生物药剂学及药物动力ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 药动学概述,第七章 药动学概述,1,药动学概念,药物动力学(pharmacokinetics),应用了动力学原理与数学处理方法；,定量地描述通过各种途径给药(如静脉注射、静脉滴注、口服给药等)的药物在体内的变化过程；,其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。,药动学概念药物动力学(pharmacokinetics),2,药物动力学,研究内容,隔室模型,生理学模型,PK-PD,模型,创建理论模型,通过模型求解药动学参数,探讨药动-药效关系,探讨药物结构与药物动力学关系，寻找新药,药物质量评价,指导临床合理用药,药物动力学研究内容 隔室模型生理学模型PK-PD,3,隔室模型,(compartment model),隔室模型所指的隔室,不是解剖学上分隔体液的隔室，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。,只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个房室。,一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用广泛。,隔室模型(compartment model) 隔室模型所指,4,药动,-,药效模型,(PK-PD model),药动药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间的转化过程。,药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机理的探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评估以及预测活性化合物等工作。,药动-药效模型(PK-PD model)药动药,5,药物转运的速度过程,一级速度过程(first order processes),指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比。,这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。,一级动力学过程具有以下特点：,半衰期与剂量无关,一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比,一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比,药物转运的速度过程 一级速度过程(first o,6,零级速度过程(zero order processes),指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关,适用于大剂量给药、药物在体内的饱和代谢,适用于静脉滴注的零级给药、控释制剂中药物的零级释放,特点：,药物的生物半衰期随剂量的增加而延长,药物从体内消除速率取决于剂量的大小,在一定范围内，分布容积与剂量无关,零级速度过程(zero order processes),7,非线性速度过程(nonlinear processes),当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。,此时，药物体内动态变化过程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。,非线性速度过程(nonlinear processes),8,速率常数(rate constant),其中k表示速率常数，速率常数越大，过程进行得越快。,生物半衰期(biological half life),生物半衰期是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间，以t,1/2,表示。,生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。,速率常数(rate constant),9,表观分布容积(apparent volume of distribution),表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。,对于某一具体药物来说，V通常是定值，V的大小能够表示该药物的分布特性。,清除率(clearance),清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。,表观分布容积(apparent volume of dist,10,第八章 单室模型,第八章 单室模型,11,单室模型：,某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并,迅速达到,分布动态平衡,此时整个机体可视为一个隔室,依此建立的药动学模型称为单室模型,单室模型：,12,第一节 静脉注射,一、血药浓度,二、尿药浓度,尿排泄速度与时间的关系,尿排泄量与时间关系,肾清除率,第一节 静脉注射一、血药浓度,13,一、血药浓度,X,0,为静脉注射的给药剂量,X为t时刻体内药物量,药物在体内按照一级速率常数k消除,X,0,X,k,静脉注射给药单室模型,一、血药浓度 X0为静脉注射的给药剂量X0Xk静脉注射给,14,血药浓度与时间的关系：,等式两侧同除以V，,则,血药浓度-时间曲线见右图：,X,=,X,0,e,-,kt,C,=,C,0,e,-,kt,血药浓度与时间的关系：X = X0e-kt C = C0,15,C,=,C,0,e,-,kt,单室模型静脉注射血药浓度对数-时间图,C = C0e-kt 单室模型静脉注射血药浓度对数-时间图,16,基本参数的求算,半衰期(,t,1/2,)：,t,1/2,表示药物在体内消除一半所需要的时间。,将,t,=,t,1/2,，,C,=,C,0,/2代入LgC-t关系式，得：,基本参数的求算,17,超短半衰期,短半衰期,中长半衰期,长半衰期,超长半衰期,24h,半衰期个数,0,1,2,3,4,5,6,7,剩余（%）,100,50,25,12.5,6.25,3.12,1.56,0.78,消除（%）,0,50,75,87.5,93.75,96.88,98.44,99.22,超短半衰期短半衰期中长半衰期长半衰期超长半衰期,k,，若,t,充分大时， 首先趋于零，上式简化为：,4残数法求k和ka,61,两端取对数，得：,以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为(- k/2.303)。因此，从直线的斜率可求出消除速率常数k值。,单室模型血管外给药后的血浓、残数浓度曲线图,两端取对数，得：单室模型血管外给药后的血浓、残数浓度曲线图,62,取对数，得：,设,则，,式中，,C,r为残数浓度，以lg,C,r,t,作图，得到第二条直线，称为“残数线”，该直线的斜率为(- ka/2.303)。,取对数，得：设则，式中，Cr为残数浓度，以lgCrt作图，,63,单室模型血管外给药后的,血药浓度、残数浓度曲线图,C,为,t,时间实测的血药浓度值，它们的差值为残数值。,残数法的名称由此而来。,单室模型血管外给药后的C为t时间实测的血药浓度值，它们的差值,64,将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交；,用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即,C,r,值；,然后同一半对数座标中，以lg,C,r,-,t,作图，得到另一条直线，即残数线，从该直线的斜率即可求出,k,a,值。,将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交；,65,例题：某单室模型药物溶液单次口服,100mg，F=1,各时间的血药浓度数据如下：,t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0,C 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.001.27 0.66 0.39,(g/ml),求,k、t1/2、ka、t1/2/(a)、V、tmax、cmax、AUC和Cl,(基本参数为,k、V,和,ka),例题：某单室模型药物溶液单次口服100mg，F=1, 各时间,66,解：,1.,用残数法（剩余法,）（method of residuals）,求,k、ka，,同时计算,t,1/2,、t,1/2/(a),c= A (e,-kt,-e,- kat,),当满足以下两个条件时，即kak，t,充分大,时e,- kat,0,c= A e,-kt,lgc=-kt/2.303+lgA,以lgct作图，其尾端为一条直线,斜率=，可求出消除速度常数k值,截距=lgA，即，可求出A。,残数法求ka，同时计算t,1/2/(a),c= A (e,-kt,-e,- kat,),A e,-kt,-c=A e,- kat,lg(A e-kt-c)= -kat/2.303+lgA,A e-kt为外推浓度c外，c为实测浓度，A e,-kt,-c为残数浓度cr,所以lgcr= -kat/2.303+lgA,以lgCr对t作图，得到第二条直线，称为“残数线”，该直线的斜率为，因此，从直线的斜率可求出消除速度常数ka值。,解：1.用残数法（剩余法）（method of residu,67,例：某单室模型药物溶液单次口服,100mg，F=1，,各时间的血药浓度数据如下,t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0,c(g/ml)1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39,Lgc .217 .367 .407 .400 .380 .301 .104 -.180 -.409,例：某单室模型药物溶液单次口服100mg，F=1，各时间的血,68,生物药剂学及药物动力ppt课件,69,以lgct作图，选择后面的点进行回归，选点应该在消除项，尽量减小吸收的影响,N 后4点 后5点 后6点,Slope -0.20078 -0.19673 -0.19298,Inter 0.606386 0.589979 0.575244,Correl -0.99929 -0.99915 -0.99868,K 0.46239 0.45307 0.44444,A 4.040046 3.890261 3.760482,以lgct作图，选择后面的点进行回归，选点应该在消除项，尽,70,所以选择,slope=-0.2008, intercept=0.606,r=-0.999,k=-slope*2.303=0.462h,-1,t1/2=0.693/k=1.5h,A=4.04g/ml,（此题中c外,=4.04 e,-0.462t,）,所以选择slope=-0.2008, intercept=0,71,t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0,C 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39,(g/ml),A e,-kt,3.68 3.36 3.06 2.79 2.54 2.02 1.27 0.64 0.40,Cr 2.03 1.03 0.51 0.28 0.14 (.02) (.00) (.02)(.01),Lgcr .308 .013 -.292 -.553 -.854,t(h) 0.2 0.4 0.6,72,slope,-1.445,intercept,0.5914,correl,-0.9997,k,a,3.328,A,3.903,slope-1.445intercept0.5914corr,73,ka=-slope*2.303=3.328h,-1,t,1/2(a),=0.693/k a =0.2h,吸收半衰期: 吸收一半需要的时间.,此题的药物动力学表达式为：,c=4.04(e,-0.462t,-e,-3.328t,),ka=-slope*2.303=3.328h-1,74,生物药剂学及药物动力ppt课件,75,对消除相的lgC与时间点t进行回归处理，得出尾端直线的回归方程，根据斜率求出K与t,12,；,将吸收相各时间t,1,、,t,2,、,t,3, 代人尾段直线的回归方程便能求出外推浓度C,1外,、,C,2外,，C,3外,；,外推浓度一实测浓度残数浓度Cr；,作1gCrt图得残数线，从残数线的斜率求出Ka 。,1,2,3,4,1234,76,残数法应用,注意事项：,应用残数法，必须是药物的KaK；,若出现KKa的情况，通过残数法先,求的是Ka，作残数线得出的是K；,在吸收相内取样点必须不少于3点；,在KaK的前提下，取样时间t应充分大。,1,2,3,残数法应用注意事项： 应用残数法，必须是药物,77,二、尿药排泄数据,(一)速度法,当,t,时，,0，则上式简化为：,两边取对数，得：,二、尿药排泄数据(一)速度法当t时，0，则上式简化为：,78,与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以 代替 ，,以,t,C,代替,t,，即以 从直线的,斜率可以求出,k,值。,log,t,C,代替,-,t,作图，,尿药数据计算药动参数图,与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以 代替 ，log,79,(二)亏量法,上式即为血管外途径给药，尿中原形药物量,X,u,与时间,t,的函数关系式。当,t,时，,e,-,kt,0，,e,-,kat,0，则得到最终能从尿中排泄的原形药物总量：,拉氏,变换,解得：,(二)亏量法拉氏变换解得：,80,将 代入公式，得：,上式为尚待排泄的原形药量即亏量与时间,t,的函数关系式。以 作图，将得到一条二项指数型曲线。,将 代入公式，得：,81,一般情况下，,k,a,k,，当,t,充分大时， 0，则公式可简化成：,取对数，得：,以 对,t,作图，从直线的斜率即可求出,k,值。,如要继续求出,k,a,，可在半对数图中利用残数法求出残数线的斜率，即,k,a,值。,一般情况下，kak，当t充分大时， 0，则公式可简化成,82,第九章 多室模型,Multiple Compartment Model,第九章 多室模型Multiple Compartment,83,本章要求：,掌握双室模型静脉注射给药后，血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。,熟悉血管外给药双室模型血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。,了解静脉滴注给药双室模型血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。,熟悉隔室模型的判别方法。,本章要求：,84,主要内容,一、双室模型与三室模型的概念,二、双室模型静注给药,三、双室模型静滴给药,四、双室模型血管外给药,五、隔室模型的判别,主要内容一、双室模型与三室模型的概念,85,一、双室模型与三室模型的概念,双室模型：由中央室和周边室组成。,中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；,周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。,一般假定,消除发生在中央室,。,一、双室模型与三室模型的概念双室模型：由中央室和周边室组成。,86,三室模型：由中央室与,两个,周边室组成。,中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室；,以较慢的速度进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；,以更慢的速度进入深外室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室。,药物消除一般也发生在中央室。,一、双室模型与三室模型的概念,三室模型：由中央室与两个周边室组成。一、双室模型与三室模型的,87,一、双室模型与三室模型的概念,1,X,C,2,X,P1,k,12,k,21,k,10,X,0,3,X,P2,k,13,k,31,三室模型示意图：,一、双室模型与三室模型的概念1 XC2 XP1k1,88,二、双室模型静注给药,time,X,C,X,P,k,12,k,21,k,10,X,0,X,0,：,给药剂量；,X,c,:,中央室的药量；,X,p,：,周边室的药量,k,12,为药物从为中央室向周边室转运的一级速度常数,k,21,为药物从周边室向中央室转运的一级速度常数,k,10,为药物从中央室消除的一级速度常数,1.模型示意图：,二、双室模型静注给药timeXCXPk12k21k10X0X,89,二、双室模型静注给药,2.,C,-,t,关系式,ln,C,t,分布相,快处置相,消除相,慢处置相,二、双室模型静注给药2. C-t关系式lnCt分布相消除相,90,二、双室模型静注给药,二、双室模型静注给药,91,分布速度常数，快配置速度常数,消除速度常数，慢配置速度常数,，,：混杂参数,k,12, k,21, k,10,: 模型参数,二、双室模型静注给药,3.,，,与,k,12,k,21,k,10,的关系：,分布速度常数，快配置速度常数二、双室模型静注给药3. ，,92,求,B,和,。一般,，当,t,充分大时，,A,e,t,0，,C,=,A,e,t,+,B,e,t,可简化为：,C,=,B,e,t,两边取对数，得：,根据斜率和截距可求得,和,B,。,4. 基本参数,、A、B,的求算：,二、双室模型静注给药,求B和。一般 ，当t充分大时，Aet0，,93,二、双室模型静注给药,求,和,A,。将曲线前相各时间点代入直线方程, 求出外推浓度值,C,，以实测浓度,C,减去,C,，得残数浓度,C,r,，,C,r,=,C,C, =,A,e,t,两边取对数，得：,根据斜率和截距可求得,和,A,。,二、双室模型静注给药求 和 A 。将曲线前相各时间点代入,94,二、双室模型静注给药,残数法求基本参数示意图,二、双室模型静注给药残数法求基本参数示意图,95,t,1/2,=0.693/,t,1/2,=0.693/,C,0,=,A,+,B,=,X,0,/,V,C,二、双室模型静注给药,5. 模型参数,及其他参数,的求算：,t1/2=0.693/ 二、,96,1.模型的建立,三、双室模型静脉滴注给药,中央室,X,C,V,C,k,21,k,0,k,12,周边室,X,P,V,P,k,10,1.模型的建立 三、双室模型静脉滴注给药中央室k21k0k1,97,三、双室模型静脉滴注给药,2. 滴注过程血药浓度-时间关系式,三、双室模型静脉滴注给药2. 滴注过程血药浓度-时间关系式,98,三、双室模型静脉滴注给药,3.停滴后血药浓度-时间关系式,C,=,Re,t,+,Se,t,三、双室模型静脉滴注给药3.停滴后血药浓度-时间关系式C =,99,三、双室模型静脉滴注给药,C,ss,停滴后,滴注过程,t,C,分布相,消除相,三、双室模型静脉滴注给药Css停滴后滴注过程tC分布相消除相,100,三、双室模型静脉滴注给药,4. 稳态血药浓度(,C,ss,)的求算,k,0,=,C,ss,V,当药物的总表观分布容积(,V,)、总消除速度常数(,)已知后，可根据临床所要求的理想血药浓度(,C,ss,)，计算所需要的静脉滴注速度(,k,0,)。,三、双室模型静脉滴注给药4. 稳态血药浓度(Css)的求算,101,5. 总表观分布容积,V,的求算,三、双室模型静脉滴注给药,5. 总表观分布容积V的求算 三、双室模型静脉滴注给药,102,四、双室模型血管外给药,k,10,X,C,X,P,k,12,k,21,X,a,k,a,1. 模型的建立,四、双室模型血管外给药k10XCXPk12k21Xaka1.,103,2. 血药浓度与时间的关系,ln,C,t,吸收相,分布相,消除相,四、双室模型血管外给药,2. 血药浓度与时间的关系lnCt吸收相分布相消除相四、双室,104,3. 基本参数,k,a,，,，,，,N,，,L,和,M,的求算,根据尾端血药浓度数据求,和,M,。通常,k,a,，又因为,，因此当,t,充分大时， 和,e,t,均趋于零，,取对数得：,由斜率和截距即可求出,和,M,。,四、双室模型血管外给药,3. 基本参数ka， ，N，L和M的求算 根据尾端血,105,四、双室模型血管外给药,根据第一残数浓度求,和,L,。将尾端直线外推求出曲线前相不同时间对应的血药浓度，以实测血药浓度,C,减去外推浓度值,C,，得到第一残数浓度,C,r1,，,C,r1,=,Ne,-,k,a,t,+,Le,t,。,通常，,k,a,，当,t,较大时，,e,-k,a,t, 0，则上式简化为,C,r1, =,Le,t,。取对数得：,根据第一残数线的斜率和截距求得,和,L,。,四、双室模型血管外给药根据第一残数浓度求和L。将尾端直线,106,根据第二残数浓度求,k,a,和,N,。以第一残数线尾段直线方程lg,C,r1,-,t,外推在第一残数曲线前相的浓度值,C,r1,，用,C,r1,减去残数曲线前相相应时间点的浓度值,C,r1,，得到第二残数浓度,C,r2,，方程为：,取对数得：,根据第二残数线的斜率和截距求得,k,a,和,N,。,四、双室模型血管外给药,根据第二残数浓度求ka和N。以第一残数线尾段直线方程lgC,107,残数法求算血管外给药双室模型基本参数示意图,残数法求算血管外给药双室模型基本参数示意图,108,4. 模型参数及其他参数的求法,k,12,=,+,k,21,k,10,转运速度常数,k,12,，,k,21,及,k,10,的求算,四、双室模型血管外给药,4. 模型参数及其他参数的求法k12 = + k2,109,中央室表观分布容积,V,C,的求算,总表观分布容积,V,的求算,四、双室模型血管外给药,中央室表观分布容积VC的求算 总表观分布容积V的求算,110,半衰期的求算,吸收相半衰期,分布相半衰期,消除相半衰期,四、双室模型血管外给药,半衰期的求算 吸收相半衰期 分布相半衰期 消除相半衰期 四,111,血药浓度-时间曲线下面积AUC的求算,总体清除率,四、双室模型血管外给药,血药浓度-时间曲线下面积AUC的求算 总体清除率 四、双,112,五、隔室模型的判别,影响隔室判别的因素,给药途径；,药物的吸收速度；,采样点及采样周期的时间安排；,血药浓度测定分析方法的灵敏度等。,五、隔室模型的判别影响隔室判别的因素,113,1. 作图法,ln,C,t,ln,C,t,iv,po,单室模型,单室模型,双室模型,双室模型,五、隔室模型的判别,1. 作图法lnCtlnCtivpo单室模型单室模型双室模型,114,2. 参差平方和判据,3.权重参差平方和判据(,W,=1, 1/,C, 1/,C,2,),SUM与,R,e,越小，拟合越好,五、隔室模型的判别,2. 参差平方和判据3.权重参差平方和判据(W=1,115,4. 拟合度,r,2,判据,r,2,值越大，拟合越好,五、隔室模型的判别,4. 拟合度r2判据 r2值越大，拟合越好五、隔室模型的判别,116,5. AIC判据(Akaikes information criterion),AIC =,N,ln(,R,e,) + 2,P,N,= 数据组数,参数个数,P,= 隔室数,2,AIC越小，拟合越好；AIC判据更为常用。,五、隔室模型的判别,5. AIC判据(Akaikes information,117,6.,F,检验,自由度,df,=数据对数-参数个数,P,F,值,F,(临界值),，则模型2优于模型1,五、隔室模型的判别,6. F检验自由度df=数据对数-参数个数P五、隔室模型的判,118,模型的判别不取决于药物本身，由药物动力学数据决定，各种判据综合判别。,动力学数据处理程序：,3P87,DAS,WinNonlin,NONMEM,五、隔室模型的判别,模型的判别不取决于药物本身，由药物动力学数据决定，各种判据综,119,第十章 重复给药,第十章 重复给药,120,本章要求,1掌握多剂量函数、稳态血药浓度、稳态平均血药浓度、达坪分数、蓄积系数、波动度的定义与计算方法。,2掌握从单剂量给药的血药浓度-时间方程式转变为重复给药后方程式的方法。,3熟悉重复给药的给药剂量或血药浓度计算方法。,4了解间歇静脉滴注血药浓度的经时变化及各种参数的计算。,本章要求1掌握多剂量函数、稳态血药浓度、稳态平均血药浓度、,121,重复给药有两种情况, 7 t,1/2, 实质上是单剂量给药, 较小 药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔”的条件下讨论,重复给药有两种情况,122,第一节 血药浓度与时间的关系,一、单室静注,二、单室模型间歇静脉滴注给药,三、单室模型血管外给药,四、双室模型重复给药,五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度,第一节 血药浓度与时间的关系一、单室静注,123,(一)多剂量函数,相同剂量、相等给药间隔,第一次静脉注射(0,t,),t,=0，体内最大药物量,t,=,，即经过一个给药周期时，体内最小药物量,一、单室静注,(一)多剂量函数一、单室静注,124,第二次给药,体内最大药物量为,体内最小药物量为,第二次给药,125,第三次给药,体内最大药物量为,体内最小药物量为,第三次给药,126,第n次给药,体内最大药物量为,体内最小药物量为,令：,第n次给药,127,生物药剂学及药物动力ppt课件,128,(二)重复给药血药浓度与时间的关系,单剂量：,C=C,0,e,-kt,(0,t,),(二)重复给药血药浓度与时间的关系单剂量：(0t),129,2D-D,50%,75%,87.5%,93.8%,97%,ivd,C,T,1/2,2D,D,1 2 3 4 5 6,98.5%,2D-D 50%75%87.5%93.8%97%i,130,(三)稳态血药浓度,(三)稳态血药浓度,131,(四)稳态最大血药浓度,稳态时，t=0时血药浓度最大,(四)稳态最大血药浓度,132,(五)稳态最小血药浓度,达到稳态后，,t=,时，血药浓度最小,(五)稳态最小血药浓度,133,(六)坪幅,坪浓度的波动幅度,(六)坪幅,134,(七)达坪分数,n,次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数,(七)达坪分数,135,二、单室模型间歇静脉滴注给药,(一)间歇静脉滴注给药的特点,每次固定滴注时间,T,，然后停止滴注,-,T,时间，给药间隔时间为,，如此反复进行。,在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。,二、单室模型间歇静脉滴注给药(一)间歇静脉滴注给药的特点,136,(二)静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度,第1次滴注过程中,(二)静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度,137,第2次滴注过程中,第2次滴注过程中,138,第,n,次给药，推得函数,r,为,第n次给药，推得函数r为,139,(三)稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度,达稳态时(0,t,T,)的血药浓度,C,ss,为,达稳态(,n,)停止滴注给药后,t,时的血药浓度 为,(三)稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度达稳态(n)停,140,(四)稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度,(四)稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度,141,若以 和 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当,T,与,k,恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔,的取值应小,。,若以 和 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当,142,三、单室模型血管外给药,(一)血药浓度与时间的关系,单剂量,三、单室模型血管外给药(一)血药浓度与时间的关系单剂量,143,Time-concentration curve of continuous administration drug,Change of Css（稳态浓度）,Drug concentration of steady state in blood,Dosing rate equals rate of elimination after 4-5t,drug concentration relatively exhibits steady level (concentration,C,ss,), also it was called as plateau(坪值）,Time-concentration curve of co,144,(二)稳态血药浓度,当n时,(二)稳态血药浓度当n时,145,(三)稳态达峰时与稳态最大血药浓度,单剂量,(三)稳态达峰时与稳态最大血药浓度 单剂量,146,k,a,k,单剂量, kak单剂量,147,(四)稳态最小血药浓度,k,a,k,，在时吸收基本完成,，,0，,则,(四)稳态最小血药浓度ka k，在时吸收基本完成，,148,(五)达坪分数,因为,k,a,k,，在,时吸收基本结束，故,(五)达坪分数因为ka k，在时吸收基本结束，故,149,四、双室模型重复给药,(一)重复给药血药浓度与时间关系,静脉注射,血管外给药,四、双室模型重复给药(一)重复给药血药浓度与时间关系,150,(二)稳态血药浓度,静脉注射,血管外给药,(二)稳态血药浓度,151,五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度,适用于线性动力学特征的药物,前提：,每一剂量不受其他任何剂量的影响而独立发挥作用,每个给药间隔内药物吸收的速度与程度以及平均全身清除率相同,一次给药后，血药浓度-时间曲线图有比较完整的性质,优点：,该法不需作动力学模型假设,可估算剂量间隔相等及剂量间隔不相等的重复给药,五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度 适用于线性动力学特征的,152,第二节 平均稳态血药浓度,多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内(,t,= 0,)，血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间,所得的商称为平均稳态血药浓度,注： 不等于 的算术平均值或几何平均值,第二节 平均稳态血药浓度多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔,153,一、单室模型平均稳态血药浓度,二、双室模型平均稳态血药浓度,三、给药第 n 次的平均血药浓度,一、单室模型平均稳态血药浓度,154,一、单室模型平均稳态血药浓度,(一)静脉注射给药平均稳态血药浓度,一、单室模型平均稳态血药浓度(一)静脉注射给药平均稳态血药浓,155,t,1/2,/,称为,给药频数,。若,t,1/2,=,，则,t1/2/称为给药频数。若t1/2=，则,156,(二)血管外给药平均稳态血药浓度,(二)血管外给药平均稳态血药浓度,157,二、双室模型平均稳态血药浓度,双室模型静注给药,双室模型血管外给药,二、双室模型平均稳态血药浓度双室模型静注给药,158,三、给药第 n 次的平均血药浓度,三、给药第 n 次的平均血药浓度,159,第三节 重复给药体内药量的蓄积 血药浓度波动程度,一、重复给药体内药量的蓄积,二、血药浓度波动程度,第三节 重复给药体内药量的蓄积 血药浓度波动程度一,160,一、重复给药体内药量的蓄积,蓄积系数,：,又叫蓄积因子或积累系数，系指,稳态血药浓度,与,第一次给药后的血药浓度,的比值，以,R,表示。,一、重复给药体内药量的蓄积蓄积系数：,161,1. 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示,1. 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表,162,单室静注,单室静注,163,单室血管外给药,若,k,a,k, 且,值较大，则,单室血管外给药若kak, 且 值较大，则,164,2以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示,2以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示,165,单室静注,当,=1/2,t,1/2,时，,R,=3.4,当,=,t,1/2,时，,R,=2,当,=2,t,1/2,时，,R,=1.33,R,单室静注当=1/2 t1/2时，R=3.4,166,单室血管外给药,若,k,a,k, 且,值较大，则,单室血管外给药若kak, 且值较大，则,167,单室静注,3以稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度的比值表示,单室静注3以稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度,168,4.以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度,单室静注,4.以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度单室静注,169,二、血药浓度波动程度,(一)波动百分数,