骨髓增生异常综合征诊治进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,骨髓增生异常综合征诊治进展,（,Myelodysplastic syndrome,MDS,）,骨髓增生异常综合征诊治进展（Myelodysplastic,MDS,定义：,MDS,是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学发育异常为特征，具有向白血病转化特征。,（,1,）克隆性,(2),发育异常,（,3,）造血功能衰竭,（,4,）遗传不稳定导致高风险向,AML,转化,（约,30%,）,原发性和继发性,MDS,MDS定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造,骨髓增生异常综合征的历史,Leu Res 2012, 36:1441-52.,1976,年前，,MDS,的名称并不存在,骨髓增生异常综合征的历史Leu Res 2012, 36:1,Age-related Incidence of MDS,Males,Females,01020304050607080,0.01,0.1,1,10,100,Rate,Disease of elderly,Age, years,发病率：,一般人群,2-4/10,万，,60,岁以后上升至,20-50/10,万,Age-related Incidence of MDSMa,流行病学,危险因素：,老年,男性,曾有抗肿瘤治疗，如化疗和,/,或放疗,环境毒素接触史，如有机溶剂,吸烟,先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血,30%,为继发性,MDS,，大多数如治疗相关性,MDS,（,t-MDS,）,亚太地区占有全球一半以上,MDS,人口,中国：,50%MDS,患者为,Int-2,及高危患者,流行病学 危险因素：老年,MDS,发病机理,干细胞分化、增殖紊乱,免疫异常,凋亡异常，凋亡过度,;,逃逸凋亡,微环境异常,表观遗传学改变，过度甲基化,分子水平改变，大量突变基因发现,其他？,MDS发病机理干细胞分化、增殖紊乱,MDS,的发病机制尚未明确,Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr;20(4):465-93.,MDS,发病机制与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关，,是一个多步骤的过程，仅一个等位基因的缺失或失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖,其他改变：,肿瘤抑制基因,甲基化致癌蛋白,损伤：,年龄化学制剂放射,改变：,细胞循环转录,正常,MDS,早期,MDS,晚期,AML,内在因素促进凋亡反应和炎症,核糖体,异常,改变,MP,的位置,基质细胞缺损,炎性微循环,改变,T,细胞造血,骨髓干细胞耗竭,分化障碍,凋亡增加,外周血细胞减少病态造血,分化障碍,凋亡减少,增殖增加,外周血细胞减少,病态造血,骨髓中原始细胞扩增,原始细胞的外周,增殖,MDS的发病机制尚未明确Expert Opin Invest,与时俱进的发病机制学说,JCM.,2013:11(8),：,60-62,MDS,的机制或与多因素相关,MDS,的机制学说尚不十分明确,细胞遗传学说,分子生物学说,免疫学说,骨髓造血微环境,学说,表观遗传学说,目前,MDS,发病机制研究的热点,与时俱进的发病机制学说JCM. 2013:11(8)：60-,骨髓增生异常综合征诊治进展课件,Spetrum of gene mutationsMDS vs AML,Spetrum of gene mutationsMDS,临床表现,长期血细胞减少,血细胞减少相关的临床表现：,感染、出血、贫血,浸润症状和体征不及急性白血病,临床表现长期血细胞减少,诊断程序,病史：,首先排除引起血细胞减少的恶性疾病,前期化疗，放疗，放射免疫治疗，放射性碘和职业或业余暴露（苯）,合并用药，饮酒，吸烟，出血和感染倾向,年轻患者,家族史：遗传性的骨髓衰竭性疾病，比如,Fanconi,贫血和端粒异常疾病,体格检查,血化验,诊断程序病史：,诊断程序,Biochemistry,Haematology,Virus,Others,诊断程序BiochemistryHaematologyVir,疑似,MDS,外周血形态学,评估外周血细胞和骨髓造血前体的异常,骨髓活检以评估骨髓增生度，纤维化和细胞构成分布,细胞遗传学检测非随机染色体异常,排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进一步确定为,MDS,：,疑似MDS外周血形态学排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进,骨髓增生异常综合征诊治进展课件,MDS,实验室检查,血常规：血细胞减少,-,大细胞贫血（巨幼样变），网织,细胞形态学诊断,血涂片中可见发育异常红细胞,确诊依赖于骨髓涂片和活检,骨髓涂片：增生程度，病态造血，铁粒幼红细胞，原始细胞比例,骨髓活检：病态造血，增生程度，原始细胞，,ALIP,等现象，纤维化,细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常,MDS实验室检查血常规：血细胞减少-大细胞贫血（巨幼样变,MDS,最低诊断标准（维也纳）,A,前提标准,(,必要条件）,1.,外周血一系或多系持续（ ,6,月）血细胞减少，,HB11G/L,ANC1500/UL,PLT10%,或环铁幼粒细胞,15%,2.,骨髓原始细胞比例,5,19,3.,有典型染色体核型异常（染色体显带或,FISH,）（,7,，,-5,，,5q-,，,7q-,等）,C,辅助标准,1.,骨髓流式检测到异常表型克隆细胞群,2.,基因芯片、突变等技术监测到克隆性细胞群,3.,集落培养出显著的持续的集落减少，集簇增多,满足两个前提标准,+,一个确定标准,确诊,1.,符合所有,A,标准至少一项,C,标准,高度可疑,2.,仅有典型核型异常,高度可疑,*辅助标准不做常规诊断用,维也纳标准认为发育异常（形态学病态造血）对于诊断,MDS,很重要，是基础，但已不是诊断,MDS,的前提条件。,MDS最低诊断标准（维也纳）A前提标准 (必要条件）B确定标,红系发育异常,红系发育异常,粒系发育异常,粒系发育异常,巨核系发育异常,巨核系发育异常,反复染色体异常提供原发性,MDS,的推定证据,20q-, +8,没有列入，单纯作为证据不足,反复染色体异常提供原发性MDS的推定证据20q-, +8没有,MDS,鉴别诊断,主要针对全血细胞减少症的鉴别,1.,巨幼贫,2.,再障,3.,低增生性急性白血病,/,非白血性白血病,4.PNH,5.,骨髓纤维化,6.,骨转移性肿瘤，恶性淋巴瘤,7.,脾功能亢进,MDS鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别,MDS,分型及预后评分系统,FAB,分型,1982,WHO 2001,分型,WHO 2008,分型,1.IPSS,评分系统（,1997,）,骨髓原始细胞 （,%,）,染色体核型,血细胞减少系列,低危、中危,-1,、中危,-2,、高危,2.WPSS,评分系统（,2005,）,WHO,分型,染色体核型,输血依赖,骨髓纤维化,极低危、低危、中危、高危、极高危,3.,MDACC,简化的,MDS,积分系统（,2008,）,4. 2012 Revised IPSS(IPSS-R),French-American-British,（,FAB,）,World Health Organization,（,WHO,）,International Prognostic Score System,（,IPSS,）,WHO Prognostic Score System,（,WPSS,）,MDS分型及预后评分系统FAB分型19821.IPSS评分系,FAB,分型,类型,外周血,BM,RA,原始细胞,1%,原始细胞,5%,RARS,原始细胞,1%,原始细胞,15%,RAEB,原始细胞,20%,而,30%,或出现,Auer,小体,CMML,原始细胞,110,9,/L,原始细胞,520%,注：,RAEB,中出现,Auer,小体，则归入,RAEB-t,FAB分型类型外周血BMRA原始细胞1%原始细胞5%RA,WHO,分型（,2008,）,WHO,外周血,BM,RCUD(RA/RN/RT),1,系或,2,系减少，原始细胞,10%,，原始,C5%,环状铁粒幼,C15%,RARS,贫血，无原始细胞,环状铁粒幼,C15%,仅红系病态造血，原始,C5%,RCMD,血细胞减少，无,Auer,小体，原始细胞,1%,单核细胞绝对值,10%,原始细胞,5%,无,Auer,小体，,15%,环状铁粒幼,C,RAEB-I,血细胞减少，原始,C5%,无,Auer,小体，单核,C,绝对值,1000/ul,1,系或多系病态造血，原始,C59%,，无,Auer,小体,RAEB-II,原始细胞,59%,，,Auer,小体,原始细胞,1019%,，,Auer,小体,MDS-u,血细胞减少，原始,C1%,1,系或多系病态造血，原始,C5%,5q-,综合征,贫血，血小板正常或增高，原始,C1%,原始细胞,5%,孤立,5q-,，无,Auer,小体,FAB vs WHO,分型,FAB,分型,WHO,分型,RA RA RCMD 5q-,RARS RARS RCMD-RS 5q-,RAEB RAEBI-II,CMML CMML I-II*,RAEB-t AML*,*,按,WHO,分型，不再属于,MDS,分型,FAB vs WHO分型FAB分型,国际预后积分系统（,IPSS,）,预后变量,0,0.5,1.0,1.5,2.0,骨髓原始细胞比例,5%,510%,-,1120%,2130%,染色体核型,好,中,差,-,-,血细胞减少,01,系,23,系,-,-,-,注：血细胞减少指：,N1.810,9,/L,Hb100g/L,PLT1000-1500ug/L-,祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮,输血及祛铁治疗输红细胞目标：维持Hb80100g/L，当然,免疫抑制治疗,ATG,和,CSA,对,ATG,和,CSA,有效患者通常具有以下特征：,年龄较轻（,60,岁）,发病早期低危组,骨髓呈低增生型,染色体核型正常,HLA-DR15+,亚型,HUMARA,多态性分析提示多克隆,常有,PNH,克隆存在,总反应率,67%,ATG,和,CSA,对中高危,MDS,疗效不佳,免疫抑制治疗ATG和CSA对ATG和CSA有效患者通,沙利度胺和来那度胺通过调控细胞因子，改善骨髓微环境。来那度胺抗肿瘤及免疫调节作用比沙利度胺更强，且无神经毒性与致畸性。,用于,5q-,或不伴细胞遗传学异常的输血依赖性低危或中低危,MDS,患者，有效率高达,66%,。,45% 5q-,可获完全细胞遗传学缓解,免疫调节剂,沙利度胺和来那度胺,沙利度胺和来那度胺通过调控细胞因子，改善骨髓微环境。来那度胺,去甲基化治疗,常用于中高危,MDS,5-,氮杂胞苷（,5-AZA,）,75mg/m,2,d,皮下注射,7d,，,q28d,地西他滨,decitabine 5,氮杂,-2-,脱氧胞苷,20mg/m,2,d,，维持,1hr5d q6w,，,缺点：起效慢，价格贵,去甲基化治疗常用于中高危MDS,细胞毒治疗（化疗）,低剂量化疗：小剂量,Arac,，,CAG,HAG,等,AML,样高剂量化疗：,DA/HA-,用于高危,MDS,细胞毒治疗（化疗）低剂量化疗：小剂量Arac，CAG,HAG,造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈,MDS,的手段,低危和中危,-1,可暂缓移植，直到疾病进展,异基因造血干细胞移植的合适病人：,年龄小于,65-70,岁,Int-2,或高危,Int-1,伴原始细胞增多,预后差的核型的年轻患者,造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的手,异基因造血干细胞移植,1,年,3,年,移植相关死亡率,32%,37%,复发率,17%,23%,长期无病生存率,53%,40%,5,年,DFS,率,低危或,Int-1,60%,Int-2,36%44%,高危,28%30%,在,387,例低危，,Int-1,，,Int-2 IPSS,评分或者高风险的成人,MDS,患者接受了,HLA,相合的异基因造型干细胞移植。,Int-1,，,Int-2 IPSS,评分或者高风险的,MDS,患者适合异基因造血干细胞移植，需要,HLA,配型（建议,D,级）。,异基因造血干细胞移植1年3年移植相关死亡率32%37%复发率,低,IPSS,评分的原发性,MDS,成人患者的治疗选择,低IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择,Int-1IPSS,评分的原发性,MDS,成人患者的治疗选择,Int-1IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择,Int-2 IPSS,评分的原发性,MDS,成人患者的治疗选择,Int-2 IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择,MDS,治疗小结,MDS,异质性大，不同患者的疾病亚型不同，其疗效、预后、转归均大不相同,强调,MDS,治疗的个体化,低强度治疗主要是以免疫抑制剂和生物调节剂为代表的非化疗药物和小剂量化疗,高强度治疗主要是指大剂量化疗联合造血干细胞移植，是,MDS,患者唯一的治愈方法,MDS治疗小结MDS异质性大，不同患者的疾病亚型不同，其疗效,骨髓增生异常综合征诊治进展课件,MDS,治疗的,4,个目标,1.,控制外周血细胞减少的症状,2.,提高生活质量，尽量减少治疗毒性,3.,降低,AML,转化率,4.,提高总生存期,MDS治疗的4个目标1.控制外周血细胞减少的症状,小结,MDS,特点,诊断及鉴别诊断,WHO,分型,IPSS,评分,治疗目标和策略,小结MDS特点,