抗血小板药物课件

标题,Click to edit Master text styles中文样式,Second level中文样式,Third level Third level中文样式,Fourth level中文样式,*,资料来源：,Unit of measure,机密,此报告仅供客户内部使用。未经麦肯锡公司的书面许可，其它任何机构不得擅自传阅、引用或复制。,Document,Date,标题,Click to edit Master text styles中文样式,Second level中文样式,Third level Third level中文样式,Fourth level中文样式,标题,Click to edit Master text styles中文样式,Second level中文样式,Third level Third level中文样式,Fourth level中文样式,标题,Click to edit Master text styles中文样式,Second level中文样式,Third level Third level中文样式,Fourth level中文样式,*,资料来源：,Unit of measure,机密,此报告仅供客户内部使用。未经麦肯锡公司的书面许可，其它任何机构不得擅自传阅、引用或复制。,Document,Date,标题,Click to edit Master text styles中文样式,Second level中文样式,Third level Third level中文样式,Fourth level中文样式,标题,Click to edit Master text styles中文样式,Second level中文样式,Third level Third level中文样式,Fourth level中文样式,*,资料来源：,Unit of measure,机密,此报告仅供客户内部使用。未经麦肯锡公司的书面许可，其它任何机构不得擅自传阅、引用或复制。,Document,Date,标题,Click to edit Master text styles中文样式,Second level中文样式,Third level Third level中文样式,Fourth level中文样式,抗血小板药物简介,临床药学,:,李婷婷,2017,年,7,月,20,日,抗血小板药物简介临床药学: 李婷婷,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,常用药物的用药监护,4,主要内容12抗血小板药物的作用机制抗血小板药物的分类3现有抗,血栓素,A2,（,TXA2,）抑制剂：,阿司匹林、奥扎格雷,二磷酸腺苷（,ADP,）,P2Y12,受体拮抗剂：,噻吩吡啶类：噻氯匹定、,氯吡格雷,、普拉格雷,非噻吩吡啶类：,替格瑞洛,血小板糖蛋白（,GP,）,b/a,受体拮抗剂：,阿昔单抗、,替罗非班,、拉米非班、依替巴肽,磷酸二酯酶抑制剂：,西洛他唑、,双嘧达莫,抗血小板药物的分类,血栓素A2（TXA2）抑制剂：抗血小板药物的分类,抗血小板药物的分类,胶原凝血酶,TXA,2,ADP,TXA,2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,(,纤维蛋白原受体,),GP IIb/IIIa,激活,ADP,P2Y,12,受体拮抗剂,TXA,2,抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂,cAMP,GP IIb/IIIa,受体阻滞剂,COX,抗血小板药物的分类胶原凝血酶TXA2ADPTXA2ADP,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,常用药物的用药监护,4,主要内容12抗血小板药物的作用机制抗血小板药物的分类3现有抗,血栓的形成过程,血小板经过,3,个步骤，促使血栓形成,粘附,激活,聚集,2,1,斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织,粘附的血小板,被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位,聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,血栓的形成过程血小板经过3个步骤，促使血栓形成21斑块破裂导,血栓素,A2,抑制剂,血栓素A2抑制剂,血栓素,A2,抑制剂,-,阿司匹林,花生四烯酸（,AA,）在,COX,作用下转变为,PGG2,、,PGH2,，,PGH2,在血栓素合成酶的催化下，转变为,TXA2,，从而产生强大的聚集血小板的作用。阿司匹林通过,抑制,COX,，间接抑制血小板的聚集作用；,血栓素A2抑制剂-阿司匹林花生四烯酸（AA）在COX作,血栓素,A2,抑制剂,-,阿司匹林,口服单剂量,ASA,其抗血小板作用可持续,7,天，接近血小板平均生存期（,7-10,天）。循环的血小板每日更新约,10%,，因此,ASA,需每日持续服用。,阿司匹林口服吸收迅速，大约,30-40,分钟后血浆浓度达到高峰，服药,1,小时出现抑制血小板聚集作用。但肠溶制剂需,3-4,小时血浆浓度方可达到高峰。,血栓素A2抑制剂-阿司匹林口服单剂量ASA其抗血小板作用,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,-,噻吩吡啶类药物,主要通过与血小板的,ADP,受体,（,P2Y1,和,P2Y12,受体）特异性结合，抑制血小板膜,ADP,受体的表达、结合及其活性。,能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放,ADP,途径引起的血小板聚集。,抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续,7-10,天,ADP P2Y12受体拮抗剂-噻吩吡啶类药物主要通过与血,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,-,噻氯匹啶（,TCPD,）,口服吸收良好，,24-48h,起作用，,3-5d,达高峰，,T,1/2,为,24-33h,，生物利用度为,80%-90%,。主要用于不能耐受,ASA,的患者。,主要不良反应为出血、恶心、腹泻（约,10%,），约有,1%,的患者可引起,骨髓抑制,。不良反应多在用药,3,个月内发生，故在用药前,3,个月内应定期检查血常规,ADP P2Y12受体拮抗剂-噻氯匹啶（TCPD）口服吸,氯吡格雷是,新型,ADP,受体拮抗剂,，其化学结构与,TCPD,十分相似，与其不同的是口服后起效快，副作用明显低于前者，现已成为,TCPD,的替代药物。,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,-,氯吡格雷,氯吡格雷是新型ADP 受体拮抗剂，其化学结构与,氯吡格雷是一个前体药,(,自身没有活性,),，,85%,在肠道被脂酶水解灭活，,15%,在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效降低；,血浆消除半衰期为,6-8,小时，活性代谢物半衰期为,30,分钟；,口服后,2,小时起效，健康人服用,50-100mg,氯吡格雷后第,2,天产生,25%-30%,抑制率，第,3-7,天达到稳态，,40%-60%,抑制率，停药,5,天恢复；,负荷量,300mg,快速起效，,3,小时内达到全面抑制血小板聚集作用,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,-,氯吡格雷,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)，85%在肠道被脂酶水解,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,-,普拉格雷,普拉格雷是,第三代,ADP,受体拮抗剂,，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，但出血风险亦有所增加。此外，氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。目前在我国未上市。,多项临床试验显示普拉格雷可比氯吡格雷产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。,ADP P2Y12受体拮抗剂-普拉格雷普拉格雷是第三代A,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,-,非噻吩吡啶类药物,替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶结构类化合物，其主要代谢产物,可逆性,地与血小板,P2Y12,受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。,与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。,ADP P2Y12受体拮抗剂-非噻吩吡啶类药物替格瑞洛是,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,-,非噻吩吡啶类药物,本品单次负荷剂量为,180mg,，维持剂量为,90mg,，每日两次，与阿司匹林联用时，阿司匹林剂量不应超过每天,100mg,。,替格瑞洛吸收迅速，,1.5,小时可达到最大浓度，主要经,CYP3A4,代谢，其半衰期为,7,小时。,ADP P2Y12受体拮抗剂-非噻吩吡啶类药物,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,非,ST,段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（,2016,）,ADP P2Y12受体拮抗剂非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,中国经皮冠状动脉介入治疗指南（,2016,）,ADP P2Y12受体拮抗剂中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,药物类别,噻吩吡啶,噻吩吡啶,环戊基三唑嘧啶,生物转化,前体药，需要,前体药，需要,活性药，不需要,起效速度,慢（,2 4,小时）,快（,30,分钟）,快（,30,分钟）,抗血小板作用强度,弱,强,强,CYP 2C19,与治疗反应,关系大,关系小,无关,P2Y,12,受体抑制方式,不可逆,不可逆,可逆,失效速度,慢,慢,快,ADP,P2Y12,受体拮抗剂,氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛药物类别噻吩吡啶噻吩吡啶环戊基三唑嘧,血小板,IIb/IIIa,受体拮抗剂,临床评价：,阻断血小板,IIb/IIIa,受体,与纤维蛋白原等配体的特异性结合，直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，是作用最强，最直接、最昂贵的抗血小板制剂。,其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,血小板,IIb/IIIa,受体拮抗剂,-,阿昔单抗,阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白,b/a,受体单克隆抗体的一个片段,其特点是：具有抗原性，可引起免疫反应；与血小板结合是不可逆；选择性差，可与其他受体结合，其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂-阿昔单抗阿昔单抗是一种,血小板,IIb/IIIa,受体拮抗剂,-,阿昔单抗,此类药物需静脉注射，起效快，主要用于急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗。常以,0.25 mg/kg,静脉推注，并继以,10g/min,速度滴注，抑制血小板聚集作用可维持,12,小时。因给药不便，一般不用于长期治疗。该药可引起严峻出血和血小板减少。,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂-阿昔单抗,其他血小板,IIb/IIIa,受体拮抗剂,替罗非班、依替巴肽可用于不稳定型心绞痛、非,Q,波型心肌梗死、冠脉介入治疗前。,替罗非班,4,小时内按每分钟静脉输注,0.15g/kg,，可产生,97%,的,ADP,引起的血小板聚集抑制，血浆半衰期,1.6,小时，停药后,1.5,小时血小板聚集恢复正常。,依替巴肽,静脉输注,90g/kg,之后，,1g/(kgmin),静滴,4,小时可使,ADP,引起的血小板聚集由静注前的,80%,降到静注后的,15%,。该类药物与糖蛋白,b/a,结合后可形成新抗原，可发生血小板减少，肾功能衰竭者慎用。,其他血小板IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班、依替巴肽可用于,磷酸二酯酶抑制剂,-,西洛他唑,西洛他唑是,磷酸二酯酶,抑制剂，可抑制,PDE,活性和阻碍环磷酸腺苷,(cAMP),降解及转化，抑制血小板聚集和直接舒张血管。同时可以使血小板内,TXA,2,生成减少，,ADP,和,5HT,释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。,磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑 西洛他唑是磷酸,在吸收后,6,小时内发挥抗血小板作用，是一种可逆性血小板抑制剂，停药后,48,小时内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢，其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较好，不良反应少，危险性低。,临床试验显示：每日,1-2,次服用,100mg,，有效率达,76%-88%,。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，大多为一过性的。,磷酸二酯酶抑制剂,-,西洛他唑,在吸收后6小时内发挥抗血小板作用，是一种可逆性血小板抑制剂，,磷酸二酯酶抑制剂,-,双嘧达莫,通过抑制血小板内,磷酸二酯酶,的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使,cAMP,浓度增高，从而抑制和阻止血小板内,TXA,2,的生成。,还可增强内源性,PGI,2,的活性，亦可诱发血管内膜释放,PGI,2,以减少血小板聚集。,磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫通过抑制血小板内磷酸二酯酶的活,磷酸二酯酶抑制剂,-,双嘧达莫,口服后吸收迅速，血浆半衰期为,2-3h,，每次,25-50mg,，,3,次,/d,，如与,ASA,合用，剂量可减至,100-200mg/d,。,非心源性血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量,ASA+,缓释双嘧达莫（,200mg bid,），但不建议缺血性心脏病患者联合应用。,磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫口服后吸收迅速，血浆半衰期为2,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,常用药物的药学监护,4,主要内容12抗血小板药物的作用机制抗血小板药物的分类3现有抗,现有抗血小板药物的局限性,抑制率（AA%或ADP%）,药效,临床建议,75%,抑制,较好,维持现状,欧洲心脏病学会建议的人群中阿司匹林抵抗（,AR,）的发生率为,10-20%,，同样氯吡格雷抵抗的人群几率为,4.2-30%,。,现有抗血小板药物的局限性抑制率（AA%或ADP%）药效临床建,阿司匹林抵抗,应对策略,改善患者依从性；,增加单次剂量至,150mg/d,增加用药频率至每天两次，,75mg/,次,联合用药：,100mg,阿司匹林,+75mg,氯吡格雷,/d,阿司匹林抵抗,氯吡格雷：,随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。,氯吡格雷抵抗的影响因素,药物剂量及其代谢的影响；,与血小板生物学特征有关的因素：环氧化酶（,COX,）异常；,ADP,释放的增加及血小板激活途径的改变等；,遗传因素：血小板糖蛋白（,GP,）及其受体基因多态性；环氧合酶基因多态性；,ADP,受体基因多态性；,细胞色素,P450,家族基因多态性,氯吡格雷抵抗,CYP2C19,是决定氯吡格雷代谢最重要的酶,氯吡格雷：随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药,氯吡格雷为前体药物，需经,CYP2C19,代谢为活性代谢物产生作用,CYP2C19,基因型决定氯吡格雷的代谢速度；一般分为三种代谢表型，不同代谢表型和氯吡格雷的临床疗效有关,正常代谢型（,*1/*1,型）,慢代谢型（,*2/*2,，,*3/*3,，,*2/*3,）,寻找其他原因，或考虑加用西洛他唑,换用替格瑞洛或氯吡格雷双倍剂量,氯吡格雷效果可能不佳，建议调整抗血小板方案，可换用替格瑞洛,中间代谢型（,*1/*2,，,*1/*3,）,氯吡格雷抵抗,氯吡格雷为前体药物，需经CYP2C19代谢为活性代谢物产生作,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,4,常用药物的用药监护,主要内容12抗血小板药物的作用机制抗血小板药物的分类3现有抗,用药监护,-,阿司匹林,1.,不良反应,出血、胃肠道刺激症状、腹泻、过敏反应（表现为哮喘和鼻息肉）等。,消化道不良反应的高危因素,消化道疾,病病史,年龄大,于,65,岁,同时服用皮,质类固醇者,同时服用其,他抗凝药,用药监护-阿司匹林消化道不良反应的高危因素消化道疾年龄大,用药监护,-,阿司匹林,2.,禁忌症：,胃及十二指肠病患者禁用,1,低凝血酶原症、维生素,K,缺乏症和血友病、 哮喘者禁用,2,12,岁以下的儿童服用本品有发生瑞氏综合征的危险,3,3,乙醇可加强阿司匹林所致的出血时间延长及胃出血症状,4,4,用药监护-阿司匹林胃及十二指肠病患者禁用1低凝血酶原症、,用药监护,-,阿司匹林,Add Your Title,与非甾体抗炎药,与布洛芬、双氯芬酸钠等合用时可降低药效并加重不良反应（如需同服需间隔,5,小时以上）,与,ACEI,通过抑制前列腺素而减少肾小球滤过，并且降低,ACEI,的降压作用,与糖皮质激素,降低血液中水,杨酸的浓度，,在停止使用糖,皮质激素治疗,后，会增加水,杨酸过量的风,险,3.,联合用药,用药监护-阿司匹林Add Your Title与非甾体抗,用药监护,-,阿司匹林,服药时机,夜间血流缓慢，易生血栓？,清晨是心肌梗死或脑卒中高发时段？,用药监护-阿司匹林服药时机夜间血流缓慢，易生血栓？清晨是,用药监护,-,阿司匹林,空腹,阿司匹林肠溶片,阿司匹林片,餐后,用药监护-阿司匹林空腹阿司匹林肠溶片阿司匹林片餐后,用药监护,-,氯吡格雷,1,强、弱代谢者的监护,CYP2C19,的多态性存在种族差异，,CYP2C19,弱代谢者的频度在白种人中大约为,2%,，黑种人中为,4%,，中国人中为,14%,。,-,防止血栓形成或出血,用药监护-氯吡格雷1 强、弱代谢者的监护,用药监护,-,氯吡格雷,2,药物相互作用,2.1,与质子泵抑制剂,接受氯吡格雷,+,奥美拉唑治疗的患者（竞争,CYP2C19,酶），氯吡格雷活性代谢产物水平降低大约,45%,，对血小板的效应降低多达,47%,。,泮托拉唑,Or,雷贝拉唑（口服）,用药监护-氯吡格雷2 药物相互作用2.1与质子泵抑制剂,用药监护,-,氯吡格雷,2.2,与他汀类药物同服,与阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀合用增加横纹肌溶解风险，可能机制是竞争,CYP3A4,酶（马丁代尔大药典）,用药监护-氯吡格雷2.2与他汀类药物同服,用药监护,-,氯吡格雷,3,不良反应,出血是氯吡格雷常见的不良反应，表现紫癜、鼻出血，结膜出血和颅内出血（总发生率为,9.3%,）,用药监护-氯吡格雷3 不良反应出血是氯吡格雷常见的不良,用药监护,-,替格瑞洛,1,不良反应,替格瑞洛常见不良反应为,呼吸困难,、鼻出血、胃肠道出血等。,呼吸困难：,PLATO,研究中，替格瑞洛,13.8%,氯吡格雷,7.8%,出血：替格瑞洛与氯吡格雷，致命性出血无差异,用药监护-替格瑞洛1 不良反应替格瑞洛常见不良反应为呼,用药监护,-,替格瑞洛,2,禁忌症,中重度肝损害患者禁用,活动性病理性出血禁用,有颅内出血病史者禁用,哮喘,/CODP,患者慎用,合并高尿酸血症患者慎用,用药监护-替格瑞洛2 禁忌症中重度肝损害患者禁用活动性病,用药监护,-,替格瑞洛,3,药物相互作用,1.,与阿司匹林,本品与阿司匹林合用，后者维持剂量为,75-100mg/d,本品的治疗时间可长达,12,个月，不推荐无指征突然中止用药,2.,不建议与大于,40mg,的辛伐他汀、洛伐他汀合用,用药监护-替格瑞洛3 药物相互作用,用药监护,-,替格瑞洛,3.,禁止与强效,CYP3A4,抑制剂合用,如酮康唑、克拉霉素、阿扎那韦等,4.,不建议与,CYP3A4,强诱导剂合用,如利福平、地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、苯妥英钠,用药监护-替格瑞洛3.禁止与强效CYP3A4抑制剂合用,用药监护,-,替罗非班,1,不良反应,主要表现为出血，,血球压积、血红蛋白和血小板计数,降低,用药监护-替罗非班1 不良反应,用药监护,-,替罗非班,2,禁忌症,活动性出血,颅内出血病史,颅内肿瘤禁用,动静脉畸形及动脉瘤患者,以前使用替罗非班致血小板降低,用药监护-替罗非班2 禁忌症活动性出血颅内出血病史颅内肿,用药监护,-,替罗非班,3,注意事项,治疗前或负荷剂量输注后,6,小时内以及用药期间，应至少每天监测血小板计数、血红蛋白、血球压积，当血小板计数低于,1.510,5,/mm,3,时，应停用；,一年内有出血史者慎用；,严重未控制的高血压（收缩压,180mmHg,或舒张压,110mmHg,）慎用,用药监护-替罗非班3 注意事项,用药监护,-,替罗非班,4,联合用药,与肝素在同一液路滴注,与地西泮在同一液路中滴注,用药监护-替罗非班4 联合用药,Thanks,！,Thanks！,