,雷洛昔芬Raloxifene预防试验,1999年7月，NSABP启动了一项新的前瞻性随机临床试验（STAR，或NSABP P-2），比较Raloxifene和TAM在乳腺癌预防中的作用,该试验至2004年一共纳入19747名受试者，受试者只限于绝经后的妇女，用Gail等模型预期5年发生浸润性癌的危险性1.66%。,试验预计2008年得出结论,雷洛昔芬Raloxifene预防试验1999年7月，NSAB,17,降低乳腺癌危险性的其他药物,芳香化酶抑制剂,ATAC临床试验是一项第三代芳香化酶抑制剂（Arimidex 或Anastrozle）、TAM单用或联合应用辅助治疗绝经后乳腺癌的前瞻性随机临床试验。,结果发现Anastrozle降低对侧乳腺癌的效果明显优于TAM（OR=0.42,P0.007），而对子宫内膜癌的耐受性也好于 TAM,一项由国际乳腺癌干预性研究（IBIS）组织的前瞻性临床试验（IBIS-2）已经开始，计划入组6000人，以评价Anastrozle的预防效应。,降低乳腺癌危险性的其他药物芳香化酶抑制剂,18,降低乳腺癌危险性的其他药物,视黄素:视黄素药物是指天然和合成的类似维生素A的药物，在临床模型中证明有抗癌作用。这类药物降低乳腺癌风险的临床试验也得到了评估，但由于其毒性作用（暗适应降低，皮肤不适）作为预防性药物使用受限。,COX（环氧化酶）抑制剂：某些乳腺癌组织表达COX-2蛋白，倾向于预后差。阿司匹林；西乐葆；布洛芬等,植物性雌激素：大豆异黄酮,降低乳腺癌危险性的其他药物视黄素:视黄素药物是指天然和合成的,19,临床推荐用药总结,认为他莫昔芬可以降低乳腺癌危险的妇女：,有小叶原位癌病史,有非典型性导管或小叶增生病史,有BRCA1 或BRCA2突变的绝经前妇女,5年危险系数1.66%的年龄35岁的绝经前妇女,Gail模型5年危险系数1.66%的绝经后妇女并有明显的获益-危险比,危险性增加的切除子宫的妇女,临床推荐用药总结认为他莫昔芬可以降低乳腺癌危险的妇女：,20,临床推荐用药总结,应谨慎应用他莫昔芬的妇女,有中风、短暂局部缺血发作、深静脉血栓形成、肺栓塞病史、有白内障或白内障手术史，当前应用激素替代疗法的,临床推荐用药总结应谨慎应用他莫昔芬的妇女,21,临床推荐用药总结,雷洛昔芬 绝经后妇女用雷洛昔芬治疗骨质疏松可以降低患乳腺癌的危险，但尚未被FDA批准作为首选药物来使用。目前除了临床试验以外不能用于降低乳癌危险性,芳香化酶抑制剂 目前尚无前瞻性试验全面评估此类药物降低乳癌危险性的资料,视黄素 COX-2 植物性雌激素,临床推荐用药总结雷洛昔芬 绝经后妇女用雷洛昔芬治疗骨质,22,如何筛选适合于乳腺癌化学预防的高危个体,乳腺癌化学预防的基本目的是降低高危妇女患乳腺癌的危险，但准确评估个体的高危因素和确定化学预防的指征是复杂的。,已知的乳腺癌危险因素包括：年龄增长、 不典型增生或原位癌、直系血亲乳癌家族史、一侧乳腺癌术后、致密型乳房、更年期雌激素替代治疗、乳腺良性增生性疾病、月经初潮过早或闭经过晚、晚育或未哺 乳等,如何筛选适合于乳腺癌化学预防的高危个体 乳腺癌化学预防的基本,23,预测乳腺癌发病风险模型,目前应用广泛的主要有2个模型,Gail 模型 是由Gail等根据280000名妇女的乳腺检测确诊计划的数据开发出来的。,该模型根据受检妇女的初潮年 龄、既往乳腺活检次数、有无不典型增生、初产年龄、直系血亲乳癌的数量和年龄等参数进行评分，经统计学分析处理，以评估个体妇女在若干年后患乳腺癌的风 险。,Gail 5年危险预测值1.66%、35岁以上妇女可以用TAM进行预防实验治疗。,预测乳腺癌发病风险模型目前应用广泛的主要有2个模型,24,25,乳腺癌的化学预防进展课件,26,预测乳腺癌发病风险模型,分析Gail模型选择的参数，发现其仍然忽略了一些重要的危险因素如乳腺密度、雌激素替代治疗、曾患一侧乳癌等,以及基因突变携带者的信息以及其他乳腺癌的高危因素，如胸部放射线接触史等,Gail模型在美国被广泛应用，但世界其他地区的人群是否适用报道很少。,预测乳腺癌发病风险模型分析Gail模型选择的参数，发现其仍然,27,预测乳腺癌发病风险模型,Claus模型 是基于家族史（一级或二级亲属患乳腺癌的数量和被诊为乳腺癌的年龄）来对个体妇女进行乳腺癌风险预测的，其他风险因素被排除在外。,例如，两个一级亲属患乳腺癌（1例确诊于45 岁，另一例确诊于52岁）的妇女，其终生患乳腺癌的危险约为30%,如均于20多岁确诊，其危险约为48%,预测乳腺癌发病风险模型Claus模型 是基于家族史（一,28,预测乳腺癌发病风险模型,最近乳腺癌预防协作组（BCPCG）提出了一种新的预测乳腺癌发病风险模型：Tyrer-Cuzick 模型，旨在找到一种能够较为全面准确的预测模型,该模型囊括了Gail 模型和Claus 模型的所有危险因素，还包含了,乳腺密度、血浆激素水平,、骨密度、体重指数、绝经年龄、骨折史等以上2模型未包括的危险因素,有待进行大样本随机对照试验评价其效果,预测乳腺癌发病风险模型最近乳腺癌预防协作组（BCPCG）提出,29,危险性评估的新技术,乳头抽吸液,乳头冲洗技术,乳管镜,随机细针穿刺,乳头上皮标本的生物标记物分析：EGFR、ER、P53等,随机空芯针活检,危险性评估的新技术乳头抽吸液,30,展望,对于乳腺癌的预防尚有很多工作要做,需要寻找疗效更好的预防药物,寻找已发现药物的最佳起效剂量以及如何联合应用预防药物，以达到更好的预防效果,开发更为有效的预测模型,寻找评价进行预防性评估的新技术,展望对于乳腺癌的预防尚有很多工作要做,31,谢 谢 ！,谢 谢 ！,32,