药厂制药工艺验证素材课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,工艺验证,1,工艺验证1,本节内容,工艺验证介绍,验证文件介绍,工艺验证示例,2,本节内容工艺验证介绍2,什么是验证?,证明任何,程序,、,生产过程、设备、物料、活动或系统,确实能导致预期结果的有文件证明的系列活动（中国GMP）,生产工艺,系指通过一项作业或一系列作业并与设备系统、人员、文件及环境有关的将原料转变为成品(包括原料药或成品制剂)的过程。,3,什么是验证?生产工艺3,工艺验证,建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品,(FDA1987）,书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(,EU 2001),规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（,PIC/S 2001）,4,工艺验证建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产,什么是工艺验证?,工艺验证,能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。,5,什么是工艺验证?工艺验证5,什么是工艺验证?,工艺验证是,GMP,实施中的重要一部分内容,；,验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口：,灌装原液的过长时间储存；,产品包装的不合理储存；,过滤器的超长时间使用；,6,什么是工艺验证?工艺验证是GMP实施中的重要一部分内容；6,为什么要进行工艺验证？,保证产品安全有效，保护病人生命及健康,符合法律法规的要求,降低质量成本,工艺优化,7,为什么要进行工艺验证？保证产品安全有效，保护病人生命及健康7,工艺验证的成本与收益,高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益,员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率,减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回,更高的一次性正确率,8,工艺验证的成本与收益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益8,我们怎样进行工艺验证？,工艺验证十大原则：,充分的验证准备工作,工艺验证并非试验,必须对验证工艺深刻理解,确定验证对象和范围,确定关键工艺参数,确定验证批次,确定取样计划,确定测试项目,明确责任,讨论,9,我们怎样进行工艺验证？工艺验证十大原则：确定验证批次9,1）充分的准备工作,有完善的操作说明书；,分析方法经过验证；,关键检测仪器经过校验；,生产设备设施/公共服务系统经过验证；,现场有批生产记录,操作人员经过培训，并获得相应资质；,完成实验性工作,10,1）充分的准备工作有完善的操作说明书；10,2）工艺验证并非实验,验证的目的在于建立工艺的一致性；,验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；,验证发现参数偏差后的处理,11,2）工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；11,3,）必须对验证工艺深刻理解,对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行,下列内容非常重要,整个工艺分为几个阶段；,每个阶段需要达成哪些目标；,如何对这些目标进行衡量；,有哪些因素会对过程的结果造成影响。,12,3）必须对验证工艺深刻理解对于工艺的理解直接影响到工艺验证执,4,）确定验证对象和范围,确定验证范围,列出所有的产品清单，包括不同的规格,列出所有的工艺流程,列出所涉及的所有生产设备和介质,明确验证的起点与终点,例：对于一个冻干粉针剂生产工艺，是否将配液/灌装/过滤分别作为,1, 2,项或是 3项工艺进行验证,?,13,4）确定验证对象和范围确定验证范围13,确定验证对象和范围,工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。,对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。,明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺,例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺,例如冻干粉针剂的灯检,14,确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进,5）确定关键工艺参数,关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数,关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效,。,举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解,关键工艺参数 = 温度,关键工艺指标 = 降解产物限度,15,5）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数,5）确定关键工艺参数,可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：,进行新产品研发的相关部门；,以往的生产加工经验；,厂房、设备设施的相关数据。,16,5）确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：,5）确定关键工艺参数,关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性,用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限,恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况,17,5）确定关键工艺参数关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明,6）确定验证批次,同一工艺所有品种及规格必须得到验证,验证批量应与商业批相同或具有代表性,通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的,18,6）确定验证批次同一工艺所有品种及规格必须得到验证18,7）确定取样计划,取样地点,取样方式,取样工具,样品数目,样品规格,样品标签,样品储存,19,7）确定取样计划取样地点19,8）确定测试计划,一般是以加强的方式，测试更密集,应至少涵盖将来例行检测项目,可接受的标准必须是：,清晰明了,可操作性强,条理清楚,相关性强,20,8）确定测试计划一般是以加强的方式，测试更密集20,9）明确责任,在验证开始时明确职责，并文件化,谁组织验证,谁组织生产,谁对样品进行检测,谁对结果进行汇报,谁撰写相关报告,21,9）明确责任21,9）明确责任,姓名,职位,职责,*,工艺主管,负责准备验证方案及报告，协调验证活动,*,实验室主管,负责验证中样品微生物项目及化学项目测试,*,生产主管,负责组织验证中的生产，取样,*,校验主管,负责相应仪表，工具的校验,*,QA,主管,负责保证活动符合质量体系并正确被记录,*,技术经理,负责审核和批准验证方案及报告,*,生产经理,负责审核和批准验证方案及报告,*,QA/QC,经理,负责审核和最终批准验证方案及报告,22,9）明确责任姓名职位职责*工艺主管负责准备验证方案及报告,10）讨论,讨论对于工艺验证的成败有着直接影响,建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案,QA: GMP,与检测资源方面,稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案,生产: 资源、时间表等,法规规范 : 相关的法规规范,产品工艺: 在引进新产品新工艺时尤其重要,确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论,23,10）讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响23,工艺验证与变更控制,工艺验证所标明的只是验证当时的一种状态；,工艺验证实际是广义上的一个取样活动,验证状态的保持需要通过变更控制来实现：,验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估。,如有规范的变更控制及产品评价，则不需要工艺再验证,24,工艺验证与变更控制工艺验证所标明的只是验证当时的一种状态；2,再验证,一般使用的频率较低；仅适用于一些成熟产品,当发生以下情况时，需要进行再验证 ：,重复发生的无原因的产品质量偏差；,在,APR / PQR,或其他回顾总结性文件中发现的不良趋势。,通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据，工艺参数，设备情况,25,再验证一般使用的频率较低；仅适用于一些成熟产品25,工艺验证与风险管理,利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺,评估风险确定关键工艺参数,验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险,通过验证后的培训分享已知的风险,26,工艺验证与风险管理利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范,有关工艺验证的讨论,工艺验证批和正常生产批的区别,工艺验证批通常是 3 批,工艺验证批的,测试样品数量和项目,远远大于正常生产批,工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新,27,有关工艺验证的讨论工艺验证批和正常生产批的区别27,有关工艺验证的讨论,验证材料的准备,生产材料的费用是庞大的,必须保证至少 3批的生产,批次量和正式生产相适应,测试材料的费用也是庞大的,材料的交货期必须考虑,28,有关工艺验证的讨论验证材料的准备28,验证文件,与验证工作同样重要；,必须始终如一的保证高标准管理；,是每次检查都会关注的一类文件；,为产品的生产和质量提供根本的支持和保证；,需要有相关验证文件的,模板,29,验证文件与验证工作同样重要；29,验证文件,必须确保:,所使用的及编写的文件必须与,SOP,所规定的要求相一致；,相关文件作者必须经过良好的培训；,撰写文件应使用标准的模板。,作者必须对文件的内容及所选用的标准，例如：语法、拼写等负责。,30,验证文件必须确保:30,验证文件,建议广泛使用,检查清单,验证结束后立即完成；,有相关负责人签名及日期；,如果检查清单被复制使用，原始版本必须与报告一起保存并且说明相关复印件的使用情况。,如果文件进行电子批准，每个检查清单都应保证被审核到,31,验证文件建议广泛使用 检查清单31,验证报告,推荐,对于数据进行总结，尤其是文件进行电子批准，而数据采用纸面记录时。,报告应覆盖验证程序的所有要求,总结所有发生的偏差,必须要有明确清晰的结论,对于后续行动有一定的建议,32,验证报告推荐32,验证报告,避免,使用,俚语或者缩写语,却不给予任何注释；,在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没有相关数据，应该写上,N/A,;,使用主观臆断的数据,；,在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。,33,验证报告避免33,工艺验证方案模板,概述,目的,时间安排,人员职责,工艺描述,可接受标准,验证中偏差处理策略,验证细节,培训,报告,术语,参考文献,34,工艺验证方案模板概述验证中偏差处理策略34,1：概述,概述相关的产品,概述验证的理由,概述,IQ,OQ,及其他验证情况，概述进行工艺验证的前提条件,35,1：概述概述相关的产品35,1:项目概述,项目概述对于类似引进新产品项目时是必要的,对整个项目进行概述；,明确标明项目的起点与终点；,着重强调可能会影响验证策略的方面,列出所有相关的验证计划,36,1:项目概述项目概述对于类似引进新产品项目时是必要的36,2 :,目的,阐述此次验证活动的目的,可以有数个目的,简洁明了，清晰易懂,37,2 : 目的阐述此次验证活动的目的37,3:,时间安排,注明标志性事件；,注明大致的时间安排；,推荐使用,Gantt chart,(,甘特图）。,38,3:时间安排注明标志性事件；38,4:,人员职责,列出所有参与项目的重要人员,最好同时注明其职位；,对具体的职责权限进行定义,QA,必须包括在内,39,4:人员职责列出所有参与项目的重要人员39,5:,工艺描述,对于所需要验证的工艺进行描述,原料清单（BOM),原料的存储条件,生产工艺流程图,生产设备,生产工艺详述,需要的SOP清单,40,5:工艺描述对于所需要验证的工艺进行描述40,6:,可接受标准,一般接受标准及特定接受标准,一般接受标准（,适合于所有验证）,进行测试并在方案上签字的人员，应当,在签名清单上签名登记。,所有预先设定的行动都已经完成,所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经过批准。,偏差以及纠偏行动应有文件记录。,41,6:可接受标准一般接受标准及特定接受标准41,特定接受标准（适合于本次验证）,专门针对此次工艺验证项目,通常在验证细节中体现,通常是一些工艺参数或者产品质量属性的范围,6:,可接受标准,42,特定接受标准（适合于本次验证）6:可接受标准42,7:,偏差处理,阐述验证中发生偏差后如何处理,次要偏差:,主要偏差:,不作考虑的偏差,43,7:偏差处理阐述验证中发生偏差后如何处理43,8,：,验证细节,描述所需用到的文件BPR版本，BAR版本,描述验证批次，批次量,描述需要进行的关键属性测试,描述需要进行的取样计划,描述特定可接受标准,可以采用大量的checklist作为附件,44,8：验证细节描述所需用到的文件BPR版本，BAR版本44,9:,培训,确定需要哪些培训。,确定培训的日程计划安排,。,一般在验证前和验证后均需要培训,45,9:培训确定需要哪些培训。45,10:,报告,规定一个验证报告的准备是必要的,特定情况下，每批验证批做完可以单独准备一个验证总结。,46,10:报告规定一个验证报告的准备是必要的46,Checklist,总结清单,必要条件检查清单,偏差总结清单，偏差登记表,签名清单,培训记录,仪器仪表校验清单,关键属性检查清单,分析方法检查清单,47,Checklist总结清单47,制剂工艺验证项目实例分析,48,制剂工艺验证项目实例分析48,建立一验证小组，人员包括实验室，QA，生产，工艺，设备维修,制定验证计划,􀂋 确定职责,􀂋 确定验证前提条件,􀂋 确定验证对象及范围,􀂋 确定关键工艺参数,􀂋 确定验证批次,􀂋 确定取样计划,􀂋 确定测试计划,49,建立一验证小组，人员包括实验室，QA，生产，工艺，设备维修4,待验证工艺,无菌冻干粉针工艺，待验证工艺从,配液开始至冻干结束,，验证范围包括：配液工艺，过滤工艺，储液工艺，灌装工艺，冻干工艺，无菌工艺,验证目的,证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。,证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准和法定标准。,关键参数符合可接受标准。,50,待验证工艺50,关键工艺参数：,􀂋 冻干工艺条件,􀂋 系统的清洁程度,􀂋 溶液过滤效率,􀂋 溶液PH,􀂋 灌装量,􀂋 有效的无菌过滤,验证批：3批,51,关键工艺参数：51,关键质量指标,关键工艺参数,测试及取样方法,测试的书面记录,粉饼外观,冻干工艺条件,在冻干好的产品中,取来自于灌装过程,的开始，中间和结,束的样品进行检查,成品批化验记录工艺验证批1，2，3产品冻干后粉饼外观检查记录,溶液粒子状况,系统的清洁程度,溶液过滤效率。,BPR规定的日常清洁检查。溶液过滤的开始，中间及结束，取滤液样品检查可见异物。过滤器验证及完整性测试。,成品批化验记录工艺验证批1，2，3中间溶液粒子检查记录过滤器验证报告完整性测试报告,52,关键质量指标关键工艺参数测试及取样方法测试的书面记录粉饼外观,关键质量指标,关键工艺参数,测试及取样方法,测试的书面记录,主药含量,搅拌时间,间接试验。在溶液过滤的开始，中间及结束，在冻干产品中取来自于灌装过程的开始，中间,和结束的样品进行检查。成品检验,成品批化验记录工艺验证批1，2，3所有样品检测主药含量记录,水分的含量,冻干过程中的压力,冻干过程中压力的变化是受程序自动控制的，不可以被改变,工艺验证批1，2，3冻干曲线图谱,53,关键质量指标关键工艺参数测试及取样方法测试的书面记录主药含量,谢谢,54,谢谢54,