局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗,Focal Segmental Glomerulosclerosis,（,FSGS,）,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗 Focal Segmen,简 介,In 1957, Arnold Rich,In 1970s, International Study of kidney Disease, FSGS,FSGS,被定义为一组临床病理综合症,分为原发性（或特发性）与继发性,FSGS,In 2004,根据光镜下的特点分为,5,种亚型,简 介In 1957, Arnold Rich,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,的临床特征,无症状蛋白尿,肾病综合征,50-70%,高血压,30-50%,镜下血尿,25-75%,肾功能减退,20-30%,FSGS的临床特征 无症状蛋白尿, 肾病综合征 50-70,几个重要概念,Sclerosis (,硬化,):,细胞外基质增加并伴有毛细血管闭塞。,Focal (,局灶,):,累及部分，但非全部肾小球。,Segmental (,节段,):,累及肾小球部分毛细血管袢，而非全部肾小球。,透明样变,:,由血浆蛋白渗出引起的光滑的，玻璃样的改变。,肾小球肥大,:,即肾小球毛细血管球比同龄正常人增大。（肾小球的面积,1.5,倍正常值,).,几个重要概念Sclerosis (硬化): 细胞外基质增加并,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,亚型分类,FSGS,，经典型,FSGS,，门部型,FSGS,，细胞型,FSGS,，塌陷型,FSGS,，顶端型,FSGS亚型分类FSGS，经典型,FSGS,经典型,（,FSGS,not otherwise specified,）,(NOS, Classic FSGS),FSGS, 经典型（ FSGS, not otherwise,A normal appearing glomerulus with patent capillary lumina and glomerular basement membranes of normal thickness.The afferent arteriole can be seen at the hilus (vascular pole) of the glomerulus. (Periodic Acid Schiff Stain),局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,Glomerulus displaying segmental hyaline insudation and adhesionto Bowmans capsule. (Periodic Acid Schiff Stain),局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,Low power view displaying some glomeruli with focal segmental glomerulosclerosisand others appearing histologically unremarkable. (Silver Stain),Panel showing normal glomerulus on left and glomerulus withlesion of segmental sclerosis and podocyte hypertrophy on the right.,Panel showing normal glomerul,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,Panel showing intact foot processes of a normal glomerulus onthe left and foot process effacement in FSGS on the right.,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,经典型,最常见的类型,.,透明样变,粘连,泡沫细胞,足细胞增生,血管，间质小管的改变与小球病变成比例,各种亚型最终均可演变为经典型,FSGS, 经典型最常见的类型.,FSGS,，门部型,（,FSGS,Perihilar variant,）,FSGS，门部型（ FSGS, Perihilar vari,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,门部型,定义,:,至少,1G,出现血管极透明样变，伴或不伴硬化,50%,节段性受累的小球有极型硬化和,/,或透明样变,肾小球肥大、粘连很常见。,常见于血流动力学改变或肾小球内高压引起的继发性,FSGS,。,FSGS, 门部型定义:,FSGS,，塌陷型,（,FSGS,Collapsing Variant,）,FSGS，塌陷型（FSGS, Collapsing Vari,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,，塌陷型,定义：至少,1G,出现毛细血管塌陷，并伴有明显的足细胞肥大增生。,足细胞常含有蛋白重吸收颗粒空泡样变。,系膜细胞增生、肾小球肥大、玻璃样变不常见。,间质小管损害非常明显。,FSGS，塌陷型定义：至少1G出现毛细血管塌陷，并伴有明显的,FSGS,，塌陷型,临床特点,:,重度蛋白尿或肾病综合征,肾功能损害明显，进展迅速,70%,患者,5,年内进入尿毒症,FSGS，塌陷型,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,Low-power view showing three glomeruli with cellular crescents froma patient with P-ANCA seropositivity. (Silver Stain),局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS collapsing variant or Crescent?,The collapsing variant typically lack spindle cell morphology, pericellular matrix, extracapillary fibrin and blood elements, ruptures of BC.,Podocyte hypertrophy with PRDs, vacuoles, nuclear enlargement and vesiculation, and prominent nucleoli.,There is no continuity with the parietal epithelium until adhesions form.,FSGS collapsing variant or Cre,FSGS,，细胞型,（,FSGS,Cellular variant,）,FSGS，细胞型（ FSGS, Cellular varia,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,Cellular variant,定义,:,至少,1G,出现毛细血管内细胞增多，至少累及,25%,毛细血管袢并引起官腔堵塞。,毛细血管腔内细胞包括：泡沫细胞，巨噬细胞，内皮细胞白细胞。,常见足细胞肥大、增生，但不是必需的特征。,FSGS Cellular variant 定义: 至少1G,FSGS,，顶端型,（,FSGS,Tip variant,）,FSGS，顶端型（FSGS, Tip variant）,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,The variant with tip lesion has a discrete segmental lesion with adhesion to Bowmans capsuleinvolving the periphery of the tuft at the origin of the tubular pole. (Silver Stain),局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,，顶端型,定义,:,至少,1G,的节段性病变累及顶端,(,毛细血管袢外侧,25%,，有粘连或融合,),。,必须能识别与小球相连的近端肾小管。,节段性病变表现为,:,毛细血管内细胞增多，或硬化。,泡沫细胞很常见，足细胞肥大、增生。,FSGS，顶端型定义: 至少1G的节段性病变累及顶端( 毛细,FSGS,，顶端型,临床特征,:,少见,5-8%,临床表现类似微小病变,突然起病，肾病综合征,90%,对激素反应好,预后佳,FSGS，顶端型临床特征: 少见 5-8%,FSGS,亚型的诊断,包括 排除,塌陷型 无,顶端型 塌陷型,极型,细胞型 顶端型，塌陷型,极 型 塌陷型，细胞型，顶端型,经典型 其他,4,种亚型,FSGS亚型的诊断 包括,原发性或继发性,FSGS?,病因：,临床特点：肾病综合征，或非肾病范围的蛋白尿,?,浮肿，低蛋白血症,肾脏病理：光镜、荧光、电镜,基因筛查：,25,岁或有,FSGS,家族史者。,原发性或继发性FSGS? 病因：,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,如何提高,FSGS,检出率,?,提高对该病的认识和警惕性；,临床资料：年龄，难治性,NS,，肾功能,肾活检标本,:,足够的标本量,:,25G,取材部位：近髓肾单位,切片厚度,3,m,或更薄,至少,15,张连续切片,如何提高FSGS检出率?提高对该病的认识和警惕性；,如何提高,FSGS,检出率,?,识别某些间接的病理征象：,肾小球肥大,小管萎缩，间质纤维化,弥漫性系膜增殖？,如何提高FSGS检出率?识别某些间接的病理征象：,FSGS,的发病机制（一）,一、基因,Mutations in NPHS1 ( nephrin ) congenital NS Finnish-type,NPHS2 ( podocin ) ,CD2AP ,ACTN4 (,-actinin 4 ) autosomal dominant FSGS,WT-1 ,Genetic predisposition may underlie a susceptibility for a “ second-hit” in Patients with primary, or even seconary FSGS.,FSGS的发病机制（一）一、基因,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,FSGS,的发病机制 （二）,二、体液因子,免疫球蛋白,?,细胞因子生长因子, TGF,/Smad signal pathway in podocyte, PDGFR- and ,FGF in G. and interstitium, levels of cytokines in the peripheral blood of Pt.,循环通透因子（,Circulating permeability factors,）,in vitro assay of P,alb,animal model,cultured podocytes: redistribution of slit diaphragm proteins,and reversal by coincubation with normal human plasma., highly glycated proteins or peptides,FSGS的发病机制 （二）二、体液因子,FSGS,的发病机制 （三）,三、继发于结构和功能的适应性改变,:,肾小球肥大肾小球高压,独立性因素,导致足细胞损伤和脱落,伴有肾单位减少和肾小球肥大,最初具有正常数量肾单位,FSGS的发病机制 （三） 三、继发于结构和功能的适应性改变,FSGS,的发病机制 （四）,四、足细胞损伤,在塌陷型,FSGS,足细胞丧失其正常表型和分化标志，获得巨噬细胞,样的表型,( podocalyxin, complement receptor1, vimentin ),( WT-1, CALLA, C3b receptor, GLEPP-1, podocalyxin, synaptopodin),在塌陷型,FSGS,，足细胞增殖表型发生改变,( cyclin / cyclin-depentent kinases, CDK inhibitors P27 and P57,cyclin A ),FSGS的发病机制 （四）四、足细胞损伤,FSGS,的发病机制 （五）,足细胞减少,肾小球硬化与肾单位丧失和足细胞减少相关。,足细胞减少的原因：调亡，脱落，缺少增殖。,Experiments performed by Kriz et al.,系膜细胞、内皮细胞、壁层上皮细胞的作用,FSGS的发病机制 （五） 足细胞减少,FSGS,的发病机制 （六）,五、脂代谢异常,六、肾小球内凝血,FSGS的发病机制 （六）五、脂代谢异常,FSGS,的发病机制 （七）,七、间质小管损伤,出球动脉血流阻塞,肾小管摄取滤出的蛋白质和有毒物质,Fas-dependent,细胞调亡,机械性损伤机制,FSGS的发病机制 （七）七、间质小管损伤,FSGS,的治疗,过去不主张积极治疗,难以鉴别原发性或继发性,FSGS,；,临床过程各异；,治疗反应不佳：,1030,缓解率，停药复发；,近年观念改变,FSGS的治疗过去不主张积极治疗,一、糖皮质激素,1987,年，,Toronto,，一组儿童接受免疫抑制剂治疗，,44%,获得缓解。,1999,年，,Italy,，激素或免疫抑制剂,6,月，,60% CR,，长期肾存活改善。,2002,年，,U.S.,，,50,多例，,50%,有效，长期肾存活改善,.,其他研究，激素,6,个月，,3244%CR,，另有部分,PR,，中位起效时间,34,个月。,一、糖皮质激素1987年，Toronto，一组儿童接受免疫抑,二、环孢素,A,1999,年，,North American Nephrotic Syndrome study group,，随机对照研究，,治疗组：,CsA 3.5 mg/kg/d +,激素,0.15 mg/kg/d6,月，,CR 17%,，,CR+PR 70%,；,GFR,下降,50%,者，,25%,，低于对照组。,对照组：单用小剂量激素，,有效率仅,4%,，,GFR,下降,50%,者，,52%,。,二、环孢素 A1999年，North American Ne,环孢素,A,另一些研究，,CsA 46 mg/kg/d 46,月，,CR+PR 6070%,；,二线药物；,一线治疗？,维持谷浓度：,125225 ng/ml,150200 ng/ml,环孢素 A另一些研究，,FK 506,与,CsA,类似：肾毒性，高血压，高钾；,比,CsA,少见：容貌改变，齿龈增生，震颤；,有报告对某些,CsA,抵抗或不耐受者有效；,FK 506与CsA类似：肾毒性，高血压，高钾；,MMF,？,血浆置换？,继发性,FSGS,MMF？,其 他,ACEI / ARB,他汀类药物,控制血压,其 他ACEI / ARB,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,肾移植,FSGS,复发的高危因素：,青春期前儿童,成人有严重蛋白尿,快速进展至肾功能衰竭,塌陷型,FSGS,弥漫性系膜增殖,因,FSGS,复发失去前一个移植肾,肾移植FSGS复发的高危因素：,肾移植,复发可发生于移植后早期或数年之后,血浆置换对复发的,FSGS,有效,活体供肾,肾移植复发可发生于移植后早期或数年之后,Thank you,Thank you,局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件,